MXPA02006347A - Tratamiento decondiciones alergicas e inflamatorias. - Google Patents

Abstract

Se describe el uso de desloratadina para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de una condicion alergica e inflamatoria de la piel o de las vias aerea superiores e inferiores en un paciente pediatrico y una composicion farmaceutica pediatrica efectiva para tal tratamiento y/o tal condicion que comprende una cantidad efectiva de desloratadina y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

Description

TRATAMIENTO DE CONDICIONES ALERGICAS E INFLAMATORIAS ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se refiere al uso de desloratadina para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de condiciones alérgicas e inflamatorias en un paciente pediátrico y una composición farmacéutica pediátrica que comprende una cantidad de desloratadina efectiva para dicho tratamiento y/o prevención. La loratadina se describe en la patente de E.U.A. No. 4,282,233 como un antihistamínico no sedante, útil en el tratamiento de reacciones alérgicas en animales incluyendo humanos. La dosis diaria recomendada de loratadina es de 10 mg, una vez al día, para adultos y niños, mayores de 12 años de edad o mayores así como también para niños de 6 a 1 años de edad (en forma de jarabe). En forma reciente, la Administración de Fármacos y Alimentos ("FDA") propuso regulaciones sobre fármacos nuevos, que requieren la inclusión de etiquetas que especifiquen cómo estos fármacos podrían usarse en forma segura y efectiva en las poblaciones pediátricas. La ley de modernización de la FDA también se dirige a la necesidad de mejorar la información sobre el uso de medicamentos en la población pediátrica.

Existe la necesidad de un tratamiento seguro y clínicamente efectivo para tratar o prevenir tales condiciones inflamatorias y alérgicas de la piel y de las vías respiratorias en pacientes pediátricos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona el uso de desloratadina para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir una condición alérgica e inflamatoria de la piel o de las vías respiratorias en un paciente pediátrico, en que el medicamento comprende una cantidad efectiva de desloratadina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para tratar y/o prevenir una condición alérgica o inflamatoria de la piel o de las vías respiratorias en un paciente pediátrico, que comprende una cantidad efectiva de desloratadina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir una condición alérgica o inflamatoria de la piel o de las vías respiratorias en un paciente pediátrico en necesidad de tal tratamiento y/o prevención, que comprende administrar una cantidad de desloratadina al paciente pediátrico, efectiva para tal tratamiento y/o prevención. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir la rinitis alérgica perenne o estacional en un paciente pediátrico, que comprende la administración de una cantidad de desioratadina al paciente pediátrico efectiva para tal tratamiento y/o prevención. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir dermatitis atópica o urticaria en un paciente pediátrico que lo necesita, que comprende la administración de una cantidad de desioratadina al paciente pediátrico, efectiva para tal tratamiento y/o prevención.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1 exhibe en forma gráfica la variación en el tiempo (tiempo en horas de cero a 96 horas) de las concentraciones plasmáticas medias de desioratadina tras (i) una única dosis de 5 mi (2.5 mg) de jarabe de desioratadina (0.5 mg/ml) a voluntarios pediátricos de 2 a 5 años de edad y (ii) una única dosis de 10 mi (5.0 mg) de jarabe de desioratadina (0.5 mg/ml) a voluntarios adultos sanos de los 18 a los 45 años de edad. La figura 2 exhibe en forma gráfica la variación en el tiempo (tiempo en horas de cero a 96 horas) de las concentraciones plasmáticas medias de desioratadina tras (i) una única dosis de 10 mi (5 mg) de jarabe de desioratadina (0.5 mg/ml) a voluntarios pediátricos de 6 a 11 años de edad y (ii) una única dosis de 10 mi (5.0 mg) de jarabe de desioratadina (0.5 mg/ml) a voluntarios adultos sanos de los 18 y los 45 años de edad.

