JP2002514202A - デスカルボエトキシロラタジンを用いるアレルギー性喘息および他の疾患の治療のための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつつ、デスカルボエトキシロラタジン(ＤＣＬ)を用いてアレルギー性障害を治療する方法。さらに、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつつ、ＤＣＬとうっ血除去薬またはロイコトリエン阻害剤のいずれかとを用いてアレルギー性喘息を治療する方法も含まれる。本発明はまたＤＣＬを鼻腔および口腔スプレー剤の態様で投与することを包含する。

Description

【発明の詳細な説明】 デスカルボエトキシロラタジンを用いるアレルギー性喘息および 他の疾患の治療のための方法および組成物 １．本発明の属する技術分野 本発明の方法は、デスカルボエトキシロラタジンとして公知のロラタジンの代 謝誘導体の治療的有効量の投与を含んでなる治療方法に関する。 ２．関連分野の説明 ロラタジンは、Ｈ−１ヒスタミン受容体タンパク質のアンタゴニストである。 ヒスタミン受容体Ｈ−１およびＨ−２は、２つのよく同定されている形態である 。Ｈ−１受容体は、通常の抗ヒスタミン薬により拮抗される反応を媒介するもの である。Ｈ−１受容体は、例えばヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚および気 管支平滑筋中に存在する。 ロラタジンば、中枢Ｈ−１受容体よりも末梢Ｈ−１受容体に優先的に結合する (Querciaら，Hosp．Formul．28:137-53(1993))。ロラタジンは、テルフエナジン と比較して、モルモットにおけるセロトニン誘導気管支痙攣のより強力な阻害剤 であることが示されている(同137-38)。動物モデルにおけるその抗アレルギー活 性は、テルフエナジンおよびアステミゾールに匹敵することが示されている(同1 38)。しかしながら、標準動物モデル試験を用いたアレルギー性気管支痙攣の阻 害において、ロラタジンはテルフエナジンよりミリグラムレベルで４倍強力であ ることが示された(同上)。さらに、ロラタジンの抗ヒスタミン活性が、該薬物の じんま疹生成抑制能の評価によりヒトにおいて示された(同上)。有効性に関する 臨床試験は、ロラタジンが有効なＨ−１アンタゴニストであることを示した。Cl issoldら，Drugs 37:42-57(1989)を参照されたし。 Ｈ−２受容体媒介反応により、ヒスタミンは、哺乳動物の胃酸分泌および単離 哺乳動物房の変時性作用を刺激する。ロラタジンは、ヒスタミン誘導胃酸分泌に 全く影響を及ぼさず、また、房に対するヒスタミンの変時性 作用も変化させない。したがって、ロラタジンはＨ−２ヒスタミン受容体に明ら かな影響を及ぼさない。 ロラタジンはよく吸収されるが、広範に代謝される(Hilbertら，J．Clin．Pha rmacol．27:694-98(1987))。主代謝物であるＤＣＬは既に同定されており、薬理 学的に活性であると報告されている(Clissold，Drugs 37:42-57(1989))。また、 米国特許第4,659,716号では、それが抗ヒスタミン活性を有すると報告されてい る。この特許は、５〜１００mg/日、好ましくは１０〜２０mg/日の経口投与量を 推奨している。 季節性アレルギー性鼻炎の治療におけるロラタジンの有効性はテルフエナジン と同等である(Querciaら，Hosp．Formul．28:137,141(1993))。また、ロラタジ ンはアステミゾールより迅速な作用発現を有する(同上)。 Clissoldら(Drugs 37:42,50-54(1989))は、ロラタジンが季節性および持続性 鼻炎、風邪（プソイドエフエドリンと併用）および慢性じんま疹での使用に有効 であることを示す研究を記載している。また、ロラタジンはアレルギー性喘息の 治療に有用であると示唆されている(Templeら，Prostaglandins 35:549-554(198 8))。 また、ロラタジンは、乗物酔い及びめまいの治療にも有用でありうる。いくつ かの抗ヒスタミン薬が乗物酔いの予防および治療に有効であることが判明してい る。Wood，Drugs，17:471-79(1979)を参照されたし。また、いくつかの抗ヒスタ ミン薬が、前庭障害、例えばメニエール病、および他の型のめまいの治療に有用 であることが示されている。Cohenら，Archives of Neurology，27:129-35（197 2）を参照されたし。 さらに、ロラタジンは糖尿病網膜症および他の糖尿病関連小管障害の治療に有 用でありうる。ストレプトゾシン誘導糖尿病のラットでの試験では、抗ヒスタミ ン薬による治療は、糖尿病網膜症の発症に関与している網膜ヒスタミン受容体の 活性化を抑制した。網膜症および糖尿病関連小管障害の治療のための抗ヒスタミ ン薬の使用は、米国特許第5,019,591号に記載されている。 また、ロラタジンは、非ステロイド抗炎症剤または他の非麻薬鎮痛薬と 併用すると、咳、風邪、風邪様および／またはインフルエンザ症状および不快感 、疼痛、頭痛、発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感の治療に有用である と示唆されている。 抗ヒスタミン薬の多くは副作用を起こす。これらの副作用としては、鎮静、胃 腸窮迫、口渇、便秘、下痢などが挙げられるが、これらに限定されるものではな い。ロラタジンは、他の抗ヒスタミン薬と比較して弱い鎮静を起こすことが判明 している。さらに、疲労、頭痛および吐気の頻度は、テルフエナジンで観察され るものと同等であった。Querciaら，Hosp．Formul.，28:137,142(1993)を参照さ れたし。 さらに、ロラタジン、アステミゾール、テルフェナジンなどの非鎮静抗ヒスタ ミン薬のクラス内の化合物は、他の重篤な電気生理学的な副作用を起こすことが 公知である。