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Die
Erfindung betrifft die Verwendung von Mirtazapin für die Herstellung
eines Medikamentes für
die Behandlung einer Schlafstörung
bei einem Patienten.
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Schlafstörungen sind
eine Hauptursache für
die Benutzung von Medikamenten. Die am häufigsten ausgewählten Medikamente
sind diejenigen, die mit dem GABA-Neurotransmitter-Rezeptor-System
im Gehirn wechselwirken, die sogenannten geringeren Ruhigsteller,
von denen die Gruppe der Benzodiazepin-Medikamente das klassische
Beispiel ist. Nachteile der derzeit verfügbaren Hypnotika sind die Möglichkeit
für Nebenwirkungen,
die verbleibende geringere Qualität des Schlafs, Übermüdungs- oder
Katererscheinungen, Abhängigkeitspotenzial,
Entzugserscheinungen und unerwünschte
Wirkungen auf die kognitive Leistungsfähigkeit. Die Qualität des Schlafs
kann nicht nur von der Wirkung des Schlafs selber abgeleitet werden,
beispielsweise ob der Schlaf erfrischend gewesen ist und eine positive
Wirkung auf eine Tageschläfrigkeit/aufgewecktheit
am nächsten
Tag hat, sondern auch von objektiv durch ein EEG-bestimmte Charakteristika,
beschreibend die Schlafstufen und die Schlafarchitektur.
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Die
Entdeckung von verschiedenen Typen von Benzodiazepin-Rezeptoren ist ausgebaut
worden, um neue Wege für
die pharmakologische Therapie von Hyposomnien zu eröffnen (für einen
Review siehe C. K. Kirkwood; Management of insomnia; J. Am. Pharmaceut.
Ass. Band 39, Seiten 688–696;
1999). Andere Mechanismen zum Induzieren des Schlafes werden auch
untersucht. Opiat-ähnliche
Medikamente, Barbiturate und Anti-Histamine sind Medikamentenklassen,
die einige Jahrzehnte früher
als Schlafinduzierer einge setzt worden sind, aber sie sind aufgrund
ihrer unerwünschten
Nebenwirkungen und/oder ihrer geringeren Effizienz überholt
worden. Solche Medikamente werden immer noch für andere Störungen eingesetzt, wobei die
Haupteffekte Nebenwirkungen wären,
wenn sie für
die Behandlung von Schlafkrankheiten eingesetzt werden würden. Insbesondere
sind antagonisierende Histamin-Rezeptoren sedativ und schlafinduzierend,
werden aber nicht mehr regelmässig
für die
Behandlung von Schlafstörungen
aufgrund der geringeren Selektivität, ihrer geringeren Potenz
und ihrer geringeren Sicherheit im Vergleich zu Benzodiazepinen
und ihren modernen Nachfolgern eingesetzt.
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Mirtazapin
ist als Antidepressivum bekannt. Es ist für diesen Zweck mit täglichen
Dosen zwischen 15–45
Milligramm je Person wirksam. Es ist wohl bekannt, dass die Dosis
für eine
wirksame Therapie entscheidend ist, insbesondere bei der Behandlung
einer Depression. Über
Mirtazapin ist auch erwähnt
worden, dass es einige anfängliche
sedative Wirkungen hat (siehe beispielsweise Fink und Irwin; Psychopharmacology, 1982,
Band 78, Seiten 44–48
und
EP 0 813 873 ) und
deswegen ist seine Wirkung auf den Schlaf untersucht worden. Es
ist festgestellt worden, dass im Dosisbereich zwischen 5–30 Milligramm
je Person und Tag eine Verbesserung der transienten oder situationsbedingten
Hyposomnie gefunden werden kann, wobei eine Dosis von 15 Milligramm
als vorteilhafter gegenüber
5 Milligramm angesehen worden ist (Sørensen et al., Acta Psychiatr.
Scand. 71: 339–346;
1985). Auch Winokur (Biological Psychiatry 1998; 45(88): Seite 1068)
hat den Einsatz von 15 und 30 Milligramm von Mirtazapin bei depressiven
Patienten mit hervorstechenden schlafbezogenen Beschwerden untersucht
und rät
zu weiteren Untersuchungen dieser Dosen für die Behandlung von Schlafstörungen.