DESCIRPCION DETALLADA DE LA INVENCION La frase "condición inflamatoria y alérgica de la piel o de las vías respiratorias" como se utiliza aquí, significa aquellas condiciones alérgicas e inflamatorias y síntomas que se encuentran en la piel y en las vías respiratorias superiores e inferiores, desde la nariz hasta los pulmones. Las condiciones alérgicas e inflamatorias típicas de la piel y de las vías respiratorias superiores e inferiores incluyen la rinitis alérgica estacional o perenne, rinitis no alérgica, asma, que incluye asma alérgica y no alérgica, sinusitis, resfríos (junto con un fármaco antiinflamatorio no esferoide, por ejemplo, aspirina, ibuprofén o APAP y/o un descongestionante como pseudoefedrina), dermatitis, en especial dermatitis alérgica y atópica, y urticaria y dermografismo sintomático, como también retinopatía, y enfermedades de los vasos pequeños, asociados con diabetes mellitus. La cantidad de desioratadina efectiva para el tratamiento o prevención de condiciones alérgicas e inflamatorias de la piel y de las vías respiratorias variará con la edad, sexo, peso corporal, crecimiento y cambios en el desarrollo, así como también la severidad de la condición alérgica e inflamatoria de la paciente pediátrico. En forma típica, la cantidad efectiva de desioratadina para el tratamiento y la prevención de tales condiciones alérgicas e inflamatorias se encuentra en el intervalo de aproximadamente 2.5 mg/día para pacientes pediátricos en edades de 6 a menos 12 años, de aproximadamente 1.25 mg/día para pacientes pediátricos en edades de 2 a menos 5 años, y de aproximadamente 0.60 a aproximadamente 0.70 rng/día, con preferencia de aproximadamente 0.63 mg/día, con mayor preferencia de aproximadamente 0.625 mg/día para pacientes pediátricos de 6 meses a menos de 2 años en dosis únicas o divididas, con preferencia en una única dosis diaria, en forma de jarabe. La desloratadina es un antagonista histamínico de larga duración no sedante con una potente actividad selectiva antagonista del receptor H1 periférico. Tras la administración oral, la loratadina se metaboliza en forma rápida a descarboetoxilaratadina o desloratadina, un metabolito farmacológicamente activo. Los estudios de farmacología animal in vivo e in vitro condujeron a la evaluación de varios efectos farmacodinámicos de la desloratadina y loratadina. En la evaluación de la actividad antihistamínica en ratones (comparación del valor de ED50), la desloratadina no produjo, en forma relativa, alteraciones en el comportamiento, función neurológica o autonómica. El potencial de la desloratadina o loratadina para ocupar los receptores H1 del cerebro se evaluó en cobayos tras la administración intraperitoneal y los resultados sugirieron un acceso pobre a los receptores centrales de histamina para desloratadina o loratadina. Los estudios in vivo también sugieren que se puede esperar además el efecto inhibitorio de desloratadina en el broncoespasmo alérgico y tos. La eficacia y seguridad clínicas de desloratadina se documentó en más de 3,200 pacientes con rinitis alérgica estacional en 4 ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego. Los resultados de estos estudios demostraron la eficacia de desloratadina en el tratamiento de pacientes adultos y adolescentes con rinitis estacional. Los parámetros de eficacia en todos los estudios fueron el puntaje sintomático total, el puntaje de síntomas nasales, el puntaje total de síntomas no nasales, y el análisis de la calidad de salud de vida (HQOL) en los ensayos de eficacia. La desloratadina (5 mg una vez al día) redujo en forma significativa los puntajes sintomáticos totales (la suma de puntajes individuales para flujo nasal, estornudos, congestión/falta de ventilación, prurito nasal, ojos irritados/con quemazón, lagrimeo, enrojecimiento ocular y prurito en los oídos/paladar). Desloratadina (5 mg) fue significativamente más efectivo (p<0.01 ) que el placebo en la reducción de los síntomas nasales. Un parámetro de eficacia importante que se analizó en los estudios de desloratadina es el puntaje total sintomático AM NOW. Este parámetro mide el alivio sintomático total del paciente tras 24 horas, antes de tomar la siguiente dosis diaria. Se mantuvieron las reducciones estadísticas significativas (p<0.05) para el intervalo completo de dosificación de 24 horas por todo el intervalo de dosificación. No hubo diferencias significativas en la efectividad de desloratadina (en todo el intervalo de dosificación) por todos los subgrupos de pacientes, definidos por género, edad o raza. La desloratadina es útil, en particular, para el tratamiento y la prevención de síntomas nasales (falta de ventilación/congestión, flujo nasal, prurito nasal, estornudos) y no nasales (ojos irritados/con quemazón, lagrimeo/ojos lagrimosos, enrojecimiento de los ojos, picazón del paladar/oídos), síntomas de rinitis alérgica estacional, que incluyen congestión nasal, en pacientes que necesitan tal tratamiento y/o prevención.