この副作用は、ＱＴ間隔の遅延に関連しており、心室細動、不整脈 など、例えば心室頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポワントなどが挙げられるが 、これらに限定されるものではない（Knowles，Canadian Journal Hosp．Pharm. ，45:33,37(1992);Craft，British Medical Journal，292:660(1986);Simonsら, Lancet,2:624(1988);および未詳，Side Effects of Drugs Annual，12:142およ び14:135)。 Querclaら(Hosp．Formul.，28:137,142(1993))は、トルサード・ド・ポワント および他の心室不整脈などの重篤な心臓血管副作用が、テルフェナジンをケトコ ナゾールまたはエリスロマイシンのいずれかと共に投与された「健常」患者にお いて報告されたことに注目した。また、Querciaらは、アステミゾールとエリス ロマイシンまたはエリスロマイシンとをケトコナゾールと併用投与することによ る不整脈も報告されていると述ベている。したがって、彼は、ロラタジンをケト コナゾール、イトラコナゾールおよびマクロライド類（例、エリスロマイシン） と併用することに対して警告している。 さらに、ケトコナゾールおよび／またはエリスロマイシンはシトクロムＰ４５ ０を阻害し、したがって、テルフェナジン、アステミゾールなどの非鎮静抗ヒス タミン薬の代謝を阻害することも公知である。ロラタジン代 謝の阻害のため、ロラタジンまたは他の非鎮静抗ヒスタミン薬とシトクロムＰ４ ５０を阻害することが公知の薬物（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール 、エリスロマイシンなどであるが、これらに限定されるものではない）との間に 不利な相互作用が生じる可能性がより高くなる。 Brandesら，Cancer Res．(52)3796-3800(1992)において、Brandesは、薬物が 腫瘍成長をin vivoで促進する傾向は、リンパ球有糸分裂誘発のコンカナバリン Ａ刺激を阻害する能力と相関していることを示した。Brandesら，J．Nat'l Canc er Inst.，86:(10)771-775(1994)において、Brandesは、in vivo腫瘍成長の増強 を予想するためにin vitroアッセイでロラタジンを評価した。彼は、ロラタジン およびアステミゾールが黒色腫および線維肉腫の成長に関連していることを見い だした。この研究でのロラタジンの投与量は、１０ｍｇ/日であった。 したがって、公知の非鎮静抗ヒスタミン薬の利点を有するが前記の欠点を有さ ない治療方法を見いだすことが特に望まれている。 ３．発明の概要 本発明は、デスカルボエトキシロラタジン、即ち８−クロロ−６,１１−ジヒ ドロ−１１−(４−ピペリジリデン)−５Ｈ−ベンゾ[５,６]シクロヘプタ[１,２ −ｂ]ピリジン(「ＤＣＬ」)を含む方法および組成物を提供する。この化合物は、Q uerciaら，Hosp．Formul.，28:137-53(1993)および米国特許第4,659,716号に具 体的に記載されている。 １つの態様において、本発明は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与と関連する副作 用の付随的障害(concomitant liability)を回避しつつ、ヒトにおけるアレルギ ー性喘息を治療する方法であって、(i)ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の 治療的有効量および、(ii)うっ血除去薬の治療的有効量および医薬上許容される 担体を含んでなる組成物をヒトに投与することを特徴とする方法を提供する。 また本発明は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与と関連する副作用の付随的障害を 回避しつつ、ヒトにおけるアレルギー性喘息を治療する方法であって、(i)ＤＣ Ｌまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量、(ii)５− リボキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質アンタゴニス トおよびロイコトリエンＤ₄アンタゴニストからなる群から選ばれるロイコトリ エン阻害剤、ならびに医薬上許容される担体を含んでなる組成物をヒトに投与す ることを特徴とする方法を提供する。 さらに本発明は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害 を回避しつつ、ヒトにおけるアレルギー性喘息を治療する方法であって、治療的 有効量のＤＣＬおよび治療的有効量のうっ血除去薬をヒトに投与することを特徴 とする方法についてのものである。 さらに、本発明は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障 害を回避しつつ、ヒトにおけるアレルギー性喘息を治療する方法であって、治療 的有効量のＤＣＬおよび治療的有効量のロイコトリエン阻害剤をヒトに投与する ことを特徴とする方法を提供する。 さらにまた本発明は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的 障害を回避しつつ、ヒトにおけるアレルギー性喘息を治療する方法であって、Ｄ ＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量をヒトに投与することを特徴 とする方法を提供する。 ４．