SK287396B6 - Použitie mirtazapínu na liečenie porúch spánku - Google Patents

Abstract

Použitie mirtazapínu na výrobu lieku na liečenie primárnej nespavosti u jedinca, ktoré zahŕňa podávanie mirtazapínu v jednotkovej liečebnej dávke, ktorá je 0,1 až 5 mg mirtazapínu.

Description

Vynález sa týka použitia mirtazapínu na výrobu lieku na liečenie poruchy spánku u jedinca.

Doterajší stav techniky

Nespavosť je hlavným dôvodom na používanie liekov. Najčastejšie vybranými liekmi sú tie, ktoré interagujú s GABA neurotransmiterovým systémom v mozgu, tzv. malé trankvilizéry, klasickým príkladom ktorých sú benzodiazepínové lieky. Nevýhodami hypnotík používaných v súčasnosti sú nežiaduce účinky, zníženie kvality spánku, stavy ako po opitosti, závislosť, účinky pri vysadzovaní a nežiaduce účinky na kognitívne funkcie. Kvalitu spánku nie je možné odvodzovať iba z účinkov spánku, napr. či bol spánok osviežujúci a či má pozitívny vplyv na ospalosť počas dňa/sviežosť v nasledujúce ráno, ale aj z objektívnych EEG charakteristík, opisujúcich fázy spánku a jeho priebeh.

Nájdenie rôznych druhov benzodiazepínových receptorov umožnilo otváranie nových spôsobov farmakoterapie nespavosti (kvôli prehľadu pozri: C. K. Kirkwood: Zvládanie nespavosti. J. Am Pharmaceut Ass., zv. 39, str. 688-696; 1999). Tiež sa zistili nové mechanizmy na navodenie spánku. Opiátové lieky, barbituráty a antihistaminiká sú skupinami liečiv, ktoré sa pred niekoľkými desaťročiami používali na navodenie spánku, ale ich použitie sa stalo obsolentným kvôli nežiaducim účinkom a/alebo zníženej účinnosti. Takéto liečivá sa stále používajú na liečbu iných porúch, kde hlavné účinky by mohli byť nežiaducimi účinkami v prípade ich použitia na liečbu nespavosti. Podrobnejšie, liečivá antagonizujúce histamínové receptory sú sedatívami a navodzujú spánok, ale už sa bežne na liečbu porúch spánku nepoužívajú z dôvodov nižšej selektivity, nižšej účinnosti a nižšej bezpečnosti v porovnaní s benzodiazepínmi a ich modernými nástupcami.

Mirtazapín je známy ako antidepresívum. Je účinný pri tejto indikácii v denných dávkach 15 až 45 mg/osoba. Je dobre známe, že dávka je na účinnú liečbu rozhodujúca, najmä v prípade liečby depresie. Uvádza sa, že mirtazapín má v počiatočných fázach liečby sedatívne účinky a bol sledovaný kvôli svojim účinkom na spánok. Uvádza sa, že v dávkovom rozmedzí 5 až 30 mg pacientovi denne sa zistilo zlepšenie prechodnej alebo situačnej nespavosti, pričom dávka 15 mg bola považovaná za výhodnejšiu v porovnaní s dávkou 5 mg (Sorensen a ďalší, Acta Psychiatr Scand, 71:339-346; 1985). Aj Winokur (Biological Psychiatry 1998; 45 (8S): str. 106S) sleduje 15 a 30 mg dávku mirtazapínu u pacientov s depresiou s prevládajúcimi sťažnosťami na spánok a odporúča ďalšie sledovanie týchto dávok na liečbu porúch spánku.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použitie mirtazapín na výrobu lieku na liečenie poruchy spánku u pacienta, ktoré zahŕňa podávanie mirtazapínu v jednotkovej liečebnej dávke, ktorá predstavuje viac ako 0,1 a menej ako 5 mg mirtazapínu, čo inak povedané predstavuje jednotkovú liečebnú dávku (v rámci rozmedzia) medzi 0,1 a 5 mg mirtazapínu.

