CZ302368B6 - Farmaceutický prostredek - Google Patents

Abstract

Použití mirtazapinu pro prípravu léciva, urceného pro lécení primární nespavosti, jehož denní dávka je 0,005 až 0,07 mg/kg hmotnosti, jednotlivá dávka je v rozmezí 0,1 až 4,5 mg mirtazapinu.

Description

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká použití mirtazapinu pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení poruch spánku.

Dosavadní stav techniky

Poruchy spánku jsou hlavní motivací pro použití různých léků. Nej častěji volená léčiva jsou látky, které se dostávají do interakce s receptorovým systémem pro nervový přenašeč GABA v mozku. Jde o tak zvané malé trankvilizéry, klasickým příkladem těchto látek jsou benzodiaze15 pí nové deriváty. Nevýhodou běžné užívaných hypnotických látek je možnost vzniku nežádoucích reakcí, jako jsou menší hloubka spánku, spavost, přetrvávající po probuzení, vznik závislosti, abstinenční příznaky a nežádoucí vliv na kognitivní funkce. Kvalitu spánku je možno odvodit pouze od jeho účinku, například je nutno zjistit, zda spánek byl osvěžující nebo zda měl pozitivní účinek na pocit spavosti v průběhu dne, určité faktory je možno zjistit také objektivně zEEG křivky, kterou je možno popsat jednotlivá stádia spánku.

Objev různých typů benzodiazepínových receptorů je využíván ke zjištění nových postupů léčení nespavosti, souhrnný článek, týkající se tohoto problému je například publikace C. K. Kirkwood, Management of insomnia, J. Am. Pharmaceut. Ass. sv. 39, s. 688 až 696, 1999. Využívají se také jiné mechanismy pro vyvolání spánku. V dřívější době se k vyvolání spánku používaly také látky typu opiátů, barbituráty a antihistaminové látky, od použití těchto látek se však v současné době upouští vzhledem k velkému množství nežádoucích vedlejších účinků a/nebo vzhledem k jejich nižší účinnosti. Některé z těchto látek se stále ještě používají pro léčení jiných poruch, při nichž je pak vedlejším účinkem navození spánku. Specificky je možno uvést, že látky, antagonizující receptory histaminu, mají sedativní účinek a navozují spánek, nejsou však zpravidla užívány k tomuto účelu vzhledem k nízké selektivitě, nižší účinnosti a také nižší bezpečnosti ve srovnání s benzodiazepinovými deriváty a dalšími novými látkami, používanými k tomuto účelu.

Mirtazapin je známá látka s antidepresivním účinkem. K tomuto účelu se užívá v denní dávce 15 až 45 mg. Je známo, že dávka je pro účinné léčení zásadním faktorem, zvláště v případě deprese. Uvádí se, že mirtazapin má určitý počáteční sedativní účinek a byl podrobněji zkoumán právě vzhledem k této možnosti navození spánku. Uvádí se, že v dávce 5 až 30 mg denně může dojít ke zlepšení přechodné nespavosti, přičemž dávka 15 mg se uvádí jako výhodnější než dávka 5 mg podle publikace Sorensen a další, Acta Psychiatr. Scand. 71, 339 až 346, 1985. Také podle publi40 kace Winokur, Biological Psychiatry 1989, 45 (8S), s. 106S se uvádí, že mirtazapin byl v dávce 15 až 30 mg úspěšně použit u nemocných s depresí, u nichž byly jednou z hlavních poruch poruchy spánku, v publikaci se doporučuje další sledování dávek, vhodných pro léčení spánkových poruch.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že mirtazapin je možno užít pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení poruch spánku. Podstatu vynálezu proto tvoří použití mirtazapinu pro přípravu léči50 va, určeného pro léčení primární nespavosti, jehož denní dávka je 0,005 až 0,07 mg/kg hmotnosti, jednotlivá dávka je v rozmezí 0,1 až 4,5 mg mirtazapinu.

Pro nemocného s průměrnou tělesnou hmotností se tedy jednotlivá dávka bude pohybovat v rozmezí 0,005 až 0,07 mg/kg tělesné hmotnosti.

