ES2258071T3 - Utilizacion de mirtazepina para trastornos del sueño. - Google Patents
Utilizacion de mirtazepina para trastornos del sueño.Info
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Abstract
La utilización de mirtazapina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de insomnio primario, tratamiento que comprende la administración de mirtazapina con una dosis de tratamiento unidad que comprende entre 0, 1 y 5 mg de mirtazapina.
Description
Utilización de mirtazapina para trastornos del
sueño.
La invención se refiere a la utilización de
mirtazapina para la preparación de un medicamento para tratamiento
de trastornos del sueño en un sujeto.
Las dificultades para conciliar el sueño
constituyen una de las principales motivaciones para el uso de
fármacos. Los fármacos seleccionados más frecuentemente son los que
interactúan con el sistema neurotransmisor-receptor
GABA en el cerebro, los llamados tranquilizantes menores, de los que
el grupo de fármacos de benzodiazepina es el ejemplo clásico. Las
desventajas de los hipnóticos de los que se dispone actualmente son
el potencial de los mismos para reacciones adversas, la peor
calidad de sueño remanente, los efectos de resaca, potencial de
dependencia, los efectos de la retirada y efectos indeseables sobre
el funcionamiento cognoscitivo. La calidad del sueño puede no
derivar solo del efecto de sueño, por ejemplo si el sueño ha sido
reparador y tiene un efecto positivo sobre el tiempo diurno/vigilia
a la mañana siguiente, sino también de las características
determinadas EEG objetivas, que describen las etapas del sueño y su
estructura.
El descubrimiento de diferentes tipos de
receptores de benzodiazepina se ha aprovechado para abrir nuevos
caminos en fármaco-terapia para el insomnio (para
una revisión, véase C.K. Kirkwood; "Management of insomnia"
(Control del insomnio); J. Am. Pharmaceut. Ass. Vol 39
páginas 688-695; 1999). Se exploran también otros
mecanismos para inducir el sueño. Los fármacos opiáceos, los
barbituratos y las anti-histaminas son tipos de
fármacos que han sido utilizados hace varias décadas como inductores
del sueño, pero su uso se ha abandonado debido a efectos
secundarios indeseables y/o una menor eficacia. Estos fármacos
están aún en uso para otros trastornos en los que los efectos
principales serían efectos secundarios en el tratamiento de
trastornos del sueño. Específicamente, los fármacos que antagonizan
receptores de histamina son sedantes e inducen sueño pero ya no se
utilizan regularmente para el tratamiento de trastornos del sueño en
vista de su menor selectividad, menor potencia y menor seguridad en
comparación con las benzodiazepinas y sus modernos sucesores.
La mirtazapina es conocida como un
anti-depresivo. Es activa para este propósito a
dosis diarias de 15-45 mg por persona. Es bien
conocido también que la dosis es crucial para una terapia efectiva,
en particular para el tratamiento de la depresión. Se ha señalado
que la mirtazapina tiene unos ciertos efectos sedantes (véase, por
ejemplo, Fink e Irwin: Psichopharmacology, 1982, volumen 78,
páginas 44-48 y EPO813873) y por esta razón han
sido estudiados sus efectos sobre el sueño. Se ha encontrado, según
un informe, que en un intervalo de dosis de 5-30 mg
por persona por día mejora el insomnio transitorio o situacional,
por lo que se ha señalado una dosis de 15 mg como preferible por
encima de 5 mg (S\diameterrensen y col. Acta Psychiatr.
Scand. 71:339-346; 1985). Además Winokur
(Biological Psychiatry 1998; 45(85): p 106S) ha hecho
un estudio sobre dosis de 15 y 30 mg de mirtazapina administrados a
pacientes de depresión dominados por el sueño, los cuales han
relatado sentirse beneficiados y han recomendado seguir la
investigación de estas dosis para el tratamiento de trastornos del
sueño. Otros informes sobre efectos de mirtazapina sobre síntomas
de sueño en pacientes con depresión o pacientes con ansiedad son
los de Vester, E. y Helsdingen, J.T.H.,
Neuropsichopharmacology, 1997, Vol. 7 Suppl 2, página S175;
Thase, M., J. Clin. Psychiatry 1999; Vol, 60 Suppl 17,
páginas 28-31 y Sitzen, M.A. y Moors, J., Drug
Investigation 1994, Vol. 8, páginas 339-344.