発明の詳細な記載 本発明は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避 しつつ、ヒトにおけるアレルギー性喘息を治療する方法であって、（i）ＤＣＬ またはその医薬上許容される塩の治療的有効量、(ii)うっ血除去薬、および医薬 上許容される担体を含んでなる組成物をヒトに投与することを特徴とする方法を 包含する。このアレルギー性喘息の治療方法において、ＤＣＬおよびうっ血除去 薬は、別々に投与してもよい。例えば、ＤＣＬおよびうっ血除去薬を同時にまた は続けて投与してもよい。すなわち、ＤＣＬおよびうっ血除去薬を組合わせて同 時に、ＤＣＬおよびうっ血除去薬をこの順序で連続して、またはうっ血除去薬お よびＤＣＬをこの順序で連続して投与してもよい。 従って、本発明はまた、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随 的障害を回避しつつ、ヒトにおけるアレルギー性喘息を治療する方 法であって、治療的有効量のＤＣＬおよび治療的有効量のうっ血除去薬をヒトに 投与することを特徴とする方法を包含する。 さらに、本発明は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障 害を回避しつつ、ヒトにおけるアレルギー性喘息を治療する方法であって、(i) ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量、(ii)５−リポキシゲナー ゼ(「５−ＬＯ」)阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(「FRAP」)アンタ ゴニスト、およびロイコトリエンＤ₄(「LTD₄」)アンタゴニストからなる群から選 ばれるロイコトリエン阻害剤の治療的有効量、ならびに医薬上許容される担体を 含んでなる組成物をヒトに投与することを特徴とする方法に関する。アレルギー 性喘息を治療するための本発明の方法におけるＤＣＬおよびロイコトリエン阻害 剤の投与は、同時であっても連続的であってもよい。すなわち、ＤＣＬおよびロ イコトリエン阻害剤は組合わせとして、同時ではあるが個別に、またはＤＣＬお よびロイコトリエン阻害剤をこの順序で連続して、もしくはロイコトリエン阻害 剤およびＤＣＬをこの順序で連続して投与してもよい。 従って、本発明はまた、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随 的障害を回避しつつ、ヒトにおけるアレルギー性喘息を治療する方法であって、 治療的有効量のＤＣＬまたは治療的有効量のロイコトリエン阻害剤をヒトに投与 することを特徴とする方法を包含する。 本発明のさらに別の態様は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の 付随的障害を回避しつつ、ヒトの皮膚炎を治療する方法であって、治療的有効量 のＤＣＬまたはその医薬上許容される塩をヒトに投与することを特徴とする方法 に関する。 本発明の方法により回避される副作用には、不整脈および腫瘍促進（tumor pr omotion）が含まれるが、これらに限定されるものではいない。ＤＣＬを、シト クロムＰ４５０を阻害する薬物（例えばケトコナゾール、イトラコナゾール、エ リスロマイシンおよび当業者に公知の他の薬物などであるが、これらに限定され るものではない）と同時投与した場合、ロラタジンまたは他の非鎮静抗ヒスタミ ン薬と前記薬物とを同時投与した場 合と比較して、薬剤同士間の相互作用が低減することが見いだされた。従って、 上記の本発明の方法は、正常より高い発癌傾向または頻度を有するヒトにおける 皮膚炎および喘息等のアレルギー性障害を治療し、および／または、それと同時 に、シトクロムＰ４５０を阻害する薬物との間の相互作用を回避するのに特に有 用である。 また、本発明は上記方法において使用するための新規組成物を含む。 ＤＣＬはロラタジンと比較して、ヒスタミン受容体において少なくとも約２０ 倍の効力を有することが本発明において見いだされた。したがって、本明細書中 に記載の投与方法による投与量範囲および本発明方法で用いる投与量範囲は、１ 日あたり約０.１〜約１０ｍｇ未満である。この投与量範囲は、推奨経口投与量 が１日あたり５〜１００ｍｇであるロラタジンなどの他の非鎮静抗ヒスタミン薬 で推奨されている量と比較して有意に少ない。しかしながら、副作用が有意によ り少ないため、ＤＣＬは、ロラタジンで示唆されている投与量より高い投与量で 投与することができ、このため、ロラタジンに比べて治療範囲を拡げることがで きる。 ロラタジンおよび他の非鎮静抗ヒスタミン薬は抗ヒスタミン活性を有し、アレ ルギー性鼻炎および他のアレルギー性障害、糖尿病および他の状態に関連した種 々の状態および障害の症状を治療および抑制しうる。しかしながら、かかる薬物 は、有効性が予想される一方で、副作用を引き起こす。ＤＣＬの使用により、よ り明らかな用量関連有効性限界および副作用の低減が得られ、したがって治療指 数が改善される。したがって、ロラタジン自体または他の非鎮静抗ヒスタミン薬 を使用するよりＤＣＬを使用することが望ましい。 「副作用」なる語は、腫瘍促進、不整脈、心臓伝導障害、食欲刺激、体重増加 、鎮静、胃腸窮迫、頭痛、口渇、便秘および下痢を含むが、これらに限定される ものではない。「不整脈」なる語は、心室頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポワ ントおよび心室細動を含むが、これらに限定されるものではない。 「治療的有効量」なる語は、アレルギー性障害、例えば、じんま疹、ア レルギー性鼻炎、症候性皮膚描記症、皮膚炎、アレルギー性喘息、糖尿病関連網 膜症または他の小管障害、およびアレルギー性鼻炎関連症状、例えば、咳、風邪 、風邪様および／またはインフルエンザ症状（例えば、くしゃみ、鼻漏、流涙、 皮膚刺激などであるが、これらに限定されるものではない）などの治療または処 置において治療的利益を与えるＤＣＬの量を意味する。 