-1 CZ 302368 B6

Na rozdíl od předpokládaných výsledků bylo dosaženo příznivých výsledků při léčení spánkových poruch při použití dávek, které byly nižší než rozmezí dávek, doporučené ve svrchu uvedených publikacích Sorensena a dalších a Winokura.U řady nemocných může být mirtazapin ve svrchu uvedeném rozmezí dávek lepším prostředkem než řada známých látek, které zlepšují spá5 nek, zejména kvalita spánku je po podání se vztahuje na volný mirtazapin. Mirtazapin obsahuje střed chirality a může tedy existovat ve formě stereoisomerů. Vynález zahrnuje tyto stereo isomery, a to jak isomery R a S jednotlivě, tak jejich soli, a to v podstatě čisté, to znamená obsahující méně než 5 %, s výhodou méně než 2 % a zvláště méně než 1 % druhého s enanciomerů, mimo to zahrnuje vynález také směsi uvedených enanciomerů vjakémkoliv poměru včetně racemicio kých směsí, obsahujících v podstatě stejné množství obou enanciomerů.

Mirtazapin je možno podávat při léčení spánkových chorob různým živočichům nebo člověku. Vynález předpokládá podávání u savců a zejména u člověka. Muži a ženy přitom často reagují odlišně na léčení určitými látkami a trpí různými povahami spánkových chorob při jejich různé závažnosti a frekvenci. Existují také rozdíly v přístupu k léčení spánkových chorob u lidí s různými věkovými kategoriemi. Specifické požadavky je nutno splnit u starých lidí, v pubertě nebo při menopauze. Určité aspekty kvality spánku a zlepšení této kvality jsou rovněž důležitější v různých věkových skupinách, totéž platí o různých poruchách spánku. Všechny tyto faktory je nutno brát v úvahu při volbě léčiva, které má navodit spánek a při volbě přesné dávky mirtazapinu pro

2i) léčení. Přesná dávka mirtazapinu bude záviset na požadavcích jednotlivce, kterému má být lék podáván, na typu spánkové poruchy, konečnou dávku musí vždy určit ošetřující lékař. Obecně je nutno použít při parenterálním podání nižší dávky než při jiných způsobech podávání, které jsou závislejší na vstřebávání. Celková denní dávka se však obvykle pohybuje v rozmezí 0,005 až 0,07 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce.

Existuje řada typů spánkových poruch, nej běžnější spánkovou poruchou u člověka je primární nespavost, pro jejíž léčení je zvláště vhodná nízká dávka mirtazapinu. Dalšími poruchami jsou různé sekundární nebo přechodné poruchy spánku. Poruchy spánku je možno diagnostikovat podle kriterií a postupů, uvedených v souhrnné publikaci Diagnostic and Statistical Manual of

3o Mental Disorders, 4. vydání, DSM IV (American Psychiatrie Association, Washington, D.C., 1994).

Přestože je možné podávat mirtazapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo solvát jako takové, je výhodné zpracovat tyto látky na farmaceutický prostředek, upravený pro léčení spánkových chorob. Takový prostředek bude obsahovat mirtazapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo solvát ve směsi s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných pomocných látek.

Farmaceutický prostředek s obsahem mirtazapinu je možno podávat enterálně, například perorál40 ně, rektálně, nosní sliznici nebo místně nebo také parenterálně, například pomocí nitrosvalové, podkožní, nitrožilní nebo intraperitoneální injekce.

Jednotlivá dávka je takové množství mirtazapinu ve formě farmaceutické lékové formy, která je určena pro jednorázové podání nemocnému v určitém časovém období. Denní dávku je možno podávat ve formě jedné nebo většího počtu jednorázových dávek, například perorálně, rektálně, pod jazyk, nosní sliznici nebo pokožkou, například ve formě transdermální náplasti nebo ve formě krému.

V jednom z možných provedení se vynález týká farmaceutického balení pro léčení spánkových

5« poruch s obsahem jednotlivých dávek v kombinaci s obalovým materiálem, vhodným pro tyto jednotky, přičemž léková forma obsahuje farmaceutické pomocné látky a mirtazapin v množství 0,1 až 5 mg a popřípadě obsahuje balení prostředky, které napomáhají uživateli správně použít léčivo pro léčení spánkové poruchy. Takovým prostředkem mohou být například instrukce pro používání účinné látky. Takové farmaceutické balení je zvláště vhodné pro použití při léčení spánkových poruch.

-2CZ 302368 Bó

Při výrobě různých lékových forem, například pilulek, tablet, čípků, (mikro)kapslí, prášků, emulzí, krémů, mazání, implantátů, náplastí, gelů a dalších forem pro prodloužené uvolnění účinné látky a také při výrobě sprejů, injekčních prostředků ve formě roztoku nebo suspenze je možno používat běžně užívané pomocné látky, jako jsou nosiče, plniva, pojivá, kluzné látky, dispergační prostředky, emulgátory, stabilizátory, smáčedla, antioxidační látky barviva, konzervační prostředky a podobně, například podle souhrnné publikace Gennaro a další, Remington s Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, ed. Mack Publishing Company, 1990, jde zvláště o část 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture. Obecně je možno použít jakoukoliv farmaceuticky io přijatelnou pomocnou látku, která neinterferuje s účinností podávané účinné látky.