DISEÑOS DE ESTUDIOS CLINICOS Tratamientos en estudio Los sujetos se confinaron al centro de estudio al menos 12 horas antes de cada administración del tratamiento. En la mañana del día 1 , tras un ayuno por toda la noche, de 10 horas, cada sujeto recibió uno de los siguientes tratamientos basados en su número de sujeto asignado y el periodo de estudio, en ayuno (tratamiento A) o que no comió nuevamente (tratamiento B) hasta que los procedimientos del estudio de 4 horas se hubieron completado, en cuyo momento se sirvió el almuerzo. Se permitió el agua en el transcurso del periodo de ayuno, excepto durante las 2 horas siguientes a la administración del tratamiento. Los sujetos permanecieron despiertos y sentados en forma vertical/ambulatoria durante las 4 horas posteriores a la dosis. Se encontraba presente un médico en el momento de la administración de la dosis y permaneció en el centro hasta, al menos, 4 horas posteriores a la dosis. Los sujetos se encontraban bajo supervisión médica durante todo su confinamiento en el centro de estudio. Cada administración del tratamiento se distanciaba de la siguiente por, al menos, un periodo de 7 días.

Farmacocinética Se recolectaron muestras de sangre para la determinación del perfil farmacocinético plasmático de desloratadina. Se recolectaron quince mililitros (15 mi) de sangre inmediatamente antes de la administración del fármaco (hora 0) y en los periodos de tiempos especificados en forma previa, tras la dosificación en ambos periodos. Todas las muestras de sangre se recolectaron en tubos que contenían heparina, en los periodos de tiempo especificados. Se centrifugaron las muestras de sangre durante 20 minutos, dentro de los 30 minutos después de la recolección a aproximadamente 4°C y a aproximadamente 300 rpm. Se separó el plasma y se transfirió a dos tubos separados, etiquetados en forma apropiada, se congeló a, al menos -20°C, y se mantuvo en el estado congelado hasta que se ensayó para determinar el contenido de desloratadina. Los datos de concentración plasmática para la desloratadina se utilizaron para estimar los siguientes parámetros farmacocinéticos, mediante el uso de metodologías estándar bien conocidas para los expertos en el arte. Las variables farmacocinéticas principales de interés fueron la AUC plasmática y Cmax. Todas las muestras plasmáticas se ensayaron para determinar la concentración de desloratadina, con el uso de un método validado, GLC/NPD. La validación de los métodos de ensayo incluye la documentación de su selectividad, límite de cuantificación, linearidad, precisión y exactitud. El límite inferior de cuantificación (LOQ) del ensayo se estableció en 0.1 ng/ml para desloratadina.

Mediciones de seguridad evaluadas Para la evaluación de seguridad, se realizaron exámenes físicos, signos vitales, electrocardiogramas y pruebas de laboratorio clínico en el periodo de evaluación y en la conclusión del estudio. Además, los signos vitales se monitorearon antes de la administración del tratamiento y a diario durante ambos periodos de tratamiento. Se obtuvieron pruebas adicionales de laboratorio clínico y ECG antes de la administración de la dosis en cada periodo de tratamiento. Se evaluó la determinación, severidad y relación del tratamiento con los eventos adversos.

ESTUDIO NO. 1 El objetivo de este estudio fue el de evaluar el efecto de los alimentos en la biodisponibilidad de desloratadina. Estos estudios en adultos se diseñaron para definir la biodisponibilidad/bioequivalencia (BA/BE) relativa a la formulación en comprimidos, el efecto de los alimentos en la farmacocinética tras la administración de la formulación en jarabe y el perfil farmacocinético de desloratadina tras la administración de una única dosis de jarabe a sujetos adultos sanos, del sexo masculino y femenino.