「アレルギー性喘息」なる語は、ぜん鳴、咳、呼吸困難などの症状につながる 種々の刺激に対する気管および気管支の応答性の増加により特徴づけられる障害 と定義される。 「皮膚病」なる語は、内因性および接触性皮膚炎を含む皮膚に対する炎症によ り引き起こされる障害をさし、例えば光線性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、化学性 皮膚炎、化粧品性皮膚炎、夏季皮膚炎、および脂漏性皮膚炎などが挙げられるが 、これらに限定されるものではない。 「ロイコトリエン阻害剤」なる用語は、ロイコトリエンの作用もしくは活性を 阻害し、抑制し、遅延させ、またはこの作用もしくは活性と相互作用する任意の 薬剤もしくは化合物を含み、例えば５−リポキシゲナーゼ(「５−LO」)阻害剤、５ −リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(「FRAP」)アンタゴニスト、およびロイコト リエンＤ₄(「LTD₄」)アンタゴニストなどが挙げられるが、これらに限定されるも のではない。 「５−リポキシゲナーゼ阻害剤」または「５−LO阻害剤」なる用語は、５−リ ポキシゲナーゼの酵素作用を阻害し、抑制し、遅延させ、またはこの酵素作用と 相互作用する任意の薬剤もしくは化合物を含み、例えばジロイトン(zileuton)、 ドセベノン(docebenone)、ピリポスト(piripost)、およびICI−D2318が挙げられ るが、これらに限定されるものではない。 「５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質アンタゴニスト」または「FLAPアン タゴニスト」なる用語は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の作用または 活性を阻害し、抑制し、遅延させ、またはこの作用または活性と相互作用する任 意の薬剤もしくは化合物を含み、例えばＭＫ−591およびＭＫ−886が挙げられる が、これらに限定されるものではない。 「ロイコトリエンＤ₄アンタゴニスト」または「LTD₄アンタゴニスト」なる用 語は、ロイコトリエンＤ₄の作用または活性を阻害し、抑制し、遅延させ、また はこの作用または活性と相互作用する任意の薬剤もしくは化合物を含み、例えば ザルフィルカスト(zarfirlukast)(ICI−204219)が挙げられるが、これらに限定 されるものではない。 アレルギー性障害または症状の急性または慢性処置におけるＤＣＬの予防的ま たは治療的投与量は、治療すべき状態の重篤度および投与経路により種々変化す る。また、投与量およびおそらく投与頻度は、年齢、体重および個々の患者の反 応に応じて種々に変化するであろう。適切な１日あたりの合計投与量範囲は、当 業者であれば容易に決定できる。一般に、本明細書に記載の状態に関するDCLの １日の合計投与量範囲は、経口的、局所的、経皮的または吸入により局所的に１ 回で又は分割して投与する場合、約０.１ｍｇ〜約１０ｍｇ未満である。例えば 、好ましい経口１日投与量範囲は、約０.１ｍｇ〜約５ｍｇとすべきである。よ り好ましい経口投与量は、約０.２ｍｇ〜約１ｍｇである。プソイドエフエドリ ン等のうっ血除去薬の好ましい１日あたりの経口投与量範囲は約５０ｍｇ〜約３ ００ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇとすべきである。さらに 、ロイコトリエン阻害剤の適切な１日あたりの経口投与量範囲は、当業者であれ ば容易に決定できる。 さらに、子供、６５歳を越える患者および腎または肝機能障害を有する患者の 場合は、まず低用量で投与し、ついで個々人の応答または血中レベルに基づいて 決定することが推奨される。当業者には明らかなように、これらの範囲外の投与 量を用いることが必要な場合があるかもしれない。さらに、臨床医または治療に あたる医師であれば、個々の患者の応答と関連づけて、治療を調整、中断、また は終了する方法および時期が分かることが注目される。 「ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量」なる語は、前記投与 量に含まれる。さらに、「(i)ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有効 量および（ii）うっ血除去薬の治療的有効量を含んでなる 組成物」、および「(i)ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量およ び（ii）ロイコトリエン阻害剤の治療的有効量を含んでなる組成物」も、前記投 与量および投与頻度スケジュールに含まれる。 本発明方法によりＤＣＬの有効な投与量を患者に与える場合には、いずれの適 当な投与経路を用いてもよい。例えば、経口、口内、直腸、非経口、皮上(epicu taneous)、経皮、皮下、筋内、鼻腔内、舌下、硬膜内、眼内、呼吸器内、経口ま たは鼻腔吸入などの投与形態を用いてもよい。皮膚炎を治療する方法としては、 局所投与が好ましい。 本発明方法で用いる医薬組成物は、有効成分としてロラタジンの代謝誘導体で あるＤＣＬまたはその医薬上許容される塩を含んでなり、さらに、医薬上許容さ れる担体および所望により他の治療成分を含有していてもよい。 「医薬上許容される塩」なる語は、無機の酸もしくは塩基または有機の酸もし くは塩基などの医薬上許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を意昧 する。かかる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸 、リン酸などが挙げられる。