KR20020069371A - 수면 장애의 치료를 위한 미르타자핀의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 환자의 수면 장애의 새로운 치료 방법을 위한 약제의 제조에서의 미르타자핀의 용도에 관한 것이며, 상기 치료는 0.1 내지 5 mg 미르타자핀을 포함하는 단위 치료 투여량으로 미르타자핀을 투여하는 것을 포함하며, 또한, 본 발명은 수면 장애 치료용 환자 팩에 관한 것이다.
Description
수면 곤란은 약물 사용에 대한 주요 동기이다. 가장 자주 선택되는 약물은 이른바 소정온제라고 하는, 뇌 내 GABA 신경 전달 수용체 시스템과 상호 작용하는 것들이며, 그 중에서 벤조디아제핀 약물군이 전형적인 예이다. 현재 이용되고 있는 최면제의 단점은 역 반응에 대한 가능성, 수면의 질 저하 유지, 숙취 작용, 의존 가능성, 금단 작용 및 인식 기능에 대한 바람직하지 않은 효과에 대한 잠재성이다. 수면의 질은 수면의 효과, 예를 들면 수면이 상쾌하고, 주간 기면 상태/아침 후 경계심에 대해 양성 효과를 갖는 지의 여부로부터 유도될 수 있을 뿐만 아니라, 수면 단계 및 구조를 설명하는 객관적인 EEG 결정 특성으로부터 유도될 수 있다.
상이한 유형의 벤조디아제핀 수용체의 발견은 불면증의 약리 치료법에 대한 새로운 장을 열도록 개척되었다(C. K. Kirkwood; Management of insomnia;J. Am. Pharmaceut. Ass.Vol 39, pp. 688-696; 1999 참조). 수면을 유도하는 다른 메카니즘도 연구되었다. 아편제 유사 약물, 바르비투레이트 및 항히스타민은 수면 유발제로서 수 십년 전에 사용되었던 약물 부류이지만, 바람직하지 않은 부작용 및/또는 강력하지 않은 효능으로 인하여 사용되지 않고 있다. 그러한 약물은 다른 장애에 여전히 사용되고 있는데, 수면 장애의 치료에 사용되는 경우, 그 주요 작용이 부작용일 것이다. 구체적으로, 약물, 길항 히스타민 수용체는 진정 작용을 하고, 수면을 유발하지만, 벤조디아제핀 및 그것의 현대 계승물과 비교하여 선택도가 더 낮고, 효능이 더 낮으며, 안전성이 더 낮다는 점에서 수면 장애의 치료에 더 이상 정규적으로 사용되지 않는다.
미르타자핀은 항울제로서 알려져 있다. 1인당 15 내지 45 mg의 일일 투여량에서 그 목적에 대해 활성이다. 그 투여량이 효과적인 치료, 특히 우울증의 치료에 중요하다는 것은 널리 알려져 있다. 미르타자핀은 약간의 초기 진정 효과를 가진 것으로 보고되었으며, 이러한 점 때문에, 수면에 대한 그 효과가 연구되고 있다. 보고된 바에 따르면, 1인당 일일 5 내지 30 mg의 투여량 범위에서, 일시적 또는 상황적 불면증의 개선된 것으로 밝혀졌는데, 이로써 15 mg의 투여량이 5 mg에 비하여 바람직한 것으로 보고되었다(Sorensen 등,Acta Psychiatr. Scand. 71: 339-346; 1985). 또한, 문헌(Winokur,Biological Psychiatry1998; 45(8S): p 106S)에는 현저한 수면 관련 병을 가진 우울증 환자에 대해 15 및 30 mg 미르타자핀이 연구되어 있으며, 수면 장애의 치료에 대해 이러한 투여량을 더 연구할 것이 권장되어 있다.
본 발명은 환자에 대한 수면 장애의 새로운 치료 방법을 위한 약제의 제조에서의 미르타자핀의 용도에 관한 것이다.