V zásade je toto množstvo u priemerného pacienta v liečebnej dávke v rozmedzí medzi 0,005 a 0,07 mg/kg.

V rozpore s očakávaniami sa dobré výsledky, na základe ktorých je zlúčenina vhodná ako spoľahlivá alternatíva známych liečiv výberu na liečbu porúch spánku, získali s liečebnými dávkami nižšími ako spodná dávková hranica sledovaná a odporúčaná Sorensenom a ďalšími a Winokurom (citované skôr). Prinajmenšom pre jednotlivých pacientov môže byť mirtazapín v spomenutom dávkovom rozmedzí lepším výberom, ako je výber jedného zo známych liečiv zlepšujúcich spánok z pohľadu lepšej kvality spánku po liečbe.

Množstvá mirtazapínu definované v tomto opise predstavujú množstvo voľnej bázy mirtazapínu. Mirtazapín má chirálne centrum a môže jestvovať v podobe stereoizomérov. Predkladaný vynález vo svojom zábere zahŕňa spomenuté stereoizoméry a každý jednotlivý (R) a (5) enantiomér a ich soli, v podstate v čistej forme, t. j. obsahujúce menej ako 5 %, výhodne menej ako 2 % a najvýhodnejšie menej ako 1 % iného enantioméru a zmesi týchto enantiomérov v akýchkoľvek vzájomných pomeroch vrátane racemických zmesí obsahujúcich v podstate rovnaké množstvá týchto dvoch enantiomérov.

Liečba podľa predkladaného vynálezu je určená jedincovi, ktorým môže byť zviera alebo človek. Tento vynález je výhodne určený na použitie u cicavcov a výhodnejšie u ľudí. Odpoveď mužov a žien na liečbu je často rozdielna a rozdielna je aj povaha, častosť výskytu a závažnosť porúch spánku. Rozdiely sú aj v liečebných postupoch osôb s poruchami spánku v rôznych vekových skupinách. Starí ľudia, adolescenti alebo postmenopauzálne vekové skupiny majú z hľadiska liečby rôzne potreby. Určité aspekty zlepšenia kvality spánku sú dôležitejšie pri rôznych vekových skupinách alebo podľa pohlavia alebo z pohľadu rôznych porúch spánku. Takéto odlišovacie faktory je treba brať do úvahy vo výbere liečby podľa tohto vynálezu a vo výbere presnej liečebnej dávky mirtazapínu. Presne stanovená dávka a režim podávania mirtazapínu bude nevyhnutne závisieť od potrieb jednotlivého pacienta, ktorému sa bude podávať vo forme lieku a od povahy alebo potrieb poruchy spánku a od rozhodnutia lekára. Parenterálne podávanie vyžaduje vo všeobecnosti nižšie dávky ako iné spôsoby podávania, ktoré závisia od vstrebávania. Denné dávky sa však pohybujú v rozmedzí 0,005 a 0,07 mg/kg telesnej hmotnosti recipienta. Recipientom je osoba, ktorá dostáva dávku mirtazapínu na liečbu poruchy spánku.

U človeka jestvuje niekoľko druhov porúch spánku, z nich je najčastejšia primárna nespavosť a je výhodne vybraná na liečbu nízkymi dávkami mirtazapínu podľa tohto vynálezu. Inými poruchami spánku sú napr. prechodné poruchy spánku a sekundárne poruchy spánku. Poruchy spánku možno diagnostikovať podľa kritérií a spôsobov opísaných v Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. vyd. (DSM IV) publikovanom Americkou psychiatrickou asociáciou, Washington D. C. (1994).

Keďže možno podávať mirtazapín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát samostatne, je výhodné, ak je vo forme farmaceutického prostriedku upraveného na liečenie porúch spánku, obsahuje mirtazapín alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo solvát, v zmesi s jednou alebo viacerými farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami.