適当な有機酸としては、例えば、脂肪族酸、芳香族 酸、カルボン酸およびスルホン酸という有機酸群、具体的には、ギ酸、酢酸、プ ロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グ ルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フエニル酢酸、マンデル 酸、エンボン酸(embonicacid，パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸 、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルフアニル酸、アルギ ン酸(algenic acid)、およびガラクツロン酸から選択してもよい。かかる無機塩 基としては、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カ リウム、ナトリウムおよび亜鉛からなる金属塩などが挙げられる。適当な有機塩 基は、例えば、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリ ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(Ｎ−メチルグルカミ ン)、リシンおよびプロカインから選択してもよい。 本発明方法で用いる組成物は、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈 剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの適切な賦形剤または担体を含みうる 。 投与剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、 パッチ剤、シロップ剤、エリキシル剤、ゲル剤、散剤、マグマ剤、舐剤、軟膏剤 、乳剤、パスタ剤、硬膏剤、ローション剤、ディスク剤(discs)、坐剤、鼻腔ま たは口腔スプレー剤、エアロゾル剤などが含まれる。 錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるため、最も有利な経口単位投与剤 形であり、この場合は固体医薬担体が使用される。所望により、標準的な水性ま たは非水性技術により錠剤をコーティングしてもよい。 前記の一般的な剤形に加えて、本発明で使用する化合物は、米国特許第3,845, 770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号および第4,008,719号（ これらの開示は参考として本明細書の一部として取り込まれている）に記載の放 出制御手段および／または送達装置により投与してもよい。 本発明方法で用いる医薬組成物は、いずれの調剤法で製造してもよいが、すべ ての方法は、該有効成分を、１以上の必要な成分を構成する担体と一緒にする工 程を含む。一般に、該組成物は、有効成分を液体担体または微小固体担体または その両方と均一に十分に混合し、ついで必要に応じて、該生成物を所望の形状に 成型することにより製造する。 例えば、錠剤は、所望により１以上の補助成分と共に、圧縮または成型するこ とにより製造してもよい。圧縮錠剤は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈 剤、表面活性剤、分散剤などと混合された、散剤、顆粒剤などの自由流動形態の 有効成分を、適当な機械中で圧縮することにより製造してもよい。成型錠剤は、 適当な機械中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成型するこ とにより製造してもよい。望ましくは、各錠剤は、約０.１ｍｇ〜約１０ｍｇ未 満の有効成分を含有し、各カシエ剤またはカプセル剤は、約０.１ｍｇ〜約１０ ｍｇ未満のＤＣＬを含有する。 本発明は、本発明で使用する化合物および組成物の製造ならびにそれらの用途 を詳細に記載する以下の実施例を参照することによりさらに明確 になる。材料および方法に施すことができる多くの改変が本発明の範囲内にある ことは、当業者には明らかであろう。 ５．実施例 ５.１ 実施例１：ロラタジンおよびその代謝物の調製 ロラタジンは、米国特許第4,282,233号に記載の方法により合成することがで きる。該代謝物は、例えば米国特許第4,659,716号（引用により、その全文を本 明細書に組み込む）に記載されている当該分野における慣用の反応工程により同 様に製造する。ＤＣＬを製造する１つの一般的な方法は、以下に図示するとおり 、水酸化ナトリウムおよびエタノールの存在下でロラタジンを還流することであ る。 市販のクラリチン錠リ（６００×１０mg）の抽出 ロラタジンの錠剤を水およびクロロホルムで希釈した。該混合物を撹拌し、つ いでセライト濾過し、濾液がロラタジンを含有しなくなるまでクロロホルムで洗 浄した。分離した水層をクロロホルムで２回抽出した。有機層を合わせて、水、 食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、純粋なロラ タジンを白色固体として得た。 ロラタジンのけん化 水酸化ナトリウム（５.９g）の無水エタノール（２８０ml）溶液にロラ タジン（４.０g）を加え、該混合物を還流温度で４日間撹拌した。該混合物を冷 却し、濃縮してエタノールを除去した。該残渣を水で希釈し、水層を塩化メチレ ンで５回抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥させた。溶媒を蒸発させて、２.８２ｇ（８７％）の純粋なロラタジン誘導 体（または代謝物）を淡黄褐色固体として得た。 ５.２ 実施例２ 抗ヒスタミン活性 ヒスタミンで収縮させたモルモット回腸の単離細片において、ロラタジンおよ びＤＣＬの抗ヒスタミン活性を比較した。この方法は、末梢ヒスタミンＨ−１受 容体のその有効性を予測するものであると当業者に一般に受け入れられている。 方法 実験は、雄モルモット（Hartley系統、４１９〜５６０グラム；Elm Hill Bree ding Laboratories，Chelmsford，ＭＡ）から摘出した回腸片上で行った。