NO328007B1 - Anvendelse av mirtazapin for fremstilling av medikament for behandling av sovnforstyrrelser - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører anvendelsen av mirtazapin for fremstillingen av medisin for en behandlingsmetode for søvnforstyrrelser hos et individ.

Søvnvansker er en hovedmotivasjon for medikamentbruk. De oftest valgte medikamenter er de som interagerer med GABA neurotransmitter-reseptorsystemet i hjernen, de såkalte «minor tranquillisers» hvorav gruppen av benzodiazepin-medikamenter er det klassiske eksempel. Ulemper ved dagens tilgjengelige hypnotika er muligheten for uheldige reaksjoner, som etterlater dårligere søvn-kvalitet, bakruseffekter, avhengighetsfare, abstinensvirkninger og uønskede virkninger på den kognitive funksjon. Søvnkvaliteten avgjøres ikke bare av effekten av søvn, for eksempel hvorvidt søvnen har vært oppfriskende og har en positiv effekt på døsighet om dagen, våkenhet neste morgen, men også av objektive EEG-bestemte karakteristika som beskriver søvnstadier og -arkitektur.

Oppdagelsen av forskjellige typer benzodiazepinreseptorer utnyttes for å åpne nye veier til farmakoterapi av insomni (angående oversikt, se C.K. Kirkwood; Management of insomnia; J. Am. Pharmaceut. Ass. Bd. 39, s. 688-696, 1999). Andre mekanismer for å indusere søvn utforskes også. De opiatlignende medikamentene, barbituratene og antihistaminene, er medikamentklasser som noen ti-år tidligere ble benyttet som innsovningsmidler, men bruken av disse er opphørt som følge av uønskede bivirkninger og/eller svakere effekt. Slike medikamenter benyttes fortsatt for andre forstyrrelser, hvorved hovedeffektene ville være bivirkninger ved behandling av søvnforstyrrelser. Nærmere bestemt er medikamenter som antagoniserer histaminreseptorer, sedative og søvninduserende, men benyttes ikke lenger regelmessig for behandlingen av søvnforstyrrelser på grunn av mindre selektivitet, mindre styrke og mindre sikkerhet sammenlignet med benzodiazepiner og deres moderne etterfølgere.

Mirtazapin er kjent som et anti-depressivt middel. For dette formål er det virksomt i døgndoser på 15-45 mg per person. Det er velkjent at dosen er avgjørende for effektiv terapi, særlig ved behandlingen av depresjon. Mirtazapin er rapportert å ha visse initiale sedative effekter, og som følge av dette er dets effekter på søvn blitt undersøkt. Det er rapportert at det i doseområdet 5-30 mg per person per dag er funnet forbedringer av forbigående eller situasjonsbestemt insomni, hvor dosen på 15 mg ble angitt å være å foretrekke fremfor 5 mg (Sørensen et ai, Acta Psychiatr. Scand. 71:339-346; 1985). Også Winokur (Biological Psychiatry 1998; 45(8S):s. 106S) har undersøkt 15 og 30 mg mirtazapin på deprimerte pasienter med fremtredende søvnrelaterte lidelser og anbefaler videre undersøkelser av disse dosene for behandling av søvnforstyrrelser.

Det har nå vist seg at mirtazapin kan benyttes til fremstillingen av en medisin for behandling av søvnforstyrrelse hos et individ, hvor behandlingen omfatter administrering av mirtazapin med en enhetsdose som omfatter mer enn 0,1 og mindre enn 5 mg mirtazapin, som med andre ord er en enhetsdose (innenfor området) mellom 0,1 og 5 mg mirtazapin.

I alminnelighet utgjør dette for en gjennomsnittlig person en behandlingsdose i området mellom 0,005 og 0,07 mg/kg.

I motsetning til forventningene ble de gunstige resultatene som gjør for-bindelsen tilgjengelig som et brukbart alternativ til kjente foretrukne midler for behandling av søvnforstyrrelser, oppnådd med behandlingsdoser under det doseområdet som ble studert og anbefalt av Sørensen et al. og Winokur (sitert ovenfor). I det minste for enkelte pasienter kan mirtazapin i det ovenfor angitte doseringsområdet være et bedre valg enn valget av ett av de kjente søvn-forbedrende medikamenter med henblikk på en bedre søvnkvalitet etter behandling.