ESTUDIO BA/BE DE DOSIS SIMPLE Este fue un estudio de fase I, aleatorizado, abierto, cruzado, en tres ramas, que se realizó en 30 sujetos adultos sanos (18 a 45 años) que recibieron un comprimido de desloratadina de 5 mg y 10 mi de jarabe de desloratadina (0.5 mg/ml) en condiciones de ayuno, así como también tras un desayuno de alto contenido calórico y de grasas, en tres ocasiones separadas. Los sujetos se confinaron en el centro del estudio al menos 12 horas antes de cada tratamiento (día 1). En la mañana del día 1 , tras un ayuno durante toda la noche, de 10 horas, cada sujeto recibió uno de los siguientes tratamientos basado en su número de sujeto asignado y el periodo del estudio: Tratamiento A: un comprimido de 5 mg de desloratadina (DL) que se administró tras un ayuno de 10 horas. Tratamiento B: diez (10) mi de jarabe de DL (0.5 mg/ml) tras un ayuno de 10 horas. Tratamiento C: diez (10) mi de jarabe de DL (01.5 mg/ml) que se administraron inmediatamente después de un desayuno con alto contenido calórico y de grasas estandarizado. Los sujetos que se aleatorizaron para recibir el desayuno con alto contenido calórico y de grasas estandarizado (tratamiento C) consumieron la comida prescrita en un periodo de 20 minutos previos a la administración del fármaco y recibieron la dosis apropiada de desloratadina en los 5 minutos siguientes de haber terminado el desayuno.

Población del estudio/criterio de inclusión/criterio de exclusión Criterio de inclusión - Los sujetos eran hombres o mujeres entre 18 y 45 años de edad inclusive, y tenían un índice de masa corporal (BMI) entre 19 y 27. - Las pruebas de laboratorio clínico (CBC, bioquímica sanguínea, análisis de orina) se encontraban dentro de los límites normales o clínicamente aceptables para el investigador/auspiciante. - La investigación de fármacos referentes a los fármacos con alto potencial de abuso fue negativa en el periodo de evaluación y en la admisión al centro de estudio. - Los sujetos no presentaban ninguna enfermedad clínicamente significativa que requiriera de tratamiento médico y/o que pudiera haber interferido con las evaluaciones, procedimientos o participación en el estudio. - Los sujetos dieron el consentimiento informado escrito (antes de que cualquier procedimiento relacionado con el estudio se realizará) y se adhirieron a las restricciones y programas de exámenes. Los sujetos presentaban examen físico y ECG normales y clínicamente aceptables.

Criterios de exclusión - Sujetos que tenían antecedentes de cualquier enfermedad infecciosa sistémica o local clínicamente significativa dentro de las cuatro semanas previas a la administración del tratamiento inicial. - Los sujetos que no cumplieran con el requerimiento de que no deberían haber utilizado ningún fármaco (excepto acetaminofén) dentro de los 14 días previos al estudio, ni alcohol o substancias que contuvieran xantina dentro de las 72 horas previas a la administración del fármaco experimental. - Sujetos que hubieran participado en un ensayo clínico de cualquier fármaco experimental dentro de los 30 días previos al inicio de estudio. - Sujetos que fueran, o que se supiera que hubieran sido anteriormente adictos a narcóticos o alcohólicos. - Sujetos que presentaran resultados positivos en análisis de antígenos superficiales de hepatitis B o anticuerpos de hepatitis C. - Sujetos que presentaran resultados positivos en análisis de anticuerpos de VIH - Sujetos que tuvieran antecedentes clínicamente significativos de alergia a fármacos o alimentos. - Sujetos que tuvieran una alergia conocida o intolerancia a la loratadina - Sujetos que fumaran, utilizaran productos de tabaco o utilizaran un adyuvante para dejar de fumar dentro de los 6 meses anteriores (prueba positiva de orina). - Mujeres que no se estuvieran esterilizadas quirúrgicamente o que estuvieran considerando la inversión de su esterilización quirúrgica o que no se encontraran en un periodo de, al menos, en 1 año posterior a la menopausia. - Mujeres que presentaran un resultado positivo en la prueba de embarazo en orina en el periodo de evaluación ("screening") o en la admisión al centro de estudio. Mujeres que estuvieran amamantando.