이제, 본 발명자들은 미르타자핀을 환자의 수면 장애의 치료에 대한 약제의 제조에 사용할 수 있다는 것을 발견하였는데, 상기 치료는 0.1 mg보다 많고 5 mg보다 적은 미르타자핀을 포함하는 단위 치료 투여량, 바꾸어 말하면 0.1 내지 5 mg 미르타자핀의 단위 치료 투여량(범위 내)으로 미르타자핀을 투여하는 것을 포함한다.
일반적으로, 이것은 보통 사람에 대해 0.005 내지 0.07 mg/kg 범위의 치료 투여량에 이른다.
예상과는 반대로, 상기 화합물을 수면 장애의 치료를 위해 선택된 기존의 약물에 대한 유효한 대용물로서 유용하게 만드는 바람직한 결과는 상기 문헌(Sorensen 등 및 Winokur)에서 연구되고 권장된 투여량 범위 아래에서 얻어졌다. 적어도 개별 환자에 대하여 전술한 투여량 범위의 미르타자핀은 치료 후 더 나은 수면의 질의 관점에서 기존의 수면 개선 약물 중 하나의 선택보다 더 나은 선택이 될 수 있다.
본 명세서에 규정된 미르타자핀의 양은 미르타자핀의 유리 염기의 양에 관한 것이다. 미르타자핀은 키랄성의 중심을 함유하며, 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그 범주 내의 전술한 입체 이성질체, 및 다른 거울상 입체 이성질체가 실질적으로 없는, 즉 다른 거울상 입체 이성질체의 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 특히 1% 미만이 연관된 각각의 개별적인 (R) 및 (S) 거울상 입체 이성질체 및 이들의 염, 또는 2 종의 거울상 입체 이성질체를 실질적으로 등량 함유하는 라세미 화합물을 비롯하여, 임의의 비율로 그러한 거울상 입체 이성질체의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 의해 유용하게 되는 치료를 받을 수 있는 환자는 동물 또는 사람일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명은 포유류, 보다 바람직하게는 사람에게 적용하는 것이다. 남성과 여성은 종종 약물 치료에 상이하게 반응하며, 성질, 빈도 및 중증도가 상이한 수면 장애를 가진다. 또한, 수면 장애를 가진 사람에 대한 치료 방법은 상이한 연령 군에 따라 다르다. 노년기, 청년기 또는 폐경기후 연령군은 상이한 치료 필요성을 가진다. 수면의 질 개선의 특정 양태는 상이한 연령 군 또는 성별 또는 상이한 수면 장애에 보다 중요하다. 그러한 구별되는 인자는 본 발명의 치료 선택 및 상기 치료를 위한 미르타자핀의 정확한 투여량 선택에 고려되어야 한다. 필수적으로, 미르타자핀의 매우 정확한 투여량 및 섭생은 약제의 형태로 투여하고자 하는 개별 환자의 필요성 및 수면 장애의 성질 또는 필요성 및 의료 행위자의 판단에 의존할 것이다. 일반적으로, 비경구 투여는 흡수에 보다 의존적인 다른 투여 방법보다 적은 투여량을 요한다. 그러나, 일일 투여량은 수용자의 kg 체중당 0.005 내지 0.07 mg/kg이다. 이 수용자는 수면 장애의 치료를 위해 미르타자핀의 투여량을 수용하는 환자이다.
사람의 수면 장애에는 몇 가지 유형이 있는데, 그 중에서 1차 불면증은 가장 통상적인 것이며, 본 발명에 따른 미르타자핀의 저 투여량으로 치료하도록 선택되는 것이 바람직하다. 다른 수면 장애로는, 예컨대 일시적 수면 장애 및 2차 수면 장애가 있다. 수면 장애는 문헌(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 제4판(DSM IV), American Psychiatric Association, Washington D. C.(1994))에 기재된 항목과 방법에 따라 진단할 수 있다.