De mirtazapinmengder som er angitt i denne beskrivelse refererer seg til mengden fri mirtazapinbase. Mirtazapin inneholder et kiralitetssenter og kan eksistere om stereoisomerer. Foreliggende oppfinnelse inkluderer de nevnte stereoisomerer og hver av de individuelle (R)- og (S)-enantiomerene og deres salter, tilnærmet fri, dvs. blandet med mindre enn 5%, fortrinnsvis mindre enn 2%, særlig mindre enn 1% av den andre enantiomer, samt blandinger av slike enantiomerer i et hvilket som helst forhold, inklusivt racemiske blandinger som inneholder tilnærmet like mengder av de to enantiomerene.

Individer som egner seg for en behandling muliggjort gjennom denne oppfinnelse, kan være et dyr eller et menneske. Oppfinnelsen er fortrinnsvis tenkt benyttet for et pattedyr, og fortrinnsvis for et menneske. Menn og kvinner responderer ofte ulikt på medikamentbehandling og lider ulikt med hensyn til søvn-forstyrrelsens natur, hyppighet og alvor. Det er dessuten forskjeller i behandlings-metoder for personer i ulike aldersgrupper, med hensyn til søvnproblemer. De eldre, voksne og post-menopausale aldersgrupper har forskjellige behandlingsbehov. Enkelte sider ved søvnkvalitetsforbedringen er viktigere for ulike aldersgrupper eller kjønn eller forskjellige søvnforstyrrelser. Slike faktorer av ulikhet må tas i betraktning ved valg av behandlingen ifølge denne oppfinnelse og ved valg av den nøyaktige mirtazapindose for behandlingen. Den helt eksakte dose og regimet for mirtazapin-administreringen vil nødvendigvis avhenge av behovene til vedkommende som den skal administreres til i form av et medikament, og av naturen eller behovene ved søvnforstyrrelsen og av behandlende leges vurdering. Generelt fordrer parenteral administrering lavere doser enn andre administrasjonsmetoder som er mer avhengige av absorpsjon. Døgndosen utgjør imidlertid mellom 0,005 og 0,07 mg/kg av mottagerens kroppsvekt. Mottageren er det individ som får mirtazapindosen for behandling av en søvnforstyrrelse.

Det forekommer flere typer av søvnforstyrrelser hos mennesket, hvorav primær insomni er den vanligste og som fortrinnsvis velges behandlet med en lav dose mirtazapin i henhold til foreliggende oppfinnelse. Andre søvnforstyrrelser er for eksempel forbigående søvnforstyrrelser og sekundære søvnforstyrrelser. Søvn-forstyrrelsene kan diagnostiseres i henhold til de kriterier og metoder som er skissert i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4. utg. (DSM IV) publisert av the Americal Psychiatric Association, Washington, D.C. (1994).

Selv om det er mulig å administrere mirtazapin, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller solvat derav, alene, foretrekkes det å fremby det som en farmasøytisk blanding beregnet for behandlingen av søvnforstyrrelser, og som omfatter mirtazapinet, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller solvat derav, blandet med ett eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer.

Medikamentet som omfatter mirtazapin kan administreres enteralt (f.eks. peroralt, rektalt, nasalt eller topisk) eller parenteralt (f.eks. via intramuskulære, subkutane, intravenøse eller intraperitoneale injeksjoner).

En enhetsdose (=en doseringsenhet) er en mengde mirtazapin i en farmasøytisk tilberedningsform for administrering til et individ til et bestemt tidspunkt. En døgndose kan administreres som én eller flere doseringsenheter som er egnet for eksempel for peroral, rektal, sublingval eller nasal administrering eller gjennom huden (f.eks. transdermale plastere, eller i form av en krem).

For fremstilling av doseringsanordninger, så som piller, tabletter, suppositorier (mikro)-kapsler, pulvere, emulsjoner, kremer, salver, implantater, et plaster, en gel, og eventuelt andre tilberedninger for forsinket frigjøring, spray, injeksjonspreparater i form av en løsning eller suspensjon, kan det benyttes egnede hjelpestoffer, så som bærere, fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, dispergeringsmidler, emulgerings-midler, stabiliseringsmidler, overflateaktive midler, antioksydanter, farvestoffer, konserveringsmidler og lignende, f.eks. som beskrevet i standardverket Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18. utg., Mack Publishing Company, 1990, se spesielt Del 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Generelt er et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff som ikke forstyrrer funksjoneringen av virkestoffene egnet og kan benyttes.