Tratamientos del estudio Los sujetos se confinaron al centro de estudio al menos 12 horas antes de cada administración del tratamiento. En la mañana del día 1 , tras un ayuno de 10 horas, durante toda la noche cada sujeto recibió una de las siguientes dosis. Cada dosis se administró con 180 mi de agua descarbonatada a temperatura ambiente. El comprimido se tragó entero, sin masticarlo ni desmenuzarlo. Después de la dosificación, se inspeccionó la cavidad oral para asegurarse de que el sujeto hubiera tragado el comprimido/jarabe. Para los sujetos aleatorizados para el tratamiento B o tratamiento C, la medicación en estudio se administró mediante la toma por el voluntario de los 10 mi de jarabe en su totalidad, seguida por la toma de dos enjuagues de 10 mi con agua corriente del envase de la dosis (por ejemplo, jeringa oral, etc.), para asegurar la ingesta de dosis completa. Los sujetos continuaron el ayuno (tratamiento A y B) o no comieron nuevamente (tratamiento C) hasta que los procedimientos del estudio de 4 horas se hubieran completado, cuando se sirvió el almuerzo. Se permitió la toma de agua durante el periodo de ayuno, excepto durante las 2 horas posteriores al tratamiento. Los sujetos permanecieron despiertos y sentados en posición vertical/ambulatoria durante las 4 horas posteriores a la dosis. Todos los sujetos se confinaron en el centro de estudio hasta que se obtuvieron las pruebas de laboratorio, signos vitales y muestras de sangre a las 120 horas. No se permitió ninguna actividad física extenuante y no se permitieron visitas a los sujetos mientras que se encontraban confinados al centro de estudio. Un periodo de "lavado" de, al menos, 14 días separó cada periodo del estudio. Los perfiles farmacocinéticos medios de desloratadina tras la administración de una dosis única de la formulación en jarabe en condiciones ayunos se ilustran en la figura 1.

ESTUDIO NO. 2 Farmacocinética de dosis simple en sujetos pediátricos (de =2 a >6 años de edad) El objetivo de este estudio abierto fue el de caracterizar el perfil farmacocinético de desloratadina y el 3-OH desloratadina tras una dosis simple de 5ml (2.5 mg) de jarabe de desloratadina (0.5 mg/ml) administrados por vía oral a sujetos pediátricos sanos, en el intervalo de edades de >2 a >6 años. Estos sujetos pediátricos presentaban pruebas de laboratorio clínico normales o clínicamente aceptables, no poseían ninguna enfermedad clínicamente significativa y presentaban ECG normales o clínicamente aceptables. Se reclutó un total de 18 pacientes pediátricos sanos (12 varones y 6 mujeres) con, al menos, 4 sujetos en los siguientes grupos de edad: >2, pero >3; >3, pero >4; >4, pero >5; >, pero >6 y completaron en forma exitosa este estudio abierto, en un único centro. En este estudio, cada sujeto recibió una dosis simple de 5ml (2.5 mg) de jarabe de desloratadina (0.5 mg/ml) administrada por vía oral. Los sujetos se evaluaron dentro de las 3 semanas de dosificación y aquellos que cumplieron con los criterios de inclusión se confinaron al centro de estudio dentro de las 24 previas a la dosificación. En el confinamiento, las pruebas de seguridad de laboratorio clínico que se realizaron en el periodo de evaluación se repitieron para cada sujeto. En la mañana siguiente, todos ios sujetos recibieron la medicación en estudio. Se obtuvieron los signos vitales en forma diaria. Las muestras de sangre se recolectaron en tiempos predeterminados antes y después de la dosificación para las evaluaciones de seguridad y farmacocinéticas. Los sujetos se observaron en forma continua y se los cuestionó durante todo el periodo de estudio con relación a la posible ocurrencia de eventos adversos. También se los instruyó para informar cualquier experiencia atípica o malestar. No se permitió actividad física extenuante, y tampoco se permitieron vistas a los sujetos (además de los parientes o tutores legales) mientras que se encontraban confinados en el centro de estudio. Tras los procedimientos relacionados en el estudio 24 horas para evaluaciones de seguridad y farmacocinética, se autorizó a los sujetos a dejar el centro de estudio. Retornaron al centro de estudio los días 3, 4 y 5 para los procedimientos relacionados con el estudio de 48 horas, 72 horas y 96 horas. Tras la conclusión de todos los procedimientos relacionados con el estudio en el día 5, los sujetos se despidieron del estudio. Los perfiles de concentración plasmática media - tiempo (0-96 horas) de desloratadina tras la administración de desloratadina a sujetos pediátrica de > 2 a >6 años de edad y adultos de 18 a 45 años de edad se ilustran en la figura 1. Los parámetros farmacocinéticos derivados se proporcionan en el cuadro 1 CUADRO 1 Parámetros farmacocinéticos medios 1.- CV% es el coeficiente en porcentaje de la variación, que es una medida relativa de la variabilidad. Remítase a Steele y Torrie, "Principies and Procedures of Statistics", (1980), 2a edición, McGraw Hill, NY, en la página 27.