Se ha encontrado ahora que la mirtazapina se
puede utilizar para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de trastorno del sueño en un sujeto, tratamiento que
comprende la administración de mirtazapina con una dosis de
tratamiento unidad que comprende más de 0,1 y menos de 5 mg de
mirtazapina, que, en otras palabras, es una dosis de tratamiento
unidad (dentro del intervalo) entre 0,1 y 5 mg de mirtazapina.
En general las cantidades para el tratamiento de
una persona media son dosis en el intervalo entre 0,005 y 0,07
mg/kg.
En contraste con lo esperado, han sido obtenidos
resultados favorables que hacen al compuesto útil como alternativa
válida a fármacos conocidos para su selección como tratamiento de
trastornos del sueño con dosis de tratamiento por debajo del
intervalo estudiado y recomendado por S\diameterrensen y col. y
Winokur (antes citados). Al menos para pacientes individuales, la
mirtazapina en el intervalo de dosis anteriormente indicado puede
constituir una elección mejor que la elección de uno de los
fármacos conocidos que mejoran el sueño, en vista de la mejor
calidad del sueño tras el tratamiento.
Las cantidades de mirtazapina definidas en esta
descripción se refieren a la cantidad de base libre de mirtazapina.
La mirtazapina contiene un centro de quiralidad y puede existir como
estereoisómeros. La presente invención incluye los estereoisómeros
antes mencionados dentro del marco de la invención y cada
enantiómero individual (R) y (S) y sus sales, substancialmente
libres, es decir, asociados con menos de un 5%, preferiblemente
menos de un 2%, en particular menos de 1%, del otro enantiómero, y
mezclas de tales enantiómeros en cualquier proporción incluyendo
mezclas racémicas que contienen substancialmente iguales cantidades
de los dos enantiómeros.
El sujeto que puede recibir el tratamiento
proporcionado por la presente invención puede ser un animal o una
persona. Esta invención se aplica preferiblemente a un mamífero y
más preferiblemente a un ser humano. Los hombres y las mujeres
frecuentemente responden de manera distinta al tratamiento de
fármacos y sufren los trastornos del sueño de naturaleza,
frecuencia y gravedad diferentes. Hay diferencias también en los
métodos de tratamiento para personas con problemas de sueño entre
los grupos de edades diferentes. Los grupos de personas mayores,
adolescentes o postmenopáusicas tienen distintas necesidades de
tratamiento. Ciertos aspectos de la mejora de la calidad del sueño
son más importantes para unos que para otros grupos de edades o
géneros diferentes o con perturbaciones del sueño diferentes. Estos
factores diferenciales han de tenerse en cuenta al seleccionar el
tratamiento de esta invención y al seleccionar la dosis exactas de
mirtazapina para el tratamiento. La dosis muy exacta y el régimen
de administración de mirtazapina dependerá necesariamente de las
necesidades del sujeto individual al que se está administrando en
forma de medicamento y de la naturaleza o necesidades del trastorno
del sueño así como del juicio del médico. En general, la
administración parenteral requiere dosis más bajas que otros
métodos de administración que son más dependientes de la absorción.
Sin embargo, las dosis diarias están entre 0,005 y 0,07 mg/kg de
peso corporal del paciente. El paciente es el sujeto que recibe la
dosis de mirtazapina para tratamiento de un trastorno del sueño.
Existen varios tipos de trastornos del sueño en
el hombre, de los que en primer lugar el insomnio es el más común y
es el seleccionado preferiblemente para tratarlo con una dosis baja
de mirtazapina según esta invención. Otros trastornos del sueño
son, por ejemplo, trastornos del sueño transitorios y trastornos del
sueño secundarios. Los trastornos del sueño se pueden diagnosticar
según los criterios y métodos señalados en el manual Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders 4ª edición (DSM IV) publicado
por la Asociación Americana de Psiquiatría, Washington, D.C.
