DE69004837T2 - Verwendung von 5-Methyltetrahydrofolsäure, 5-Formyltetrahydrofolsäure sowie deren pharmazeutisch geeigneten Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit gesteuerter Freigabe und wirksam in der Therapie organisch mentaler Störungen sowie die entsprechenden Arzneimittel. - Google Patents
Verwendung von 5-Methyltetrahydrofolsäure, 5-Formyltetrahydrofolsäure sowie deren pharmazeutisch geeigneten Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit gesteuerter Freigabe und wirksam in der Therapie organisch mentaler Störungen sowie die entsprechenden Arzneimittel.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung von 5-Methyltetrahydrofolsäure (MTHF), 5-Formyltetrahydrofolsäure (FTHF) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit gesteuerter Freigabe und wirksam in der Therapie organischer Geistesstörungen sowie die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
- Insbesondere sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen nach der vorliegenden Erfindung wirksam bei der Behandlung von seniler und präseniler primärer degenerativer Demenz des Alzheimer-Typs und bei der Behandlung der Multiinfarkt-Demenz.
- Im vorliegenden Text beziehen sich zur besseren Klarheit und Einfachheit die Begriffe 5-Methyltetrahydrofolsäure und die Abkürzung MTHF auf Verbindungen mit der folgenden vollständigen chemischen Bezeichnung (±)-L-5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure und (-)-L-5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure und deren Salze, wohingegen sich der Begriff 5-Formyltetrahydrofolsäure und die Abkürzung FTHF auf Verbindungen bezieht, die die folgende vollständige chemische Bezeichnung tragen: (±)-L-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure und (-)-L-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure und deren Salze.
- Bei der Therapie der organischen Geistesstörungen ist bisher keine wirksame Behandlung gefunden worden, und in dem besonderen Falle der Demenz vom Alzheimer-Typ sind die kürzlich untersuchten Arzneimittel weit davon entfernt, eindeutig als aktiv betrachtet zu werden. (Davis K.L., Mohs R.C. : (Cholinergische Arzneimittel bei der Alzheihmer'schen Krankheit; New Engl. J. Med. 315:1286-7, 1986).
- Unter Bezug auf die zahlreich verwendeten Arzneimittel, das sogenannte "senile Gehirn" zu behandeln, ist deren Wirksamkeit bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt mehr als Ergebnis von Veränderungen, hervorgerufen durch das Arzneimittel im cerebralen Fluß und im Elektroenzephalogramm, eingeschätzt worden als hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit. Es ist daher bisher nicht festgestellt worden, ob diese physiologischen Veränderungen mit einer tatsächlichen Verbesserung beim älteren Patienten übereinstimmen.
- 5-Methyltetrahydrofolsäure, 5-Formyltetrahydrofolsäure und deren Salze sind eine Gruppe von Substanzen, die zum Vitamin B-Komplex gehören und strukturell mit Pteroylglutaminsäure (Folsäure) verwandt sind. Diese Säure, die nicht durch die Zellen von Säugern synthetisiert wird, ist von besonderer biologischer Bedeutsamkeit, da sie in eine Reihe chemischer Reaktionen einbezogen ist, die mit dem Transfer der Monocarbongruppen in Beziehung stehen und insbesondere mit der Synthese des Purinringes und des Thymidilates und bei der Neogenese der Methylgruppen. Bei der Blutzirkulation wird der Folat-Pool am meisten durch MTHF repräsentiert, jedoch auch durch FTHF. MTHF repräsentiert die Hauptform des Folattransports im Blut. In Höhe des Plexus choriodeus geht es vom Blut in die Körperflüssigkeit über und von hier durch passive Diffusion in das Gewebe und in die Nervenzellen. Im Zentralnervensystem nehmen die Folate und insbesondere MTHF an den grundlegenden biochemischen Prozessen teil durch Einbeziehung in die Synthese von 5-Adenosyl-L-methionin (SAMe), in den Metabolismus bestimmter Aminosäuren (Glycin, Serin, Glutaminsäure), in die modulierende Wirksamkeit monoaminergischer Transmissionssysteme (Noradrenalin, Serotonin, Dopamin), bei der Nukleinsäuresynthese und bei der ATP- und GTP-Produktion.
- Die therapeutische Verwendung von Folsäure und ihren Co-Faktoren ist bis zur gegenwärtigen Zeit auf die Verhütung und die Behandlung von Körpermängeln an diesen Vitaminen beschränkt geblieben, d. h. auf die Behandlung von hypofolatämischen Personen.
- Folinsäure, wie Leukovorin , das Calciumfolat darstellt, kann auch bei der nicht-gesteuerten Freisetzungsform als Antidot bei Komplikationen verwendet werden, die durch einen Abfall der Leukozyten hervorgerufen werden nach Verabreichung von Methotrexate (Rote Liste, 1985, Nr. 12023, Editio Cantor, Aulendorf/Württ., DE, Nr. 12023, Leucovorin-Tabletten).
- Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine wirksame Therapie der organischen Geistesstörungen zu entwickeln durch Bereitstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die eine demonstrierte klinische Wirksamkeit bei der Therapie derartiger Störungen besitzen und frei von Nebenwirkungen sind.
- Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß pharmazeutische Zusammensetzungen mit gesteuerter Freisetzung mit einer Freisetzungszeit des Wirkstoffes, die zwischen 15 Minuten und 8 Stunden liegt und vorzugsweise zwischen 20 und 60 Minuten liegt, und die 5 bis 200 mg und vorzugsweise 10 bis 50 mg MTHF oder FTHF oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze enthalten, unerwartete pharmakologische Eigenschaften zeigen, wenn sie dazu verwendet werden, Personen zu behandeln, die von organischer Geistesstörung betroffen sind.
- Die organischen Geistestörungen werden auf Basis von Kriterien diagnostiziert: die im diagnostischen und statistischen Handbuch mentaler Erkrankungen, dritte überarbeitete Auflage (DSM-III-R), veröffentlicht von der Amerikanischen Psychatrischen Gesellschaft 1987, enthalten sind. Dieses Handbuch beschreibt organische Geistesstörungen mit den folgenden Codierungen:
- 290.21 Senile primäre degenerative Demenz vom Alzheimer-Typ mit Depression;
- 290.13 Präsenile primäre degenerative Demenz vom Alzheimer-Typ mit Depression;
- 290.43 Multiinfarkt-Demenz mit Depression.
- Nach der Definition, die von Stone in American Psychatric Glossary (Am. Psych. Press, Washington, 6. Aufl. 1988 S. 46) gegeben wurde, ist Demenz "eine organische Geisteskrankheit, bei der eine Verschlechterung der vorher vorhandenen intellektuellen Kapazität auftritt, wobei diese Verschlechterung von ausreichender Schwere ist, in die Arbeits- oder sozialen Aktivitäten einzugreifen. Das wichtigste Symptom ist Gedächtnisschwund. Zusätzlich wird das abstrakte Denken, die Kapazität für die Beurteilung und Steuerung von Impulsen beeinträchtigt und/oder gibt es eine Persönlichkeitsveränderung. Die Demenz kann fortschreitend, feststehend oder reversibel sein in Abhängigkeit der krankhaften Symptome und von der Verfügbarkeit einer wirksamen Behandlung". Die diagnostischen Kriterien für die Demenz sind in Tabelle 1 aufgeführt, entnommen aus DSM-III-R. Tabelle 1 Diagnostische Kriterien für Demenz A. Verlust der intellektuellen Fähigkeiten bis zu einem solchen Grade, daß sie die sozialen oder beruflichen Aktivitäten beeinträchtigt. B. Erinnerungsmangel. C. Wenigstens eines der folgenden Elemente: 1) Mangel an abstrakten Denken, das sich in wörtlicher Interpretierung von Sprichwörtern äußert, in der Unfähigkeit Ahnlichkeiten und Unterschiede zwischen verwandten Wörtern zu erkennen, in der Schwierigkeit der Definierung von Wörtern und Konzepten und in anderen ähnlichen Tests; 2) Mangel an kritischer Beurteilung; 3) Andere Krankheiten der höheren cortikalen Funktionen, wie Aphasie (Sprachstörungen im Zusammenhang mit cerebraler Funktionsstörung), Apraxie (Unfähigkeit zur Ausführung motorischer Aktivitäten ungeachtet der Gesundheit von Verstand und Beweglichkeit), Agnosie (Unfähigkeit zur Erkennung oder Identifizierung von Objekten ungeachtet der Gesundheit sensitiver Funktionen, "konstruktive " (wie die Unfähigkeit zur Wiedergabe dreidimensionaler Figuren und zum Zusammenlegen von Blöcken oder zur Anordnung von Stäbchen in vorgegebenen Entwürfen); 4) Persönlichkeitsveränderungen, wie Veränderung oder Betonung von Zuständen, die vor dem eigentlichen Krankheitsausbruch auftreten. D. Nichtvorhandensein der geistigen Umnachtung des Bewußtseins, d.h. Fehlen der Reaktion auf die diagnostischen Kriterien für Delirium oder Intoxikation, obgleich diese Symptome wechselseitig darüberliegen können). E. Eines der folgenden Elemente: 1) Demonstration eines spezifischen organischen Faktors, der ätiologisch auf die Verwirrung bezogen ist auf Basis der Anamnese, der klinischen Untersuchung oder der Laboruntersuchungen; 2) bei Nichtvorhandensein einer solchen Demonstration, Vermutung eines organischen Faktors, der für die Entwicklung des Syndroms erforderlich ist, wenn es gute Gründe für den Ausschluß von Situationen gibt, die keine organischen geistigen Verwirrungen sind und wenn die Verhaltensveränderung durch einen intellektuellen Mangel auf verschiedenen Gebieten repräsentiert wird.
- Die Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der zusammenfassenden Beschreibung eines signifikanten klinischen Versuches ersichtlich, der aus solchen ausgewählt wurde, die unter Verwendung von Zusammensetzungen entsprechend der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden.