Las dosis orales simples de 5 mi (2.5 mg) de jarabe de desloratadina, administradas a voluntarios pediátricos sanos de > 2 a <6 años de edad fueron seguras y bien toleradas. Para obtener una exposición sistémica similar en sujetos pediátricos (de > 2 a <6 años de edad) a la que se encontró en los adultos a los que se les administró una dosis de 5 mg, se debió reducir la dosis de 2.5 mg en 50%, a 1.5 mg (Remítase al Estudio No.

ESTUDIO NO. 3 Farmacocinética de dosis simple en sujetos pediátricos (de > 2 a <6 años de edad) Este estudio abierto en 18 sujetos pediátricos se diseño para caracterizar el perfil farmacocinético e desloratadina y 3-dOH desloratadina tras una dosis simple de 2.5 mg (5 ) de jarabe de desloratadina administrados por vía oral a voluntarios pediátricos sanos, en el intervalo de edades de > 6 a < 2 años. Estos pacientes pediátricos presentaban pruebas de laboratorio clínico normales o clínicamente aceptables, no poseían ninguna enfermedad clínicamente significativa y presentaban ECG normales o clínicamente aceptables. El objetivo de este estudio fue el de caracterizar el perfil farmacocinético de desloratadina tras una dosis simple de 10 mi (5 mi) de jarabe de desloratadina (0.5 mg/ml), administrados por vía oral a sujetos pediátricos sanos en el intervalo de > 6 a < 12 años de edad. Se reclutó un total de 18 sujetos pediátricos sanos (9 varones y 9 mujeres) con, al menos, 3 sujetos en los siguientes grupos de edad: > 6, pero <7; > 7, pero <8, > 8, pero <9; > 9, pero <10, > 10, pero <11 , >11 , pero <12 y se completó en forma exitosa este estudio abierto, en un único centro. En este estudio, cada sujeto recibió una dosis simple de 10 mi (5 mg) de jarabe de desloratadina (0.5 mg/ml) administrada por vía oral.

Los sujetos se evaluaron dentro de las 3 semanas de dosificación, y aquellos que cumplieron con los criterios de inclusión se confinaron al centro de estudio dentro de las 24 previas a la dosificación. En el confinamiento, las pruebas de seguridad de laboratorio clínico que se realizaron en el periodo de evaluación se repitieron para cada sujeto. En la mañana siguiente, todos los sujetos recibieron la medicación en estudio. Se obtuvieron los signos vitales en forma diaria. Las muestras de sangre se recolectaron en tiempos predeterminados, antes y después de la dosificación para las evaluaciones de seguridad y farmacocinéticas. Los sujetos se observaron en forma continua y se los cuestionó durante todo el periodo de estudio con relación a la posible ocurrencia de eventos adversos. También se los instruyó para informar cualquier experiencia atípica o malestar. No se permitió actividad física extenuante, y tampoco se permitieron visitas a los sujetos (además de los parientes o tutores legales) mientras que se encontraban confinados en el centro de estudio. Tras los procedimientos relacionados con el estudio de 24 horas para evaluaciones de seguridad y farmacocinética, se autorizó a los sujetos a dejar el centro de estudio. Retomaron al centro de estudio en ios días 3, 4 y 5 para los procedimientos relacionados con el estudio de 48 horas, 72 horas y 96 horas. Tras la conclusión de todo los procedimientos relacionados con el estudio en el día 5, los sujetos se despidieron del estudio. Las concentraciones plasmáticas medias de desloratadina tras la administración de (i) una dosis simple de 5 mi (2.5 mg) de jarabe de desloratadina (0.5 mg/ml) a sujetos pediátricos (> 6 a <12 años de edad) y (ii) una dosis simple de 10 mi (5.0 mg) de jarabe de desloratadina (0.5 mg/ml) a sujetos adultos (18 a 45 años de edad). Los parámetros farmacocinéticos derivados se proporcionan en el cuadro 2.