Z vhodných plniv nebo nosičů pro farmaceutické prostředky je možno uvést agar, alkohol, tuky, laktózu, škrob, deriváty celulózy, polysacharidy, polyvinylpyrrolidon, oxid křemičitý, sterilní fyziologický roztok chloridu sodného a podobně nebo směsi těchto látek ve vhodných množíš stvich.

Pojivá jsou látky, zvyšující soudržnost farmaceutického prostředku tak, aby došlo kco nejmenším ztrátám prostředku v průběhu jeho výroby, balení a přepravy. Z pojiv lze uvést například celulózu, škroby, polyvinylpyrrolidon a podobně.

Vhodnou kluznou látkou pro použití ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu může být například stearan hořečnatý.

Smáčedla jsou látky, které usnadňují styk a migraci sloučenin v různých fyzikálních prostředích, například v hydrofilním a hydroťobním prostředí. Pro použití při výrobě farmaceutických prostředků je známa řada smáčedel, popsaných například v kapitole 19 souhrnné publikace Femington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Ed. A. R. Gennaro, Mack Publishing Comp. Easton, Pennsylvanie. Z použitelných smáčedel je možno uvést například polyethylenglykol PEG a podobně.

Mirtazapin je možno připravit způsobem, uvedeným v dokumentu US 4 62 848.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícím příkladem, který však nemá sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Mirtazapin se zpracuje na lékovou formu, obsahující v jednotlivé dávce 0,5, 1,5 a 4,5 mg mirta40 zapinu.

Tablety s obsahem 0,5 mg účinné látky mají složení, uvedené v tabulce 1.

-3 CZ 302368 B6

Tabulka l

	V tabletě	Ve vsázce
Pomocné látky	mg	g
Mirtazapin	0,5	7,7
Kukuřičný škrob	6, 5	100,0
Hydroxypropylcelulóza	1,3	20,0
Stearan horečnatý	0,4875	7,5
Aerosil	0, 975	15,0
Laktóza 200 M	do 65 mg	do 1000 g

Při přípravě tablet se nejprve připraví 1000 g granulátu se složením, uvedeným v tabulce 1 předběžným smísením veškerého množství volného mirtazapinu se 100 g laktózy 200 M ve skleněné nádobě s obsahem 1 litru v době 10 minut při použití mísícího zařízení Turbula s 22 otáčkami za minutu (rpm). Ke směsi se přidá 20 g laktózy 200 M, směs se nechá projít sítem s průměrem otvorů 150 μιτι a pak se přidá další podíl 20 g laktózy 200 M. Granulace se uskuteční v granulačio ním zařízení s vysokým střihovým namáháním za přidání zbývajícího množství laktózy, kukuřičného škrobu a hydroxypropylcelulózy. Granulát se suší v podtlakové sušicí peci, pak se mele, nechá projít sítem a mísí s prostředkem Aerosil a se stearanem hořečnatým. Pak se směs lisuje na tablety s hmotností 65 mg, průměrem 5 mm a poloměrem konvexity 7,5 mm. Tablety, obsahující 1,5 a 4,5 mg mirtazapinu se připravují obdobným způsobem, přičemž se užije nižší množství laktózy ve vyrovnání vyššího množství mirtazapinu.

Lékové formy s obsahem 1,5 a 4,5 mg mirtazapinu byly připraveny analogicky při odpovídajícím snížení množství laktózy.

Účinek nízkých dávek mirtazapinu na spánek u nemocných s primární nespavostí byl hodnocen pomocí dvojité slepé zkoušky při použití placeba a temazepamu.

Sledování bylo provedeno v řadě zařízení v různých státech Evropy.

Nemocní s primární nespavostí byli do pokusu zařazeni podle kriterií DSM IV. Mimo to bylo zapotřebí, aby nemocní měli 2 ze 3 objektivních příznaků. Doba do usnutí alespoň 30 minut nebo vyšší, počet probuzení alespoň 3 v průběhu noci nebo vyšší, celková doba spánku 6,5 hodin z 8 hodin nebo nižší.

Z pokusu byli vyřazeni nemocní se sekundární nespavostí, s apnoickými epizodami v průběhu spánku a nemocní, kteří mimo spánkových poruch měli další závažné onemocnění nebo u nich docházelo k drogové závislosti.