Liek obsahujúci mirtazapín možno podávať enterálne (t. j. perorálne, rektálne, nazálne alebo povrchovo) alebo parenterálne (t. j. prostredníctvom intra-muskulámych, subkutánnych, intravenóznych alebo intraperitoneálnych injekcií).

Jednotková liečebná dávka (= dávková jednotka) je množstvo mirtazapínu vo farmaceutickej forme na podávanie jedincovi v určenom čase. Dennú liečebnú dávku možno podať v jednej alebo vo viacerých dávkových jednotkách vhodných napr. na perorálne, rektálne, sublinguálne alebo nazálne podávanie alebo cez kožu (napr. transdermálnymi náplasťami alebo vo forme krému).

Možnosťou využitia vynálezu je aj pacientský balíček na liečbu porúch spánku, ktorý obsahuje dávkové jednotky v kombinácii s obalovým materiálom vhodným pre uvedené dávkové jednotky, pričom dávkové jednotky obsahujú farmaceutické pomocné látky a mirtazapín v množstve medzi 0,1 a 5 mg a voliteľne je balenie vybavené pomôckami, ktoré pomáhajú recipientovi užívať dávkové jednotky najvhodnejšie pri liečbe poruchy spánku. Takéto pomôcky, ktoré pomáhajú recipientovi užívať dávkové jednotky najvhodnejšie pri liečbe, ako už tu bolo opísané, sú napr. inštrukcie na používanie prostriedku. V takomto pacientskom balíčku môže byť určené použitie prostriedku s obsahom mirtazapínu na liečbu porúch spánku doplnené návodmi, radami, predpismi, prispôsobeniami a/alebo inými spôsobmi, ktoré pomáhajú používať prostriedok pri liečbe čo najvhodnejšie. Takéto opatrenia robia pacientský balíček špecificky vhodným a prispôsobeným na liečbu porúch spánku.

Na výrobu dávkových foriem, akými sú piluly, tablety, čapíky, (mikro-)kapsuly, prášky, emulzie, krémy, masti, implantáty, náplasti, gély a iné prípravky na postupné uvoľňovanie, aerodisperzie, injekčné prípravky vo forme roztoku alebo suspenzie, možno použiť vhodné pomocné látky, akými sú nosiče, plnivá, lubrikanty, disperzné činidlá, emulgátory, stabilizátory, povrchovo aktívne látky, antioxidanty, farbivá, konzervačné činidlá, a pod., napr. ako je to opísané v štandardnej citácii, Gennaro a ďalší, Remington's Pharmaceutical Sciences, (18. vyd., Mack Publishing Company, 1990, pozri časť 8: Farmaceutické prípravky a ich výroba). Vo všeobecnosti je vhodná a použiteľná akákoľvek farmaceutický prijateľná pomocná látka, ktorá neinterferuje s úlohou účinných látok.

Vhodné plnivá alebo nosiče, s ktorými možno prostriedky podávať, zahŕňajú agar, alkohol, tuky, škrob, deriváty celulózy, polysacharidy, polyvinylpyrolidón, kremík, sterilný fyziologický roztok, a pod. alebo ich zmesi použité vo vhodných množstvách.

Väzbovými činidlami sú činidlá používané na udržanie kohezívnych vlastností vo farmaceutickom prostriedku, výsledkom čoho je, že počas výroby a zaobchádzania s farmaceutickým prostriedkom dochádza k minimálnym stratám. Väzbovými činidlami sú napr. celulóza, škroby, polyvinylpyrolidón a pod.

Vhodným lubrikantom, s ktorým možno podávať účinnú látku podľa vynálezu, je napr. stearan horečnatý.

Povrchovo aktívne látky sú látky, ktoré uľahčujú kontakt a migráciu zlúčenín v rôznych fyzikálnych prostrediach, akými sú hydrofilné a hydrofóbne prostredie. V oblasti výroby farmaceutických prostriedkov je známych mnoho povrchovo aktívnych látok, ako sú napr. opísané v kapitole Remington's Pharmaceutical Sciences, (18. vyd., eds. A. R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania). Povrchovo aktívnymi látkami, ktoré možno použiť na výrobu farmaceutického prostriedku sú napr. polyetylénglykol (PEG) a pod.