미르타자핀, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염 또는 용매화물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 미르타자핀 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염 또는 용매화물을 1 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제와 혼합하여 포함하는, 수면 장애의 치료를 위해 채택된 약학적 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다.
미르타자핀을 포함하는 약제는 장내(예컨대, 경구, 직장내, 비내 또는 국소) 또는 비경구(예컨대, 근육내, 피하, 정맥내 또는 복강내 주사에 의해) 투여할 수 있다.
단위 치료 투여량(= 투여량 단위)은 특정 지점에서 시간 내에 환자에게 투여하기 위한 약학적 제제 형태의 미르타자핀의 양이다. 일일 치료 투여량은, 예를 들면 경구, 직장내, 설하 또는 비내 경로에 적절한 1 이상의 투여량 단위로, 또는 피부(예컨대, 경피 패치 또는 크림의 형태)를 통하여 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 투여량 단위를 상기 투여량 단위에 적절한 패키지 재료와 조합하여 포함하는 수면 장애의 치료를 위한 환자 팩을 포함하며, 여기서 상기 투여량 단위는 약학적 보조제 및 0.1 내지 5 mg의 양의 미르타자핀을 포함하고, 임의로 상기 패키지 재료는 수용자가 상기 투여량 단위를 수면 장애의 치료에 가장 적절하게 사용하는 것을 돕는 수단을 포함한다. 수용자가 상기 투여량 단위를 본 명세서에서 전술한 바와 같은 치료에 가장 적절하게 사용하는 것을 돕는 그러한 수단으로는, 예컨대 조성물의 사용 지시서가 있다. 그러한 환자 팩에서, 수면 장애의 치료를 위한 미르타자핀을 포함하는 제제의 소정 용도는 지시서, 설비, 조건, 사용서 및/또는 상기 제제를 치료에 가장 적절하게 사용하는 것을 돕는 기타 수단에 의해 추론될 수 있다. 그러한 조처는 환자 팩을 수면 장애의 치료용으로 특히 적절하게 하고, 채택되게 한다.
환제, 정제, 좌약, (마이크로)캡슐, 분말, 에멀션, 크림, 연고, 임플란트, 패치, 겔 및 지연 방출을 위한 임의의 기타 제제, 스프레이, 용액 또는 현탁액 형태의 주사 제제와 같은 투여 수단을 만들기 위하여, 담체, 충전제, 결합제, 윤활제, 분산제, 유화제, 안정화제, 계면활성제, 산화방지제, 착색제, 방부제 등과 같은 적절한 보조제를, 예컨대 문헌(Gennaro 등, Remington's Pharmaceutical Sciences, 제18판, Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture 참조)에 기재된 바와 같이 사용할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 임의의 약학적으로 허용 가능한 보조제가 적절하며, 사용할 수 있다.
조성물과 함께 투여될 수 있는 적절한 충전제 또는 담체로는 적절한 양으로 사용되는 한천, 알콜, 지방, 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈, 실리카, 멸균 염수 등, 또는 이들의 혼합물이 있다.
결합제는 약학적 조성물에 점성을 부여하여 제조 및 취급 중에 약학적 조성물로부터의 손실을 최소화시키는 제제이다. 결합제로는, 예컨대 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 등이 있다.
본 발명의 활성 제제와 함께 투여될 수 있는 적절한 윤활제로는, 예컨대 스테아르산마그네슘이 있다.
계면활성제는 친수성 환경 및 소수성 환경과 같은 상이한 물리적 환경에서화합물의 접촉 및 이동을 촉진하는 제제이다. 많은 계면활성제가, 예컨대 문헌(Remington's Pharmaceutical Science 제19장; 제18판, A. R. Gennaro 편집, Mach Publishing Comp; Easton, Pennsylvania)에 기재되어 있는 바와 같은 약학적 조성물을 제조하는 분야에 공지되어 있다. 약학적 제제의 제조 공정 중에 사용될 수 있는 계면활성제로는, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 등이 있다.