Testy byly provedeny paralelně jako dvojitá slepá zkouška s použitím placeba a kontrolní účinné látky. Nemocní bylí léčeni 14 dnů tak, že Ikrát denně bylo podáno buď 0,5 mg mirtazapinu, 1,5 mg mirtazapinu, 4,5 mg mirtazapinu, 20 mg temazepamu, nebo placebo. Pozorování a měření byla zaznamenávána, sledování bylo zahájeno jedním týdnem, v němž bylo podáváno pouze placebo před zahájením léčení, na konci pokusu bylo 1 týden opět podáváno pouze placebo, aby bylo možno sledovat případné doznívání účinku po vysazení účinné látky.

Pro záznam byly použity polysomnografické PSG záznamy v případě nocí -2, -1, 1, 13, 14, 15, přičemž noc -1 je definována jako noc, bezprostředně předcházející prvnímu dni léčení. Hodnocení bylo prováděno subjektivně s různými stupnicemi pro hodnocení spánku a pro hodnocení

-4 CZ 302368 B6 funkcí v průběhu dne. Bylo použito dotazníku pro hodnocení spánku (Leeds), MOS stupnice pro kvalitu spánku, celkové hodnocení léčení, stupnice podle Bastaniho, podle Lader Bonda, mimoto byla hodnocena nálada nemocných. Toto hodnocení bylo prováděno ráno a večer v průběhu celého období. Psychometrické stanovení bylo prováděno ráno ve dnech 1,2 a 15, přičemž den 1 je definován jako první den, v němž byla večer podána účinná látka nebo placebo. Krev byla odebírána ráno ve dnech 1 a 15 a večer ve dni 15a byly také vyhodnoceny životní funkce a laboratorní hodnoty. Bylo také vyhodnoceno fyzikální vyšetření nemocných. Zlepšení kvality a účinnosti spánku, bezpečnost podávání, nežádoucí vedlejší účinky, výskyt doznívání účinku nebo abstinenčních příznaků se hodnotí na základě změn před a po léčení u různých parametrů, měřených uvedenými metodami. Specificky se hodnotí výsledky PSG záznamu a subjektivního i objektivního hodnocení spánku a výkonnosti v průběhu dalšího dne, dále se hodnotí parametry spánku, jako funkční charakteristika EEG, doba usínání, celková doba spánku, frekvence a trvání probouzení v průběhu noci, doba časného ranního probouzení, fragmentace spánku, citlivost na rušivé podněty, pocit svěžesti, neklid nebo únava po probuzení, pocit rovnováhy a koordinace pohybů v průběhu rána, výskyt krátkého spánku v průběhu dne, denní výkonnost byla hodnocena podle pocitu únavy, obtížného vstávání v průběhu dne a také podle výkonnosti při kognitivních zkouškách, jako je stanovení doby reakce, rychlé zpracování zrakové informace, rychlost výpočtu zpaměti, průběhu dne a také podle výkonnosti při kognitivních zkouškách, jako je stanovení doby reakce, rychlé zpracování zrakové informace, rychlost výpočtu zpaměti, rozeznávání slov, mimo to byly hodnoceny také změny nálady k horšímu, výskyt úzkostného stavu, strachu, zmatenosti, podrážděnost a podobně. Podle stupnice podle Lader Bonda se hodnotí průběh dne tak, že se samostatně uvádí, zda nemocný je spavý nebo dobře bdělý, podrážděný nebo klidný, silný nebo slabý, zaujatý nebo sjasnou hlavou, dobře koordinovaný nebo má poruchy koordinace, je letargický nebo má pocit dostatku energie, je soustředěný nebo nesoustředěný, má starosti nebo se cítí bezstarostný, jeho psychické pochody jsou pomalé nebo rychlé, má pocit napětí nebo se cítí klidný, je pozorný nebo spavý, cítí se šťastný nebo smutný, cítí odpor nebo přátelský vztah k jiným osobám, cítí se znuděný nebo jej činnost zajímá, je soustředěný na sebe nebo se zajímá o ostatní, má depresivní nebo optimistickou náladu, je bezstarostný nebo si připouští starosti. V případě stupnice podle Bastaniho byla hodnocena spavost, výskyt nucení na zvracení, zaujatost, podrážděnost, aktivita, úzkostné pocity, pocity deprese, celkový pocit, pocit neklidu nebo vyrovnanosti.

Claims (3)

1. Použití mirtazapinu pro přípravu léčiva, určeného pro léčení primární nespavosti, jehož denní dávka je 0,005 až 0,07 mg/kg hmotnosti, jednotlivá dávka je v rozmezí 0,1 až 4,5 mg mirtazapinu.

2. Použití podle nároku 1, při němž jednotlivá dávka obsahuje 4,5 mg mirtazapinu.

3. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, pří němž se jako mirtazapin použije S-mirtazapin.