Mirtazapín možno vyrobiť spôsobom, ktorý je opísaný v US patente 4 064 848, ktorý sa tu uvádza citáciou.

Na ilustráciu použitia mirtazapínu podľa vynálezu slúži nasledovný príklad.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad

Mirtazapín je upravený do dávkových jednotiek s obsahom 0,5 mg, 1,5 mg a 4,5 mg mirtazapínu.

Dávkové jednotky s obsahom 0,5 mg (ako tablety) vytvárajú prostriedok, ako je to uvedené v tab, 1

Tabuľka 1

	V tablete	V šarži
Zložky tablety	v mg	v gramoch
Mirtazapín	0,5	7,7
Obilný škrob	6,5	100,0
hydroxypropylcelulóza	1,3	20,0
stearan horečnatý	0,4875	7,5
Aerosil	0,975	15,0
laktóza 200 M	do 65 mg	do 1000 g

Na výrobu tabliet sa vyrobila 1000 g granulátová dávka s prostriedkom z tabuľky 1 premiešavaním celého množstva mirtazapínu (báza) so 100 g laktózy 200 M v 1 1 sklenenom zásobníku počas 10 min. v Turbula mixéri pri 22 otáčkach/min. Zmes sa preosiala cez 150 μηι sito pred pridaním a po pridaní ďalších 20 g laktózy 200 M. Granulácia sa uskutočnila v mixérovom granulátore s vysokým strihom so zvyškom laktózy, obilného škrobu a hydroxypropylcelulózy. Granulát sa vysušil na miskovitej vákuovej sušičke, s kónickým sitovitým drvičom a zmiešal sa s aerosilom a stearanom horečnatým. 65 mg tablety sa stlačili na priemer 5 mm s polomerom vypuklosti 7,5 mm. Tablety s 1,5 a 4,5 mg mirtazapínu sa vyrobili podobne, pričom množstvo laktózy sa prispôsobilo, aby sa bralo do úvahy zvýšené množstvo mirtazapínu.

Dávkové jednotky s obsahom 1,5 mg a 4,5 mg mirtazapínu sa vyrobili analogicky s kompenzovaným znížením množstva laktózy 200 mesh.

Účinky nízkej dávky mirtazapínu na spánok u pacientov s primárnou nespavosťou: paralelné dvojito slepé porovnanie s placebom a temazepamom

Štúdia je multricentrická s účasťou centier v niekoľkých rôznych krajinách Európy.

Pacienti s primárnou nespavosťou sú vybraní pomocou diagnostických kritérií podľa DSM IV. Okrem toho pacienti majú spĺňať 2 z nasledovných troch objektívnych kritérií. Pacienti s latenciou spánku >30 min., počet prebudení >3 za noc, celkový čas spánku <6,5 z 8 hodín.

Hlavnými kritériami na vylúčenie sú: sekundárna nespavosť, syndróm spánkovej apnoei, nesúvisiaca závažná choroba alebo drogová závislosť.

Návrh štúdie je paralelný, dvojito slepý, kontrolovaný placebom a aktívne kontrolovaný. Pacienti dostávajú liečbu 14 dní pri jednodávkovom dennom podávaní alebo 0,5 mg mirtazapínu, 1,5 mg mirtazapínu, 4,5 mg mirtazapínu, 20 mg temazepamu alebo placeba. Zistenia, vyšetrenia a merania sa zaznamenávajú od začiatku liečebného týždňa placebom (wash-out) pred začiatkom liečby a pred koncom jednotýždňového podávania placeba po liečbe na stanovenie „rebound/vysadenia“.