該組 織を、３５℃で９５％酸素および５％二酸化炭素で通気した４０ｍｌのタイロー ド液を含有する組織チャンバー中に吊るした。該タイロード液は、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２.７ｍＭ ＫＣｌ、２.２ｍＭ ＣａＣｌ₂、０.０２５ｍＭ ＭｇＣｌ₂ 、０.４ｍＭ ＮａＨＰＯ₄、１１.９ｍＭ ＮａＨＣＯ₃および５.５ｍＭグルコー スを含有していた。ヒスタミンに反応して生じた収縮を、インク印字ポリグラフ （Model ７，Grass Instrument Company，Quincy，ＭＡ）を用いる等張トランス ドユーサー（Model 357，Harvard Apparatus Company，South Natick，ＭＡ）で 記録した。すベての組織において常に１グラムの張力を維持した。 各実験では、１匹の動物から３〜４片の回腸を取り出し、別個の組織チャンバ ー中に吊るし、いずれかの薬物を投与する前に該浸漬液で１時間平衡化した。最 初の４つの実験では、１×１０^-7、１×１０^-6および１×１０^-5mol/lの濃度の ヒスタミンに組織をさらしたが、１×１０^-6mol/lのヒスタミンの場合に対数濃 度効果曲線の直線部上で強力な収縮を起こし、このヒスタミン濃度を選択して別 のすべての実験で用いた。 ロラタジンおよびＤＣＬの抗ヒスタミン作用を測定するために、組織を１５分 間隔で１×１０^-6mol/lのヒスタミンに暫く（約１５秒）さらした。２回続けて さらすことによりほぼ等しい大きさの収縮を起こした後、１つを除くすべての組 織チャンバーにロラタジンまたはＤＣＬ（最終濃度は３倍または１０倍異なる） を加え、該未処理組織は該処置組織に対する対照として使用した。薬物処理組織 をヒスタミンに各々さらした後、該組織チャンバー中の流体を、ヒスタミンを含 有しないが同じ薬物を同濃度で含有する流体と置換した。該対照組織では、該薬 物にさらした５、２０、３５、５０、６５、８０、９５、１１０および１２５分 の時点またはそれに匹敵する時点で、ヒスタミンの攻撃を行った。 ついで、各実験からの結果の分析を行ったが、これは、（ｉ）すべての収縮を 最後の前乳房収縮の割合（％）で表すことによる固有収縮性の相違に関する各組 織からのデータの正規化、(ii)薬物にさらしている間に記録された収縮を未処理 組織の対応する値の割合（％）として表すことによる、可能な時間関連収縮性変 化に関するデータの正規化、および（iii）各収縮の薬物関連減少率（％）の計 算を含むものであった。 ついで、薬物濃度および対応するヒスタミン反応の減少率（％）に関する得ら れたデータ群を用いて、該ヒスタミン反応で５０％の減少率を与える薬物濃度（ ＩＣ₅₀）を各実験について評価した。これは、最小二乗法を用いて該データを直 線化し、その直線の方程式からＩＣ₅₀を計算することにより行った。各薬物に関 する実験についての値の平均＋／−標準誤差を計算し、ランクによる分散のKrus kal Wallis １方向分析を用いて薬物間の相違を検討した。 その結果の概要を以下の２つの表に示す。種々の濃度の各薬物に１２５分間さ らすことにより得た単離モルモット回腸のヒスタミン誘導収縮の減少率（％）を 以下に記載する。 表１−ヒスタミン誘導モルモット回腸収縮の減少（％） 表２−ヒスタミン誘導モルモット回腸収縮の減少（ＩＣ₅₀） 注：ＩＣ₅₀値には統計的に有意な薬物関連相違がある(P=0.0209)。 これらの結果は、ヒスタミン受容体においてＤＣＬがロラタジンより約 ２０倍の効能があることを示すものである。 ５.３ 実施例３ 受容体結合研究 ヒスタミンＨ−１受容体におけるロラタジンおよびＤＣＬの結合親和性に関す る受容体結合研究を行った。 この結合研究では、Diniらが記載している方法（出典明示により参考として本 明細書に組み込まれているAgents and Actions，33:181-184，1991)を用いた。 モルモット小脳膜を０.５ｎＭ３Ｈ−ピリラミンと共に２５℃で１０分間インキ ュベーションした。インキュベーション後、該被検物をＧＦ／Ｂグラスファイバ ーフィルター（Whatman）により真空下で素早く濾過し、ブランデル・セル・ハ ーベスター（Brandel Cell Harvester）を用いて氷冷緩衝液で数回洗浄した。液 体シンチレーションカクテル（Formula 989，DuPont ＮＥＮ）を用いる液体シン チレーションカウンター（LS 6000，Beckman）で結合放射活性を測定した。 Ｈ−１ヒスタミン受容体における試験化合物およびピリラミンについてのＩＣ₅₀ 値を求めた。 表３ − Ｈ−１受容体におけるピリラミン結合の阻害 前記のとおり、ＤＣＬはロラタジンより１４倍大きなヒスタミンＨ−１受容体 に対する親和性を有することが判明した。これらの結果は、モルモット回腸のヒ スタミン誘導収縮の阻害に関してＤＣＬがロラタジンよリ高い能力を示す知見と 一致した。 これらの研究により、ヒスタミン受容体に対してＤＣＬがロラタジンよ り高い効能を有することが確認された。 ５.４ 実施例４ 腫瘍促進活性 リンパ球有糸分裂誘発の阻害により、腫瘍促進剤としてのロラタジンおよびＤ ＣＬの効能をスクリーニングした。 有糸分裂誘発研究 ５週齢ＢＡＬＢ／ｃマウス（Charles River，ST．Constant，PQ）から得た新 鮮な牌臓細胞（５×１０⁵）を、２％ウシ胎仔血清（Grand Island Biological C o.，Grand Island，ＮＹ）を含有するＲＰＭＩ １６４０培地に懸濁し、複数の マイクロウエルプレート（Nunc）に接種し、これにコンカナバリン（Con）Ａ（ ２μg/ml;Sigma Chemical Co.，St．Louis，ＭＯ）を加え、生理食塩水または他 のビヒクルに溶解した被検剤（濃度を増大させていく）の不存在下または存在下 でインキュベーション（３７℃、９５％空気、５％ＣＯ₂）した。Con Ａ添加の ４３時間後、０.