Andere Berichte zu Wirkungen von Mirtazapin auf Schlafstörungen bei
depressiven Patienten und Patienten mit Angstzuständen finden
sich in Vester, E. und Helsdin gen, J. T. H., Neuropsychopharmacology,
1997, Band 7, Suppl 2, Seite 5175; Thase, M. J. Clin., Psychiatry
1999; Band 60, Suppl 17, Seiten 28–31, und Sitzen, M. A. und
Moors, J., Drug Investigation 1994, Band 8, Seiten 339–344.
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Es
ist nun gefunden worden, dass Mirtazapin für die Herstellung eines Medikamentes
für die
Behandlung von einer Schlafstörung
bei einem Subjekt eingesetzt werden kann, welche Behandlung die
Verabreichung von Mirtazapin mit einer Einheitsbehandlungsdosis
von mehr als 0.1 und weniger als 5 Milligramm Mirtazapin umfasst,
was in anderen Worten eine Einheitsbehandlungsdosis (innerhalb des
Bereichs) zwischen 0.1 und 5 Milligramm Mirtazapin ist.
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Im
Allgemeinen führt
dies bei einer durchschnittlichen menschlichen Person zu einer Behandlungsdosis
im Bereich zwischen 0.005 und 0.07 Milligramm/Kilogramm.
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Im
Gegensatz zu den Erwartungen sind die vorteilhaften Ergebnisse,
die die Verbindung als eine valide Alternative für die bekannten Medikamente
der normalen ersten Wahl für
die Behandlung von Schlafstörungen
verfügbar
machen, mit Behandlungsdosen erhalten worden, die unterhalb des
Dosisbereichs liegen, der studiert und durch Sørensen et al. und Winokur
(oben zitiert) empfohlen worden ist. Mindestens für einzelne
Patienten kann Mirtazapin in dem oben genannten Dosisbereich die
bessere Wahl sein als eine Wahl eines bekannten schlafverbessernden
Medikamentes in Hinblick auf eine bessere Qualität des Schlafes nach der Behandlung.
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Die
Mengen von Mirtazapin, die in dieser Beschreibung definiert sind,
beziehen sich auf Mengen der freien Basis von Mirtazapin. Mirtazapin
kennt ein Chiralitäts-Zentrum
und kann als Stereoiso mere existieren. Die vorliegende Erfindung
umfasst die oben genannten Stereoisomere mit im Bereich und jeder
der individuellen (R) und (S) Enantiomere und ihre Salze, die im
wesentlichen frei sind, das heisst zugeordnet von weniger als 5%,
vorzugsweise weniger als 2% und insbesondere weniger als 1% des
anderen Enantiomers und Mischungen von solchen Enantiomeren in jeglichen
Proportionen umfassend die razemischen Mischungen, die im wesentlichen
gleiche Mengen der zwei Enantiomere enthalten.
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Das
Subjekt, welches einer Behandlung zugeführt werden soll, die durch
diese Erfindung verfügbar gemacht
wird, kann ein Tier oder eine menschliche Person sein. Diese Erfindung
wird vorzugsweise auf ein Säugetier
angewandt und insbesondere auf einen Menschen. Männer und Frauen reagieren häufig unterschiedlich
auf Medikamentenbehandlung und leiden unterschiedlich in der Art,
der Frequenz und der Schwere der Schlafstörungen. Auch bestehen Unterschiede
in Behandlungsmethoden bei Personen mit Schlafproblemen in verschiedenen
Altersgruppen. Ältere
jüngere
und postmenopausale Altersgruppen haben unterschiedliche Bedürfnisse
der Behandlung. Gewisse Aspekte der Schlafqualitätsverbesserung sind wichtiger
für unterschiedliche
Altersgruppen oder Geschlechter oder unterschiedliche Schlafstörungen.