(1994).
Aunque es posible administrar la mirtazapina, o
una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o solvato
de la misma, es preferible que esté presente sola como composición
farmacéutica, adaptada al tratamiento de trastornos del sueño, que
comprende mirtazapina, o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, mezclada con uno
o más auxiliares farmacéuticamente aceptables.
El medicamento que comprende mirtazapina se puede
administrar por vía entérica (por ejemplo vía oral, rectal, nasal o
tópica) o por vía parenteral (por ejemplo inyección intramuscular,
subcutánea, intravenosa o intreperitoneal).
Una dosis unitaria de tratamiento (igual a una
unidad de dosificación) es la cantidad de mirtazapina en forma de
presentación farmacéutica para la administración a un sujeto en un
punto de tiempo particular La dosis de tratamiento diaria se puede
administrar en una o más unidades de dosificación adecuadas, por
ejemplo, para la vía oral, rectal, sublingual o nasal o a través de
la piel (por ejemplo, apósitos transdérmicos, o en la forma de
crema).
La invención incluye además un envase para
paciente para el tratamiento de trastornos del sueño que comprende
unidades de dosis en combinación con un material envasado adecuado
para las citadas unidades de la citada dosis, con lo que las
unidades de dosis comprenden auxiliares farmacéuticos y mirtazapina
en una cantidad entre 0,1 y 5 mg y, opcionalmente, dicho material
envasado incluye medios de ayuda al paciente para utilizar las
unidades de dosis más adecuadamente para el tratamiento de un
trastorno del sueño. Estos medios ayudan al paciente a utilizar las
unidades de dosis de la forma más adecuada para el tratamiento aquí
antes descrito, por ejemplo. instrucciones para el uso de la
composición. En tal envase para el paciente, la forma de uso de la
formulación que comprende mirtazapina para tratamiento de trastornos
del sueño que se pretende se puede inferir de las instrucciones,
facilidades, provisiones, adaptaciones y/o otros medios de ayudar
utilizando la formulación lo más adecuadamente para el
tratamiento. Estas medidas hacen especialmente adecuado el envase
para paciente para el uso para tratamiento de un trastorno del
sueño y está adaptado a ese uso.
Para la producción de medios de dosificación
tales como píldoras, tabletas, supositorios (micro)cápsulas,
polvos, emulsiones, cremas, pomadas, implantes, un apósito, un gel y
cualquier otra preparación de liberación sostenida, preparaciones
de pulverización, de inyección en forma de solución o suspensión, se
pueden utilizar auxiliares adecuados tales como vehículos, cargas,
aglutinantes, lubricantes, dispersantes, emulsionantes,
estabilizantes, agentes tensioactivos,
anti-oxidantes, colorantes, conservantes y
similares, por ejemplo, como se escriben en la referencia
convencional de Gennaro y col. Remington's Pharmaceutical Sciences
(18ª edición, Mack Publishing Company, 1990, véase especialmente
Parte 8: "Preparaciones Farmacéuticas y su Manufactura"). En
general se puede utilizar como adecuado cualquier auxiliar
farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los
compuestos
activos.
activos.
Las cargas o vehículos adecuados con que las
composiciones se pueden administrar incluyen agar, alcohol, grasas,
lactosa, almidón, derivados de celulosa, polisacáridos,
polivinilpirrolidona, sílice, solución salina estéril y similares,
o mezclas de ellos utilizados en cantidades adecuadas.
Los aglutinantes son agentes utilizados para
impartir propiedades de cohesión a una composición farmacéutica que
da por resultado una pérdida mínima de la composición farmacéutica
durante la producción y manejo. Los aglutinantes son, por ejemplo
celulosa, almidones, polivinilpirrolidona, y similares.
Un lubricante adecuado con el que el agente
activo de la invención se puede administrar es, por ejemplo,
estearato de magnesio.