Hodnotiacimi metódami sú poly-somnografické (PSG) zaznamenávania v dňoch -2,-1, 1, 13, 14, 15, pričom noc -1 je definovaná ako noc bezprostredne pred prvým liečebným dňom. Subjektívne priraďovania so škálami priraďovania pre funkcie v spánku a počas dňa (Leedsov dotazník na hodnotenie spánku, MOS spánková priraďovacia škála, celková klinická pocitová škála, Bastaniho priraďovacia škála pre náladu, Laderova Bondova priraďovacia škála pre náladu, profil náladových stavov) sa uskutočňujú v priebehu štúdie dotazníkmi týkajúcimi sa večera a rána. Psychometrické stanovenia sa uskutočňujú ráno v dňoch 1, 2 a 15, pričom deň 1 je definovaný ako prvý deň, keď sa liek alebo placebo podá večer. Krv sa odoberá ráno v deň 1 a deň 15 a večer v deň 15 a zaznamenávajú sa vyšetrenia vitálnych funkcií a fyzické a laboratórne hodnotenia. Zlepšenie kvality vrátane účinnosti na spánok a bezpečnosť, nežiaduce účinky a výskyt účinkov spojených s rebound/vysadením liečby liekmi sa sledujú v zmenách rôznych parametrov pred liečbou a po liečbe uvedenými spôsobmi. Špecificky PSG stanovenia a subjektívne a objektívne sledovanie spánku a výkonnosti ráno po spánku, predstavujú informácie o parametroch spánku, ako sú napr. EEG funkčné charakteristiky, čas nástupu ospalosti, celkový čas spánku, frekvencia a trvanie nočných prebudení, čas skorého ranného zobúdzania sa, fragmentácia spánku, citlivosť na rušivé podnety, pocity sviežosti, pocit neoddýchnutosti alebo únavy po prebudení, pocit rovnováhy a koordinácie pri vstávaní, hygiena spánku počas dňa (napr. výskyt zaspania počas dňa), stav výkonnosti cez deň prejavovaný pocitom únavy, ťažkosť ostať bdelý počas dňa, výkonnosť v kognitívnych testoch, ako je napr. jednoduchý reakčný čas, číselné označenie bdelosti, výberový reakčný čas, rýchle vizuálne spracovanie informácií, sledovanie, numerická pracovná pamäť, rozlišovanie slov, denné pocity depresie, zmätenosť, hnev, iritabilita a pocity po opitosti. Laderova Bondova škála na hodnotenie nálady poskytuje denné stanovenia oddelene spolu s upozornením na mieru bdelý/ospalý, pokoj ný/excitovaný, silný/slabý, cítiac sa mizeme/jasná hlava, dobrá koordinácia/nemotomosť, letargia/energia, ochota/neochota, ťažkosť/uvoľnenosť, mentálna pomalosť/rýchle reagovanie, napätosť/uvoľnenosť, pozornosť/ospalosť, neschopnosť/aktivita, šťastie/smútok, uzavretosť/priateľskosť, zainteresovanosť/únava, uzavretosť/prispôsobi-losť, ustaranosť/uvoľnenosť, depresia/naplnenosť a koncentrácia na seba/ústretovosť. Analogická vizuálna škála Bastaniho poskytuje stanovenia počas dňa oddelene od pocitov ospalosti, napínania na vracanie, závratu, pokoja, aktivity, hnevu, iritability, depresie, celkovej pohody, nepokoja, cudzosti, nabudenia a opitosti.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (4)

1. Použitie mirtazapínu na výrobu lieku na liečenie primárnej nespavosti u jedinca, ktoré zahŕňa podávanie mirtazapínu v jednotkovej liečebnej dávke, ktorá je 0,1 až 5 mg mirtazapínu.

2. Použitie podľa nároku 1, kde jednotková liečebná dávka obsahuje 0,5 až 5 mg mirtazapínu.

3. Použitie podľa nároku 1, kde jednotková liečebná dávka obsahuje 1,5 až 4,5 mg mirtazapínu.

4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde mirtazapínom je S-mirtazapín.