Solche unterschiedlichen Faktoren müssen in Betracht gezogen werden
bei der Auswahl der Behandlung gemäss dieser Erfindung und bei
der Auswahl der exakten Dosis von Mirtazapin für diese Behandlung. Die sehr
genaue Dosis und das Verabreichungsregime von Mirtazapin wird notwendigerweise
von den Bedürfnissen
der einzelnen Subjekte abhängen,
denen es in Gestalt eines Medikamentes verabreicht werden soll,
und von der Art und Weise oder der Bedürfnisse im Hinblick auf die
Schlafstörungen
und dem Urteil des medizinischen Praktikers. Im Allgemeinen erfordert
die parenterale Verabreichung geringere Dosen als andere Verfahren
der Verabreichung, die mehr auf die Absorption ausgerichtet sind.
Dennoch liegen die täglichen
Do siseinheiten zwischen 0.005 und 0.07 Milligramm/Kilogramm Körpergewicht
des Empfängers.
Der Empfänger
ist das Subjekt, welches die Dosis an Mirtazapin für die Behandlung
einer Schlafstörung
empfängt.
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Es
bestehen verschiedene Arten von Schlafstörungen bei Menschen, von denen
die primäre
Hyposomnie die häufigste
ist und vorzugsweise mit einer geringen Dosis von Mirtazapin gemäss der vorliegenden Erfindung
behandelt werden kann. Andere Schlafstörungen sind beispielsweise
die transienten Schlafstörungen
und sekundäre
Schlafstörungen.
Die Schlafstörungen
können
gemäss
den Kriterien und Verfahren diagnostiziert werden, die in dem Buch
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4. Ausgabe
(DSM IV) veröffentlicht
durch die American Psychiatric Association, Washington, D. C. (1994)
erläutert
werden.
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Während es
möglich
ist, Mirtazapin- oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditions-Salz oder Solvat
davon zu verabreichen, ist es alleine bevorzugt, es als eine pharmazeutische
Zusammensetzung vorzulegen, die für die Behandlung der Schlafstörungen adaptiert
ist, umfassend das Mirtazapin oder ein pharmazeutisch verträgliches
Säureadditions-Salz
oder -Solvat davon, gemischt mit einem oder mehreren pharmazeutisch
verträglichen
Hilfsstoffen.
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Das
Medikament umfassend Mirtazapin kann enteral (beispielsweise oral,
rektal, nasal oder topical) oder parenteral (beispielsweise über intramuskuläre, subkutane,
intravenöse
oder intraperitoneale Injektionen) verabreicht werden.
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Eine
Einheitsbehandlungsdosis (= eine Dosiseinheit) ist eine Menge an
Mirtazapin einer pharmazeutischen Präsentationsform für die Verabreichung
an ein Subjekt in einem bestimmten Zeitpunkt.
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Eine
tägliche
Behandlungsdosis kann in einer oder mehreren Dosiseinheiten verabreicht
werden, die für
die orale, die rektale, die sublinguale oder die nasale Route oder
für eine
Aufnahme durch die Haut (beispielsweise über transdermale Pflaster oder
in der Form einer Creme) geeignet sind.
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Die
Erfindung umfasst weiterhin eine Patientenpackung zur Behandlung
von Schlafstörungen
umfassend Dosiseinheiten in Kombination mit Verpackungsmaterial,
welches geeignet ist für
die besagten Dosiseinheiten, wobei die Dosiseinheiten pharmazeutische
Hilfsstoffe und Mirtazapin in einer Menge zwischen 0.1 und 5 Milligramm
umfassen und optional umfasst das Verpackungsmaterial Mittel, um
einem Empfänger
zu helfen, die Dosiseinheiten in geeignetster Form für die Behandlung
einer Schlafstörung
einzusetzen. Solche Hilfen, um einem Empfänger zu helfen, die Dosiseinheiten
in geeignetster Weise für
die Behandlung wie oben beschrieben einzusetzen, sind beispielsweise
Instruktionen für
den Einsatz der Zusammensetzung. In einer solchen Patientenpackung
ist der geplante Einsatz einer Formulierung umfassend Mirtazapin
für die
Behandlung von Schlafstörungen
durch Instruktionen, Vereinfachungen, Vorkehrungen, Adaptionen und/oder
andere Mittel bereitgestellt, um die Formulierung in geeignetster
Weise für
die Behandlung einzusetzen. Solche Massnahmen machen eine Patientenpackung
besonders geeignet für
und adaptiert zum Einsatz für
die Behandlung einer Schlafstörung.