２５nmolの³H−チミジン（６.７ Ci/nmol;ICNRadiopharmaceuti cals，Montreal，PQ）を各ウェルに加えた。さらに５時間インキュベーションし た後、自動セルソータを用いて該細胞を該ウェルから濾紙上に洗い落とした。該 濾紙を、５mlのシンチレーション流体（Readysafe；Beckman）を含有するバイア ルに入れ、４８時間経過時にＤＮＡに取り込まれた放射活性を測定した(ｎ＝３) 。有糸分裂誘発の阻害についてのＩＣ₅₀値を、広範囲の濃度(０.１〜１０μＭ) で求めた。 表４−リンパ球のコンカナバリンＡ誘導刺激の阻害（ＩＣ₅₀） ロラタジン 1.0μＭ ＤＣＬ 5.6μＭ これらの結果は、腫瘍成長促進においてＤＣＬがロラタジンより５〜７倍弱い 活性であることを示す。 ５.５ 実施例５ 心臓血管作用 心臓カリウム電流に対するＤＣＬの作用を調べた。 方法 モルモットおよびウサギの単一心室筋細胞を、酵素分散により解離させた(出 典明示により全体が参考として本明細書に組み込まれているCarmeliet，J．Phar macol．Exper．Ther.，1992，262，809-817を参照されたし)。電位固定（Axocla mp 200A）には２〜５ＭΩの抵抗を有する単サクションパッチ電極（single suct ion patch electrode）を用いた。Ｐ−クランプソフトウェア（Axon Instrument s）を用いて、電位固定プロトコールを得、データを記録し分析した。該標準溶 液は、ＮａＣｌ １３７.６ｍＭ、ＫＣｌ ５.４ｍＭ、ＣａＣｌ₂ １.８ｍＭ、 ＭｇＣｌ₂ ０.５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ １１.６ｍＭおよびグルコース５ｍＭを含 有していた。これに、ＮａＯＨを加えてｐＨ７.４に調整した。細胞内溶液は、 ＫＣｌ １２０ｍＭ、ＭｇＣｌ₂ ６ｍＭ、ＣａＣｌ₂ ０.１５４ｍＭ、Ｎａ₂Ａ ＴＰ ５ｍＭ、ＥＧＴＡ５ｍＭおよびＨＥＰＥＳ １０ｍＭを含有しており、ｐ Ｈ７.２になるまで、これにＫＯＨを加えた。 ウサギ心室筋細胞における遅延整流Ｋ＋電流（Ｉ_kr）に対する作用 電位固定プロトコールは、持続時間４秒の−５０mV〜＋１０mVの保持電位から のクランプよりなるものであった。尾電流の変化を薬物濃度の関数として測定し た。この濃度は、１０^-7と１０^-5との間で５段階で変化させた。各濃度には１５ 分間さらした。終了時に、３０分間洗浄を行った。 モルモット筋細胞における内側整流電流に対する作用 内側整流は、−５０mVから開始するランプ電位固定をかけ、該膜を−１２０mV にまで１０mV/秒の速さで過分極させることにより測定した。開始濃度は、前の 実験で決定された５０％有効濃度であった。この開始濃度が無効であれば、より 高い濃度を適用した。 モルモット心室筋細胞におけるＩＫ_Sに対する作用 −３０mV〜＋６０mVの電位にまで（保持電位−５０mV）２秒間クラ ンプを脱分極させた後、尾電流を測定した。 これらの研究からの結果は、心臓遅延整流の阻害においてＤＣＬがテルフェナ ジンより低活性であり、したがって、心臓副作用を起こす可能性がないことを示 す。したがって、本発明方法は、他の非鎮静抗ヒスタミン薬を用いる方法より低 毒性である。 ５.６ 実施例６ シトクロームＰ４５０の阻害 この研究は、ロラタジンおよびＤＣＬがヒトシトクロムＰ４５０３Ａ４（ＣＹ Ｐ３Ａ４）を阻害する程度を判定するために行う。ＣＹＰ３Ａ４は、多数の薬物 −薬物相互作用に関与しており、ロラタジンまたはＤＣＬによるＣＹＰ３Ａ４の 阻害の定量は、かかる薬物−薬物相互作用の可能性を示すものである。阻害は、 ｈ３Ａ４ｖ３と称されるヒトリンパ芽球細胞系から調製したミクロソーム中、モ デル基質であるテストステロンおよびｃＤＮＡ由来ＣＹＰ３Ａ４を用いて測定し た。 研究設計 該阻害研究は、該試験物質についての５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）の決定よりな る。単一のテストステロン濃度（１２０μＭ、見かけのＫｍの約２倍）および１ ０個の試験物質濃度（約ｌ／２log間隔）を重複して試験した。６(β)−ヒドロ キシテストステロン代謝物の産生によりテストステロン代謝をアッセイした。こ の代謝物は、ＨＰＬＣ分離おより吸光度検出により容易に定量された。 試験物質の保存／調製およびインキュベーション工程への添加 該試験物質を、室温で保存する。該試験物質をエタノールに溶解して、インキ ュベーション工程へ添加する。溶媒濃度は、すべての試験物質濃度について一定 とする。 ＩＣ₅₀決定 最終試験物質濃度は、１００、３０、１０、３、１、０.３、０.１、０.０３ 、０.０１、０.００３および０μＭである。各試験濃度について、以下の方法に 従い重複インュベーションで試験する。方法 １００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ７.４）中、０.７mg/mlタンパク質、１.３ｍ ＭＮＡＤＰ⁺、３.３ｍＭグルコース−６−リン酸、０.４U/mlグルコース−６− リン酸デヒドロゲナーゼ、３.３ｍＭ塩化マグネシウムおよび１２０μＭテスト ステロンを含有する０.５ml反応混合物を、３７℃で３０分間インキュベーショ ンする。１１(β)−ヒドロキシテストステロンの公知量を内部標準として加えて 、抽出中の回収に関して補正する。該反応混合物を１ｍｌの塩化メチレンで抽出 する。該抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。該サン プルをメタノールに溶解し、４.６×２５０ｍｍ５ｕＣｌ８ＨＰＬＣカラム中に 注入し、移動相としてメタノール／水を用い流速１ml/分にて５０℃で分離した 。保持時間は、６(β)−ヒドロキシ体の場合は約６分、１１(β)−ヒドロキシ体 の場合は８分、テストステロンの場合は１２分である。