Egnede fyllstoffer eller bærere som blandingene kan administreres med, er agar, alkohol, fett, laktose, stivelse, cellulosederivater, polysakkarider, polyvinylpyrrolidon, silika, sterilt saltvann og lignende, eller blandinger derav, anvendt i passende mengder.

Bindemidler er midler som benyttes til å gi en farmasøytisk blanding sammen-hengende egenskaper som resulterer i et minimalt tap fra den farmasøytiske blanding under produksjon og håndtering. Bindemidler er for eksempel cellulose, stivelser, polyvinylpyrrolidon og lignende.

Et egnet smøremiddel som virkestoffet ifølge oppfinnelsen kan administreres sammen med, er for eksempel magnesiumstearat.

Overflateaktive midler er midler som letter kontakten og migreringen av for-bindelser i forskjellige fysiske omgivelser, så som hydrofile og hydrofobe miljøer. Det er på fremstillingsområdet for farmasøytiske blandinger kjent mange overflateaktive midler, for eksempel som beskrevet i kapittel 19 i Remington's Pharmaceutical Sciences (18. utg., Red. A.R. Gennaro; Mack Publishing Comp.; Easton, Pennsylvania). Overflateaktive midler som kan benyttes under fremstillingen av den farmasøytiske formuleringen, er for eksempel polyetylenglykol (PEG) og lignende.

Mirtazapin kan fremstilles ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i US-patent 4.062.848.

Det etterfølgende eksempel er en illustrasjon av anvendelsen av mirtazapin i henhold til oppfinnelsen.

Eksempel

Mirtazapin formuleres i doseringsenheter inneholdende 0,5 mg, 1,5 mg og 4,5 mg mirtazapin.

Doseringsenhetene som inneholder 0,5 mg (som tabletter) har den sammen-setning som er angitt i Tabell 1:

For fremstilling av tabletter ble en sats på 100 g granulat med sammen-setningen angitt i Tabell 1 fremstillet ved på forhånd å blande hele mengden av mirtazapin (base) med 100 gram laktose 200 M i en 1 liter glassbeholder i 10 minutter på en Turbula mikser med 22 omdreininger per minutt (rpm). Blandingen siktes gjennom en 150 |am sikt før og etter tilsetningen av ytterligere 20 g laktose 200 M. Granulering ble foretatt i en mikser-granulator med høy skjærkraft, med resten av laktosen, maisstivelse og hydroksypropylcellulose. Granulatet ble tørket i et tørkeskap for bakker, klassifisert med en konisk siktemølle og blandet med aerosil og magnesiumstearat. Tablettene på 65 mg ble presset med en diameter på 5 mm og en konveksitetsradius på 7,5 mm. Tabletter med 1,5 og 4,5 mg mirtazapin ble fremstillet på tilsvarende måte, hvorunder laktosemengden ble avpasset for å kompensere for den økte mengde mirtazapin.

Doseringsenheter inneholdende 1,5 mg og 4,5 mg mirtazapin ble fremstillet analogt med en kompensatorisk reduksjon av mengden laktose 200 Mesh.

Virkninger av mirtazapin i lav dose på søvnen til pasienter med primær insomni: en parallell dobbeltblind sammenligning med placebo og temazepam

Studien er en multisenterstudie med deltagelse av sentere i flere forskjellige land i Europa.

Pasienter med primær insomni utvelges med diagnosekriterier i henhold til DSM IV. Pasientene må dessuten ha 2 av de følgende tre objektive kjennetegn: pasienter med søvnlatens >30 min, antall oppvåkninger >3 per natt; total søvntid <6,5 av i alt 8 timer.