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Um
Mittel zur Dosierung bereitzustellen, wie Pillen, Tabletten, Zäpfchen,
(Mikro-)Kapseln, Puder, Emulsionen, Cremes, Wundsalben, Implantate,
einen Patch, ein Gel und jegliche andere Präparatart für die fortlaufende Abgabe,
Sprays, Injektionspräparate
in Gestalt einer Lösung
oder Suspension, werden geeignete Hilfsstoffe wie Träger, Füllmittel,
Bindemittel, Gleitmittel, Verstreumittel, Emulsifianten, Stabilisierer,
Oberflächenbild ner,
Antioxidationsmittel, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und ähnliche
können
eingesetzt werden, wie dies beispielsweise in der Standardreferenz,
Gennaro et al., Remington's
Pharmaceutical Sciences, (18. Ausgabe, Mack Publishing Company,
1990, siehe insbesondere Teil 8: Pharmaceutical Preparations and
Their Manufacture) beschrieben ist. Im Allgemeinen kann jeder pharmazeutisch
verträgliche
Hilfsstoff, der nicht mit der Wirkung der aktiven Verbindungen in
Wechselwirkung tritt, geeignet sein und eingesetzt werden.
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Geeignete
Füllstoffe
oder Trägermittel,
mit denen die Zusammensetzungen verabreicht werden können, umfassen
Agar, Alkohol, Fette, Laktose, Stärke, Zellulose-Derivate, Polysaccharide,
Polyvinylpyrrolidon, Silikon, sterile Salzlösung und ähnliches, oder Mischungen davon
in geeigneten Mengen.
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Bindemittel
sind Agenzien, um kohäsive
Eigenschaften auf eine pharmazeutische Zusammensetzung auszuüben, was
in einem minimalen Verlust an pharmazeutischer Zusammensetzung während der
Produktion und der nachfolgenden Handhabung resultiert. Bindemittel
sind beispielsweise Zellulose, Stärken, Polyvinylpyrrolidon und ähnliches.
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Ein
geeignetes Gleitmittel, mit dem der aktive Wirkstoff der Erfindung
verabreicht werden kann, ist beispielsweise Magnesium-Stearat.
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Oberflächenbildner
sind Agenzien, die den Kontakt und die Wanderung der Verbindungen
in verschiedenen physikalischen Umgebungen wie in hydrophilen und
hydrophoben Umgebungen vereinfachen. Viele Oberflächenbildner
sind im Stand der Technik bekannt, um pharmazeutische Zusammensetzungen
bereitzustellen, wie beispielsweise diejenigen in Kapitel 19 von
Remington's Pharmaceu tical
Sciences (18. Ausgabe, Herausgeber A. R. Gennaro; Mack Publishing
Company; Easton, Pennsylvania). Oberflächenbildner, die während des
Prozesses zur Präparation
der pharmazeutischen Formulierung eingesetzt werden können, sind
beispielsweise Polyäthylenglykol
(PEG) und ähnliche.
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Mirtazapin
kann gemäss
dem Verfahren hergestellt werden, welches in
US 4,062,848 eingesetzt worden ist.
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Das
folgende Beispiel ist eine Illustration des Einsatzes von Mirtazapin
gemäss
der Erfindung.