미르타자핀은 본 명세서에서 참고 인용되는 미국 특허 제4,062,848호에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 미르타자핀의 용도를 예시하는 것이다.
미르타자핀은 0.5 mg, 1.5 mg 및 4.5 mg 미르타자핀을 함유하는 투여량 단위로 조제한다.
0.5 mg을 함유하는 투여량 단위(정제로서)는 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 조성을 가진다:
| 정제 부형제 | 정제 당(mg) | 뱃치 당(g) |
| 미르타자핀 | 0.5 | 7.7 |
| 옥수수 전분 | 6.5 | 100.0 |
| 히드록시프로필셀룰로스 | 1.3 | 20.0 |
| 스테아르산마그네슘 | 0.4875 | 7.5 |
| 에어로실 | 0.975 | 15.0 |
| 락토스 200 M | 65 mg까지 | 1000 g까지 |
정제를 제조하는 경우, 상기 표 1에 나타낸 조성을 가진 1000 g 과립 뱃치는 1 리터 유리 용기 내에서 10 분 동안 관식 혼합기 상에서 분당 22 회전(rpm)으로전체량의 미르타자핀(염기)와 100 g의 락토스 200 M을 예비 혼합함으로써 제조하였다. 락토스 200 M 20 g을 더 첨가하기 전 및 후에 혼합물을 150 ㎛ 체에 통과시켜 체질하였다. 과립화는 고전단 혼합기 과립화기에서 나머지 락토스, 옥수수 전분 및 히드록시프로필셀룰로스로 수행하였다. 과립을 선반 진공 캐비넷에서 건조시키고, 원추형 스크린 밀로 분류하였으며, 에어로실 및 스테아르산마그네슘과 혼합하였다. 65 mg 정제를 직경 5 mm 및 곡률 반경 7.5 mm로 압축하였다. 1.5 및 4.5 mg 미르타자핀을 함유하는 정제를 유사하게 제조하였으며, 여기서 락토스의 양은 미르타자핀의 증가된 양을 보충하기 위해 채택하였다.
1.5 mg 및 4.5 mg 미르타자핀을 함유하는 투여량 단위는 락토스 200 메쉬의 양을 상보적으로 감소시켜 유사하게 제조하였다.
1차 불면증 환자의 수면에 대한 저 투여량 미르타자핀의 효과: 위약 및 테마제팜과의 병행 이중 맹검 비교
본 연구는 유럽 내 몇몇 상이한 국가의 센터가 참여한 다중심 연구이다.
1차 불면증 환자는 DSM IV에 따른 진단 항목으로 선별한다. 또한, 환자는 다음 세 가지 객관적인 특성 중 두 가지를 가져야 한다: 수면 잠복기 ≥30 분인 환자, 각성 횟수가 하룻밤 당 ≥3 회인 환자, 총 수면 시간 8 시간 중 ≤6.5인 환자.
주요 배제 항목은 2차 불면증, 수면 무호흡 증후군, 비관련 중증 또는 약물 남용이다.