Los compuestos tensioactivos son agentes que
facilitan el contacto y migración de compuestos en diferentes
entornos físicos tales como entornos hidrófilos e hidrófobos. En la
técnica de manufactura de composiciones farmacéuticas se conocen
muchos agentes tensioactivos como, por ejemplo los descritos en el
capítulo 19 de Remington's Pharmaceutical Sciences (18 edición
Editor A.R. Gennaro; Mack Publishing Comp.; Easton, Pensilvania).
Agentes tensioactivos que pueden utilizarse durante el proceso de
preparación de la formulación farmacéutica son, por ejemplo,
polietilenglicol (PEG), y similares.
La mirtazapina se puede preparar utilizando el
método descrito en la Patente 4.062.848.
El siguiente ejemplo es una ilustración del uso
de mirtazapina según la invención.
La mirtazapina se formula en unidades de
dosificación que contienen 0,5 mg, 1,5 mg y 4,5 mg de
mirtazapina.
Las unidades de dosificación que contienen 0,5 mg
(en tabletas) tienen la composición indicada en la Tabla 1:
| Por tableta | Por partida | |
| Excipientes de tableta | en mg | en gramos |
| Mirtazapina | 0,5 | 7,7 |
| Almidón de maíz | 6,5 | 100,0 |
| Hidroxipropilcelulosa | 1,3 | 20,0 |
| Estearato de magnesio | 0,4875 | 7,5 |
| Aerosil | 0,975 | 15,0 |
| Lactosa 200 M | hasta 65 mg | hasta 1000 gramos |
Para la preparación de tabletas, se preparó una
partida de 1000 g de granulado con la composición que se indica en
la Tabla 1 por mezclado previo de la cantidad completa de
mirtazapina (base) con 100 gramos de lactosa 200 M en un recipiente
de vidrio de 1 litro de capacidad durante 10 minutos en una
mezcladora Turbula a 22 rotaciones por minuto (rpm). La mezcla se
tamizó a través de un tamiz de 150 \mum, antes y después de
añadir otros 20 g de lactosa 200 M. La granulación se llevó a cabo
en una granulador mezclador de alto efecto de cizalla con el resto
de la lactosa, almidón de maíz e hidroxipropilcelulosa. El granulado
se secó en una cámara de vacío, se clasificó con molino de tamiz
cónico y se mezcló con aerosil y estearato de magnesio. Las tabletas
de 65 mg se comprimieron con un diámetro de 5 mm y un radio de
convexidad de 7,5 mm. Las tabletas con 1,5 y 4,5 mg de mirtazapina
se prepararon de forma similar adaptándose la cantidad de lactosa
con el fin de compensar el incremento de cantidad de
mirtazapina.
Se prepararon unidades de dosificación que
contenían 1,5 mg de mirtazapina análogamente con reducción
compensadora de la cantidad de lactosa de 200 mallas.
Efectos de baja dosis de mirtazapina sobre el
sueño en personas que padecen insomnio primario: una
comparación en doble ciego paralelo con placebo y termazepam.
El estudio es un estudio
multi-centro con participación de centros de
diversos países europeos.
Los pacientes con insomnio primario se
seleccionaron con criterios diagnósticos según DSM IV. Además, los
pacientes debían tener 2 de las tres siguientes características
objetivas: pacientes con latencia de sueño \geq 30 minutos,
número de momentos de despertar \geq 3 por noche, total de tiempo
de sueño \leq 6,5 de las 8 horas.
Los criterios principales de exclusión son:
insomnio secundario, síndrome de apnea del sueño, enfermedad grave
no relacionada o abuso de drogas.