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Beispiel
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Mirtazapin
wird in Dosiseinheiten mit 0.5 Milligramm, 1.5 Milligramm und 4.5
Milligramm Mirtazapin formuliert.
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Die
Dosiseinheiten, die 0.5 Milligramm (als Tabletten) enthalten, haben
die Zusammensetzung wie in der Tabelle 1 dargestellt:
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Zur
Herstellung von Tabletten wird ein 1000 Gramm Granulatbatch mit
der Zusammensetzung, wie sie in Tabelle 1 angezeigt ist, durch Vormischen
der vollständigen
Menge an Mirtazapin (Basis) mit 100 Gramm Laktose 200 M in einem
1 Liter Glasbehälter
für 10
Minuten mit einem Turbula-Mischer mit 22 Drehungen je Minute hergestellt.
Die Mischung ist durch ein 150 μm
Sieb, bevor und nachdem weitere 20 Gramm Laktose 200 M hinzugefügt worden
sind, gegeben worden. Die Granulierung ist in einem Hoch-Scher-Mischer-Granulator
mit dem Rest der Laktose, der Kornstärke und Hydroxypropyl-Zellulose
durchgeführt
worden. Das Granulat ist in einem Vakuumbehälter getrocknet worden, mit
einer konischen Mühle
klassifiziert und mit Aerosil und Magnesium-Stearat gemischt worden.
Die 65 Milligramm Tabletten sind mit einem Durchmesser von 5 Millimeter
und einem Radius der Konvexität
von 7.5 Millimeter komprimiert worden. Die Tabletten mit 1.5 und
4.5 Milligramm Mirtazapin sind in ähnlicher Weise hergestellt
worden, wobei die Menge an Laktose angepasst worden ist, um für die erhöhte Menge
an Mirtazapin aufzukommen.
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Dosiseinheiten,
die 1.5 Milligramm und 4.5 Milligramm Mirtazapin enthalten, sind
in analoger Weise mit kompensatorischer Reduktion der Menge an Laktose
200 Mesh hergestellt worden.
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Wirkungen
von gering dosiertem Mirtazapin auf den Schlaf bei primären Hyposomnie-Patienten
wurden mit einem parallelen Doppelblindtest mit Placebo und Temazepam
durchgeführt.
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Die
Studie ist eine Viel-Zentrum-Studie mit der Teilnahme von Zentren
in verschiedenen europäischen Ländern.
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Patienten
mit primärer
Hyposomnie sind nach einem Diagnosekriterium nach DSM IV ausgewählt worden.
Weiterhin sollten Patienten zwei von drei Zielcharakteristika aufweisen
Patienten mit einer Schlaflatenz von ≥ 30 Minuten, Anzahl des Aufwachens ≥ 3 je Nacht,
Totale Schlafzeit ≤ 6.5
von 8 Stunden.
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Massgebliche
Ausschlusskriterien sind: sekundäre
Hyposomnie, das Schlafapnoe-Syndrom, nicht in einem Bezug stehende
schwere Krankheit oder Drogenmissbrauch.
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Die
Studie ist parallel, doppelblind, mit Placebo-Einsatz und aktiv
kontrolliert worden. Patienten erhalten eine Behandlung für 14 Tage
mit einer täglichen
Verabreichung von entweder 0.5 Milligramm Mirtazapin, 1.5 Milligramm
Mirtazapin, 4.5 Milligramm Mirtazapin, 20 Milligramm Temazepam oder
einem Placebo. Betrachtungen, Feststellungen und Messungen sind
aufgezeichnet worden, startend mit einer Placebo-Behandlungswoche
(Auswaschen) vor dem Start der Behandlung und an dem Ende mit einer
Placebo-Behandlungswoche
nach der Behandlung, um das Wiederauftreten bzw. den Rückzug der
Krankheit zu sehen. Die Feststellungsverfahren sind Poly-Somnographie
(PSG) Aufzeichnungen für
die Nächte
von Tag –2, –1, 1, 13,
14, 15, wobei die Nacht –1
als die Nacht definiert ist, die unmittelbar vor dem ersten Tag
der Behandlung endet. Subjektive Bewertungen mit Bewertungsskalen
für Schlaf-
und Tageslichtfunktionen (der Leeds-Schlaf-Bewertungs-Fragebogen, die MOS-Schlaf-Bewertungsskala,
die sogenannte CGI-Skala
(steht für „Clinical
Global Impression"),
die Bastani-Stimmung-Wertungskala,
die Lader-Bond-Stimmung-Bewertungsskala, Profile der Stimmungszustände) werden
mit abendlichen und morgendlichen Fragebögen durch die Studiendauer
hindurch ausgeführt.