CUADRO 2 Parámetros farmacocinéticos medios 1.- CV% es el coeficiente en porcentaje de la variación, que es una medida relativa de la variabilidad. Remítase a Steele y Torrie "Principies and Procedures of Statistics", (1980), 2a edición, McGraw Hill, NY, en la página 27.

Las dosis orales simples de jarabe de desloratadina, administradas a sujetos pediátricos sanos de > 6 a <12 años de edad fueron seguras y bien toleradas. Para obtener una exposición sistémica similar en sujetos pediátricos (> 6 a <12 años de edad) a la que se encontró en los adultos a los que se les administró una dosis de 5 mg, se debió reducir la dosis en 50%, a 2.5 mg (remítase al estudio No. 5).

Basándose en los hallazgos de los estudios de farmacocinética, los estudios se repetirán en sujetos pediátricos de > 2 a < 6 años de edad y > 6 a <12 años de edad.

ESTUDIO No. 4 Farmacocinética de dosis simple D jarabe de desloratadina en voluntarios pediátricos sanos de 2 a 5 años de edad Objetivo del Estudio: El objetivo de este estudio abierto será el de caracterizar el perfil farmacocinético de desloratadina tras una dosis simple de 2.5 mi (1.25 mg) de jarabe de desloratadina (0.5 mg/ml), administrados por vía oral a sujetos pediátricos sanos, en el intervalo de edades de >2 a <6 años. Estos sujetos pediátricos que se seleccionan para incluirse en este estudio abierto debieron presentar pruebas de laboratorio normales o clínicamente aceptables, no poseer ninguna enfermedad clínicamente significativa y tener un ECG normal o clínicamente aceptable.

Diseño de estudio Un total de dieciocho (18) voluntarios pediátricos, del sexo femenino o masculino, sanos - con al menos tres sujetos en cada estratificación de edad - recibirán una dosis simple de 2.5 mi (1.25 mg) de jarabe de desloratadina (0.5 mg/ml), administrados por vía oral. Se seguirá el protocolo del estudio No.2.

Parámetros del estudio Los siguientes parámetros farmacocinéticos se obtendrán de los perfiles resultantes de concentración de desioratadina-tiempo: Area bajo curva de concentración - tiempo (AUCo - 8, AUC0-t) Concentración pico (Cmax) Tiempo a la concentración pico (Tmax) ESTUDIO No.5 Farmacocinética de dosis simple de jarabe de desloratadina en voluntarios pediátricos sanos >6 a 1 <12 años de edad Objetivo del estudio El objetivo de este estudio abierto será el de caracterizar el perfil farmacocinético de desloratadina y 3-OH desloratadina tras una dosis simple de 5.0 mi (2.5 mg) de jarabe de desloratadina (0.5 mg/ml), administrados por vía oral pediátricos a sujetos pediátricos sanos, en el intervalo de edades de > 6 a <12 años. Estos sujetos pediátricos que se seleccionaron para incluirse en este estudio abierto debieron presentar pruebas de laboratorio normales o clínicamente aceptables, no poseer ninguna enfermedad clínicamente significativa y tener un ECG normal o clínicamente aceptable.

Diseño de estudio Un total de dieciocho (18) voluntarios pediátricos, del sexo femenino o masculino, sanos, con edades de >6 a <12 - con al menos tres sujetos en cada estratificación de edad - recibirán una dosis simple de 5 mi (2.5 mg) de jarabe de desloratadina (0.5 mg/ml), administrados por vía oral. Se seguirá el protocolo del estudio No.3.

Parámetros del estudio Los siguientes parámetros farmacocinéticos se obtendrán de los perfiles resultantes de concentración de desloratadina-tiempo: Area bajo la curva de concentración-tiempo (AUC0-8, AUC0-t) Concentración de pico (Cmax) Tiempo de concentración pico (Tmax) La patente de E.U.A. No. 4,659,716 revela métodos de obtención de desloratadina, composiciones farmacéuticas que la contienen y métodos para usar la desloratadina y las composiciones farmacéuticas que la contienen en el tratamiento de reacciones alérgicas en mamíferos. La patente de E.U.A. No. 5,595,997 revela composiciones farmacéuticas que contienen desloratadina y métodos para usar desloratadina en el tratamiento y la prevención de varios estados de enfermedad, como por ejemplo, rinitis alérgica. Desloratadina se encuentra disponible en Schering Corporation, Kenilworth, N.J.