El diseño de estudio es en doble ciego paralelo,
controlado por placebo o compuesto activo. Los pacientes reciben
tratamiento durante 14 días con la administración de una vez al día
de o bien 0,5 mg de mirtazapina, 1,5 mg de mirtazapina, 4,5 mg de
mirtazapina, 20 mg de temazepan o placebo. Las observaciones,
valoraciones y medidas se registran al comienzo de una semana de
tratamiento con placebo (lavado de eliminación) antes de comenzar
el tratamiento y terminando con un tratamiento de placebo después
del tratamiento para evaluar el rechazo/retirada. Los métodos de
valoración son registros de poli-somnografía (PSG)
para las noches del día -2, -1, 1, 13. 14, 15, donde la noche -1 se
define como la noche inmediatamente anterior al primer día de
tratamiento. Las puntuaciones subjetivas con escalas de
clasificación para sueño y funciones del tiempo de vigilia
(cuestionario de evaluación de sueño de Leeds, escala MOS de
clasificación del sueño, escala de impresión clínica global, escala
Bastani de clasificación del humor, escala de Lader Bond de
clasificación del humor, perfil de estados de humor) se realizan
con cuestionarios de tarde y mañana a través del periodo de
estudio. Las valoraciones psicométricas se llevan a cabo en las
mañanas del día 1, 2 y día 15, donde el día 1 se define como el
primer día en el que se administra fármaco o placebo por la tarde.
Se extrae muestras de sangre en las mañanas del día 1 y día 15 y en
la tarde del día 15 y se hacen valoraciones con registro de signos
vitales y examen físico y determinaciones de laboratorio. Se observa
la mejora de la calidad, que incluye eficacia de sueño y la
seguridad, efectos adversos y aparición de efectos de
recuperación/retirada del tratamiento con fármacos, en los cambios
antes y después del tratamiento de los diversos parámetros medidos
con los métodos indicados. Específicamente, las evaluaciones de PSG
y valoración subjetiva y objetiva del sueño, tiempo y
comportamiento en la mañana después, revela información sobre los
parámetros del sueño, tales como características de EEG
funcionales, el momento de caer dormido, el total del tiempo de
sueño, la frecuencia y duración de las veces en despertar por la
noche, el momento de despertar por la mañana temprano, fragmentación
del sueño, sensibilidad a los estímulos de disrupción, sensación de
sueño reparador, sensación de no haber descansado o de estar
cansado al despertar, el sentido del equilibrio y coordinación al
ponerse en pie, higiene del sueño durante el día (tal como siestas
durante el día), el estado del comportamiento durante la vigilia
reflejado en sensación de cansancio, problemas para permanecer
despierto durante el día, realización de ensayos cognoscitivos
tales como tiempo de reacción simple, tarea de vigilancia de
dígitos, tiempo de reacción de selección, procesado rápido de
información visual, trazado, memoria de trabajo numérico,
reconocimiento de palabras, y sensaciones del tiempo de vigilia de
humor depresivo, ansiedad, confusión, efectos de enfado,
irritabilidad y obsesión. La escala de clasificación de humor de
Lader Bond proporciona las valoraciones del tiempo de vigilia
separadamente junto con las dimensiones despierto/somnoliento,
calmado/excitado, fuerte/frágil, cabeza atontada/cabeza despejada,
con buena coordinación/torpe, aletargado/enérgico,
contento/descontento, problemático/tranquilo, mentalmente
lento/ingenioso, tenso/relajado, atento/adormilado,
incompetente/eficiente, feliz/triste, con animosidad/con
amabilidad, interesado/aburrido, aislado/gregario,
apurado/desinhibido, deprimido/eufórico y auto.centrado/sin rumbo.
La escala de análogos visuales de Bastani proporciona valoraciones
del tiempo de vigilia separadamente de las sensaciones de
adormilamiento, náuseas, mareado, calmado, activo, ansioso,
irritable, deprimido, bienestar general, intranquilo, despierto y
suave.
Claims (4)
1. La utilización de mirtazapina para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de insomnio
primario, tratamiento que comprende la administración de mirtazapina
con una dosis de tratamiento unidad que comprende entre 0,1 y 5 mg
de mirtazapina.
2. La utilización según la
reivindicación 1, caracterizada porque la dosis de
tratamiento unidad comprende entre 0,5 y 5 mg de mirtazapina.
3. La utilización según la
reivindicación 1, caracterizada porque la dosis de
tratamiento unidad comprende entre 1,5 y 4,5 mg de mirtazapina.
4. La utilización según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la
mirtazapina es S-mirtazapina.
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