該生成物および内部標準 を、それらの２５４ｎｍにおける吸光度により検出し、１１(β)−ヒドロキシ体 のピーク吸光度を用い６(β)−ヒドロキシテストステロンについての標準曲線の 吸光度と比較して抽出効率に関して補正することにより定量する。 データ報告 各試験物質について、各重複インキュベーションにおける６(β)−ヒドロキシ テストステロン代謝物の濃度を測定し、溶媒対照に対する阻害率（％）を計算す る。直線内挿法によりＩＣ₅₀を計算する。 本発明方法で用いる化合物の投与に有用な医薬剤形は、以下のように例示でき る。 ５.７ 実施例７ カプセル 標準的なツーピースの硬ゼラチンカプセルのそれぞれに０.１〜１０ミリグラ ムの粉末有効成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグラムのセルロー スおよび６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数 の単位カプセルを調製する。 ５.８ 実施例８ 軟ゼラチンカプセル 大豆油、レシチン、綿実油、オリーブ油などの消化しやすい油中の有効成分の 混合物を調製し、容積式ポンプを用いてゼラチン中に注入して、０.１〜１０ミ リグラムの有効成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成させる。該カプセルを 洗浄し、乾燥する。 ５.９ 実施例９ 錠剤 投与量単位が有効成分０.１〜１０ミリグラム、コロイドニ酸化ケイ素０.２ミ リグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微晶質セルロース２７５ミ リグラム、デンプン１１ミリグラムおよびラクトース９８.８ミリグラムとなる ように、通常の方法により、多数の錠剤を調製する。風味を増したり吸収を遅ら すために、適当なコーティングを施してもよい。 本明細書中に開示のものに加えて本発明の種々の改変も、上記の記載から当業 者に明らかであろう。また、かかる改変は、添付の請求の範囲の範囲内であると 意図される。 上記の開示は、当業者が請求項にかかる発明を実施するのを可能とするのに必 須と考えられるすべての情報を含む。引用した特許または刊行物はさらに有用な 情報を提供しうるため、これらの引用文献は、引用によりそれらの全文が本明細 書に組み込まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＷ，ＨＵ，Ｉ Ｄ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．非鎮静抗ヒスタミン薬の投与と関連する副作用の付随的障害を回避しつつ 、ヒトにおけるアレルギー性喘息を治療する方法であって、(i)ＤＣＬまたはそ の医薬上許容される塩の治療的有効量、(ii)うっ血除去薬の治療的有効量、およ び医薬上許容される担体を含んでなる組成物をヒトに投与することを特徴とする 方法。 ２．非鎮静抗ヒスタミン薬の投与と関連する副作用の付随的障害を回避しつつ 、ヒトにおけるアレルギー性喘息を治療する方法であって、(i)ＤＣＬまたはそ の医薬上許容される塩の治療的有効量、(ii)５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５− リポキシゲナーゼ活性化タンパク質アンタゴニスト、およびロイコトリエンＤ₄ アンタゴニストからなる群から選ばれるロイコトリエン阻害剤、ならびに医薬上 許容される担体を含んでなる組成物をヒトに投与することを特徴とする方法。 ３．非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつつ 、ヒトにおけるアレルギー性喘息を治療する方法であって、ＤＣＬまたはその医 薬上許容される塩の治療的有効量をヒトに投与することを特徴とする方法。 ４．前記副作用が不整脈または腫瘍促進である、請求項１、２、または３に記 載の方法。 ５．前記ヒトが正常より高い発癌傾向または頻度を有する、請求項１、２、ま たは３に記載の方法。 ６．シトクロムＰ４５０を阻害する薬物との間の相互作用が回避される、請求 項１、２、または３に記載の方法。 ７．ＤＣＬの投与量が１日あたり約０.１ｍｇ〜約１０ｍｇ未満である、請求 項１、２、または３に記載の方法。 ８．ＤＣＬの投与量が１日あたり約０.１ｍｇ〜約５ｍｇである、請求項７に 記載の方法。 ９．ＤＣＬの投与量が１日あたり約０.１ｍｇ〜約１０ｍｇ未満であり、うっ 血除去薬の投与量が１日あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇである、請求項１に記 載の方法。 １０．非鎮静抗ヒスタミン薬の投与と関連する副作用の付随的障害を回避しつ つ、ヒトにおけるアレルギー性喘息を治療する方法であって、治療的有効量のＤ ＣＬおよび治療的有効量のうっ血除去薬をヒトに投与することを含んでなる方法 。 １１．非鎮静抗ヒスタミン薬の投与と関連する副作用の付随的障害を回避しつ つ、ヒトにおけるアレルギー性喘息を治療する方法であって、治療的有効量のＤ ＣＬおよび治療的有効量のロイコトリエン阻害剤をヒトに投与することを含んで なる方法。 １２．実質的に約０.１ｍｇ〜約１０ｍｇ未満の量のＤＣＬと約５０ｍｇ〜約 ３００ｍｇの量のうっ血除去薬からなる医薬組成物。 １３．治療的有効量のＤＣＬと、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシ ゲナーゼ活性化タンパク質アンタゴニストおよびロイコトリエンＤ₄アンタゴニ ストからなる群から選ばれるロイコトリエン阻害剤とを含んでなる医薬組成物。 １４．前記組成物が鼻腔または口腔スプレー剤として投与される、請求項１、 ２、または３記載の方法。 １５．前記ＤＣＬが鼻腔または口腔スプレー剤として投与される、請求項１０ 記載の方法。 １６．前記ＤＣＬが鼻腔または口腔スプレー剤として投与される、請求項１１ 記載の方法。