Psychometrische Feststellungen werden an den Morgen der Tage 1,
2 und 15 durchgeführt, wobei
Tag 1 als der erste Tag definiert wird, auf dem ein Medikament oder
ein Placebo am Abend verabreicht wird. Blut wird an dem Morgen des
Tages 1 und des Tages 15 und am Abend des Tages 15 abgenommen, und Feststellungen
werden mit Aufzeichnungen von vitalen Zeichen und körperlichen
Untersuchungen und Laborwertbestimmungen durchgeführt. Es
wird eine Verbesserung der Qualität, umfassend die Wirksamkeit
des Schlafes und die Sicherheit, Einfluss von negativen Wirkungen
und das Auftreten von sogenannten Rebound/Entzugserscheinungen bei
der Behandlung mit Medikamenten, in den wechseln vor und nach der
Behandlung von verschiedenen Parametern mit den benannten Verfahren
gemessen worden. Insbesondere die PSG-Betrachtungen und das subjektive
und objektive Bewertung des Schlafes und der Leistungsfähigkeit
am Morgen danach, liefern Informationen auf Schlafparameter, wie
funktionale EEG-Charakteristika, die Zeit des Schlafengehens, die
gesamte Schlafzeit, die Frequenz und die Dauer von nächtlichen
Wachzeiten, die Zeit des frühmorgendlichen
Aufwachens, die Fragmentierung des Schlafes, die Sensibilität für störende Stimuli,
das Fühlen
der Erfrischung, die Ruhelosigkeit oder die Müdigkeit nach dem Wachwerden,
der Gleichgewichtssinn und die Koordination beim Aufstehen, die
Schlafhygiene während
der Tageszeit (wie das Auftreten von tageszeitlichen Schlummer),
der Leistungszustand während
der Tageszeit, reflektiert in dem Fühlen von Müdigkeit, den Schwierigkeiten
während
des Tages wach zu bleiben, der Leistung bei kognitiven Tests wie
einfache Reaktionszeit, digitalem Aufmerksamkeitstest, Auswahlreaktionszeit,
schnelle visuelle Informationsverarbeitung, Nachverfolgen, numerische
Arbeitsgedächtnis,
Worterkennung und tageszeitliche Gefühle in Bezug auf depressive
Stimmung, Angst, Verwirrung, Wut, Irritierbarkeit und Katereffekte.
Die Lader-Bond-Stimmung-Bewertungsskala liefert Bewertungen für die Tageszeit
getrennt bezüglich
den Dimensionen wach/schläfrig,
ruhig/erregt, stark/schwach, verwirrt/klar, gut koordiniert/schwerfällig, lethargisch/energisch,
zufrieden/unzufrieden, gestört/ruhig,
mental langsam/schnell aufgelegt, gespannt/entspannt, aufmerksam/träumend, inkompetent/kompetent,
glücklich/traurig,
antagonistisch/freundlich, interessiert/gelangweilt, zurückgezogen/gesellig, verstört/sorglos,
depressiv/gut aufgelegt und selbstzentriert/nach aussen schauend.
Die visuelle Analog-Skala von Bastani liefert Bewertungen für die Tageszeit
getrennt von den Gefühlen
schläfrig,
angeekelt, benommen, ruhig, aktiv, ängstlich, leicht reizbar, depressiv,
allgemein gut, ruhelos, sonderbar, erregt und heiter.