El jarabe de desloratadina (0.5 mg/ml) se revela en la solicitud de patente Internacional PCT/US99/ 0469, que tiene fecha de solicitud internacional del 27/05/99. Las composiciones farmacéuticas de desloratadina pueden adaptarse a cualquier vía de administración, por ejemplo, por vía oral, parenteral, por ejemplo, subcutánea ("SC"), intramuscular ("IM"), e intraperitoneal ("IP"), administración tópica o vaginal o por inhalación (oral o en forma intranasal). Con preferencia, la desloratadina se administra por vía oral. Tales composiciones farmacéuticas pueden formularse mediante la combinación de desloratadina o una cantidad equivalente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable e inerte, adecuado, que puede ser o un sólido o un líquido. La desloratadina puede convertirse en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables a través de la mezcla de desloratadina con una cantidad equivalente de un ácido farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables típicos incluyen los ácidos minerales, por ejemplo, HN03, H2S04, H3PO4, HCI, HBr, ácidos orgánicos, que incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, trifluoroacético, propiónico, láctico, maleico, succínico, tartárico, glicurónico y cítrico, así como también ios ácidos alquil- o arilsulfónicos, tales como ácido p-toluensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico o ácido metansulfónico. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son trifluoroacetato, tosilato, mesiiato y cloruro. La desloratadina es más estable como base libre que como una sal de adición de ácido y se prefiere el uso de la base libre de desloratadina en composiciones farmacéuticas de la presente invención. Las preparaciones en formas sólidas incluyen los polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, cachets (cápsulas en forma de sello) y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento del componente activo. Los vehículos sólidos adecuados se conocen en el arte, como por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, cachets y cápsulas pueden utilizarse como formas sólidas de dosificación, adecuadas para la administración oral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación de varias composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18° Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como por ejemplo, se puede mencionar agua o soluciones acuosas de propilenglicol para inyección parenteral. Las preparaciones en forma sólida pueden convertirse en preparaciones líquidas inmediatamente antes del uso, tanto para la administración oral como parenteral. Las formas parenterales que se encuentran, en general en forma de soluciones estériles y pueden contener agentes de tonicidad (sales o glucosa), y soluciones reguladoras de pH. Los agentes de opacamiento pueden incluirse en las soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para la administración ¡ntranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. También se incluyen las preparaciones en forma sólida que se convierten, inmediatamente antes del uso, en preparaciones en forma líquida, tanto para administración oral como parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, jarabes, suspensiones y emulsiones. Con preferencia, la preparación farmacéutica se encuentra en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para alcanzar los propósitos deseados.

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- El uso de desloratadina para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir una condición alérgica e inflamatoria de la piel o de las vías respiratorias en un paciente pediátrico en que el medicamento comprende una cantidad efectiva de desloratadina y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2.- Una composición farmacéutica para tratar y/o prevenir una condición alérgica e inflamatoria de la piel o las vías respiratorias en un paciente pediátrico que comprende una cantidad efectiva de desloratadina y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. - El uso o la composición farmacéutica como se reclama en las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el paciente pediátrico tiene de 6 a menos de 12 años de edad y en donde el medicamento provee aproximadamente 2.5 mg de desloratadina al paciente por día.

4. - El uso o la composición farmacéutica como se reclama en las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el paciente pediátrico tiene menos de 6 años de edad y en donde el medicamento provee aproximadamente 1.25 mg de la desloratadina al paciente por día.

5. - El uso o la composición farmacéutica como se reclama en las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el paciente pediátrico tiene de aproximadamente 6 meses a menos 2 años de edad y en donde el medicamento provee aproximadamente 0.60 - 0.70 mg de desloratadina al paciente por día.

6.- El uso o la composición farmacéutica como se reclama en las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la condición alérgica es rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne, dermatitis atópica, urticaria o asma alérgica.