연구 설계는 병행, 이중 맹검, 위약 및 활성 조절한다. 환자는 14 일 동안 0.5 mg 미르타자핀, 1.5 mg 미르타자핀, 4.5 mg 미르타자핀, 20 mg 테마제팜 또는위약으로 1일 1회 투여하여 처치한다. 관찰, 평가 및 측정은 치료의 개시 전에 1 위약 처치 주(세척)로 시작하여 처치 후 1 위약 처치 주로 종결하면서 기록하여 반도(rebound)/중지(withdrawal)를 평가한다. 평가 방법은 -2 일, -1 일, 1 일, 13 일, 14 일, 15 일째의 밤에 대한 수면다원검사법(polysomnography) 기록이며, 여기서 -1 일째의 밤은 치료의 제1 일 직전의 밤인 것으로 정의한다. 수면 및 주간 기능에 대한 등급 스케일에 의한 주관적 등급 결정(리즈(Leeds) 수면 평가 질문표, MOS 수면 등급 스케일, 임상 총괄적 인상 스케일, 바스타니(Bastani) 기분 등급 스케일, 래더 본드(Lader Bond) 기분 등급 스케일, 기분 상태의 프로필)은 연구 기간에 걸쳐서 저녁 및 아침 질문표로 수행한다. 정신 측정 평가는 1 일, 2 일 및 15 일째 아침에 수행하며, 여기서 1 일은 약물 또는 위약을 저녁에 투여한 제1 일인 것으로 정의한다. 혈액은 1 일 및 15 일째 아침과 15 일째 저녁에 채혈하고, 생명 징후의 기록 및 물리적 검사 및 실험실 검토로 평가를 한다. 수면의 효험, 그리고 약물 치료의 안전성, 부작용 및 반도/중지 효과의 빈도를 비롯한 수면의 질의 개선은 상기 방법으로 평가된 다양한 매개변수의 치료 전 및 후의 변화로 관찰한다. 구체적으로, PSG 평가와 수면 및 숙취 행위의 주관적 평가 및 객관적 평가는 수면 매개변수, 예를 들면 기능적 EEG 특성, 잠이 드는 시간, 총 수면 시간, 야간 각성 빈도 및 지속 기간, 이른 아침의 각성 시간, 수면의 분단, 분열성 자극에 대한 감도, 상쾌감, 잠 못 이룸 또는 각성 후 피곤함, 기상 시 균형감 및 근육 운동 협조, 주간 수면 위생(예컨대, 오침의 빈도), 피로감에 반영된 주간 행위 상태, 주간 각성 상태 유지의 곤란함, 간단한 반응 시간, 숫자 경각 작업, 선택 반응 시간, 급속 시각 정보 프로세싱, 트래킹, 산술 기억, 언어 인식과 같은 인식력 테스트의 성과, 그리고 우울한 기분, 불안, 혼란, 분노, 과민성 및 숙취 효과의 주간 감정에 대한 정보를 제공한다. 래더 본드 기분 등급 스케일은 다음 특성, 정신차림/ 졸음, 냉정/흥분, 강함/박약함, 멍함/명민함, 잘 조정함/서투름, 둔감함/활발함, 만족/불만족, 당황/진정, 정신적으로 느린/빠른 이해력, 긴장/이완, 집중/몽상, 무능/능숙, 기쁨/슬픔, 적대/우호, 흥미/싫증, 수줍음/사교적, 주의/부주의, 우울/의기 양양 및 자기 중심/외향적 특성과 함께 별도로 주간 평가를 제공한다. 바스타니 시각적 동류 스케일은 다음 감정, 졸음, 욕지기, 현기증, 냉정, 활동적, 걱정, 민감, 우울, 전반적 양호, 잠 못 이룸, 생소함 및 명랑함의 주간 평가를 별도로 제공한다.
Claims (5)
- 0.1 내지 5 mg 미르타자핀을 포함하는 단위 치료 투여량으로 미르타자핀을 투여하는 것을 포함하는, 수면 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 미르타자핀의 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 수면 장애는 1차 불면증인 것인 용도.
- 0.1 내지 5 mg의 미르타자핀을 투여하는 것을 포함하는 환자의 수면 장애의 치료 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 수면 장애는 1차 불면증인 것인 용도.
- 투여량 단위를 상기 투여량 단위에 적절한 패키지 재료와 함께 포함하는 수면 장애의 치료용 환자 팩으로서, 상기 투여량 단위는 약학적 보조제 및 0.1 내지 5 mg의 양의 미르타자핀을 포함하고, 임의로 상기 패키지 재료는 수용자가 상기 투여량 단위를 수면 장애의 치료에 가장 적절하게 사용하는 것을 돕는 수단을 포함하는 것인 환자 팩.
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