Hoved-eksklusjonskriteriene er: sekundær insomni, søvnapnésyndrom, ikke-relatert alvorlig sykdom eller medikamentmisbruk. Studieutformingen er parallell, dobbeltblind, placebo og aktiv-kontrollert. Pasientene får behandling i 14 dager med en daglig administrering av enten 0,5 mg mirtazapin, 1,5 mg mirtazapin, 4,5 mg mirtazapin, 20 mg temazepam eller placebo. Observasjoner, vurderinger og målinger registreres ved å begynne med en uke placebobehandling (utvasking) før starten av behandlingen og avslutning med 1 ukes placebobehandling etter behandlingen for å vurdere rebound/abstinens-effekter. Bestemmelsesmetoden er poly-somnografi-(PSG) registreringer for nettene på dag -2, -1,1,13,14,15, hvor natten -1 er definert som natten umiddelbart før den første behandlingsdag. Subjektive vurderinger etter vurderingsskalaer for søvn og funksjoner om dagen (Leeds sleep evaluation questionnaire, MOS sleep rating scale, clinical global impression scale, Bastani mood rating scale, Lader Bond mood rating scale, profile of mood states) foretas med spørreskjemaer morgen og kveld gjennom studieperioden. Psykometriske bestemmelser foretas om morgenen dag 1, 2 og dag 15, hvor dag 1 er definert som den første dag som medikament eller placebo administreres om kvelden. Blodprøver uttas om morgenen på dag 1 og dag 15 og om kvelden dag 15, og vurderingen foretas med registrering av vitale tegn og legeundersøkelse og laboratorie-bestemmelser. Forbedringen av kvaliteten, inklusivt effektivitet av søvn og sikker-heten, skadelige effekter og forekomst av rebound/abstinens-effekter ved behandlingen med medikamenter, observeres i forandringene før og etter behandling av de forskjellige parametere målt med de angitte metoder. Nærmere bestemt avdekker PSG-bestemmelser og subjektive og objektive vurderinger av søvn og ytelsen morgenen etter, informasjon om søvnparametere, så som de funksjonelle EEG-karakteristika, tiden for å falle i søvn, total søvntid, hyppigheten og varigheten av oppvåkning om natten, tiden for tidlig våkning om morgenen, fragmentering av søvnen, følsomheten for forstyrrende stimuli, oppfriskningsfølelser, uro eller tretthet etter oppvåkning, følelsen av balanse og koordinasjon etter å ha stått opp, søvn-hygienen på dagtid (så som forekomsten av en blund nå og da på dagtid), prestasjonsevnen i løpet av dagen som gjenspeiler seg gjennom tretthetsfølelse, vanskeligheter med å holde seg våken hele dagen, prestasjon i kognitive tester, som f.eks. vanlig reaksjonstid, siffer-årvåkenhetsoppgaver, reaksjonstid ved valg-situasjoner, hurtig bearbeidning av visuell informasjon, tracking, numerisk arbeids-hukommelse, ordgjenkjenning og nedtrykt stemningsleie om dagen, angst, forvirring, sinne, irritabilitet og bakruseffekter. Lader Bond mood rating skalaen gir separat vurdering på dagtid langs dimensjonene våken/døsig, rolig/opphisset, sterk/svak, omtåket/klartenkt, velkoordinert/ubehjelpelig, letargisk/energisk, tilfreds/misfornøyd, urolig/rolig, mentalt langsom/snarrådig, anspent/avslappet, aktpågivende/- drømmende, inkompetent/flink, glad/trist, antagonistisk/vennlig, interessert/kjedsom, tilbakeholdende/selskapelig, bekymret/sorgløs, deprimert/oppstemt og selv-sentrert/utadvendt. Bastani visual analogue skalaen gir vurderinger på dagtid separat av følelsene søvnig, kvalme, omtåket, rolig, aktiv, engstelig, irritabel, deprimert, «good overall», rastløs, underlig, oppglødd og nedstemt.

Claims (4)

1. Anvendelse av mirtazapin for fremstillingen av et medikament for behandlingen av primær søvnforstyrrelse, hvor behandlingen omfatter administreringen av mirtazapin med en enhetsdose omfattende mellom 0,1 og 5 mg mirtazapin.

2. Anvendelse ifølge krav 1, karakterisert ved at behandlende enhetsdose omfatter mellom 0,5 og 5 mg mirtazapin.

3. Anvendelse ifølge krav 1, karakterisert ved at behandlende enhetsdose omfatter mellom 1,5 og 4,5 mg mirtazapin.

4. Anvendelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 3, karakterisert ved at mirtazapin er S-mirtazapin.