- Das Ziel dieses Versuches war die Verifizierung der therapeutischen Wirkungen der verlängerten Verabreichung von gesteuert freisetzendem MTHF im Vergleich mit der yerabreichung mit MTHF in nicht gesteuert freisetzender Form und eines Placebos an ältere Personen, die an organischen Geistesstörungen litten mit Gemütsdepression in Übereinstimmung mit den Definitionen, die in DSM-III- R gegeben waren. Dies war ein randomisierter Doppelblindversuch in mehreren Zentren. Der Versuch wurde in sieben Zentren durchgeführt, wobei jedes von ihnen 30 Patienten einschloß, was eine Gesamtzahl von 210 Patienten ergab. Die Patienten wurden zufällig in drei Untergruppen eingeteilt, wobei diese MTHF in gesteuert freigesetzer Form bzw. MTHF in nicht-gesteuert freigesetzer Form bzw. Placebos erhielten.
- Auf der Basis der eingeschlossenen Kriterien nahmen Patienten beider Geschlechter teil, die 65 Jahre alt oder darüber waren und die sich wenigstens drei Monate in Einrichtungen befanden. Die Patienten mußten offensichtliche klinische Anzeichen cerebralen Verfalls seit wenigstens einem Jahr zeigen. Insbesondere war das Vorhandensein von wenigstens 3 der folgenden Symptome erforderlich: geistige Verwirrung mit beeinträchtigter Wahrnehmung, Abwesenheit oder Verringerung des Appetits, leichte Ermüdung, Furcht, Reizbarkeit, Impulsivheit, Fehlen von Kooperationsfähigkeit, gefühlsbedingte Schwäche, geringe Geselligkeit, Angstzustand und Depression. Die Kriterien für die Zugänglichkeit waren ein Punktwert zwischen 10 und 24 auf der MMSE-Skala (Mini Mental State Examination = Prüfung des Mindestgeisteszustandes) und ein Punktwert von 18 oder mehr auf der Hamilton-Depressionsskala (HAM-D).
- Die Kriterien für den Ausschluß wurden ausgewählt unter: Alter weniger als 65 Jahre, MMSE-Punktwert kleiner als 10 oder größer als 24, HAM-D-Punktwert kleiner als 18, Vorhandensein ernsthafter cardiovaskulärer, renaler, respiratorischer, hepatitischer, dismetabolischer, hämatologischer oder neoplastischer Pathologie. Die folgenden Patienten wurden ebenfalls ausgeschlossen: solche mit Anamnese von Epilepsie oder konvulsiver Manifestationen, solche mit der Parkinson-Krankheit in den Stufen III, IV oder V, solche mit Neigungen zur Selbstverletzung, solche mit Hirnschäden traumatischer oder infektiöser Herkunft und solche mit funktionaler Psychose. Es wurden auch solche Patienten ausgeschlossen, die unter Behandlung mit Arzneimitteln standen, die die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung überlagern konnten. Nach einem "Auswaschzeitraum" von 15 Tagen, in dem jegliche pharmakologische Behandlung für die unter Prüfung stehende Pathologie suspendiert war, wurden die teilnehmenden Patienten in fortlaufender und zufälliger Weise für die Behandlung bezeichnet, die über den planmäßigen Zeitraum von 90 Tagen durchgeführt wurde. Das MTHF in gesteuert freisetzender Form (durchschnittliche Freisetzungszeit 1 Stunde) wurde oral mit einer Dosis von 50 mg/Tag in einer Einzelverabreichung verabreicht, das MTHF in nicht-gesteuert freisetzender Form wurde oral mit einer Dosis von 50 mg/Tag in einer Einzelverabreichung verabreicht und das Placebo gleichfalls.
- Zur Einschätzung der Wirkungen der Behandlung wurden bestimmte psychatrische Maßstäbe herangezogen, die sich besonders eigneten für die Untersuchung des Verhaltens, der Selbständigkeit und der gedrückten Stimmung. Die verwendeten Einschätzungsmaßstäbe waren folgende:
- 1) Geriatrischer Bewertungsmaßstab (GRS) von Plutchik (Plutchik et al., J. Amer. Geriatic Soc., 1970, 18:491), der die Veränderungen des physischen, geistigen und sozialen Zustandes einschätzt, die das tägliche Leben beeinflussen, d.h. die Unabhängigkeit und das Verhalten des Patienten. Diese Skala umfaßt 31 Punkte, eingeteilt von 0 (normal) bis 2 (schwerwiegend). Meist sind diese Punkte vereinigt in Symptomgruppen in Bezug auf die zu erforschenden Aspekte. Daher vereinigt die Unabhängigkeit 6 Punkte, Schlafstörung 3, Gesamtdefizit 5, Initiative 4 und Aggressivität und Geselligkeit 6.
- 2) Demenz-Bewertungsskala (DRS) von Gottfries (Gottfries et al., Clin. Neuropharmacol., 1984, 7/1:12) mit 26 Punkten, eingeteilt von 0 bis 6, die die wachsende Schwere der Syndrome anzeigt. Sie ist in die folgenden vier Abschnitte eingeteilt, die eingeschätzt werden:
- a) psychatrische Symptome (Verwirrung, Reizbarkeit, Angst, Qual, Depression der Stimmung, Ruhelosigkeit);
- b) Emotion;
- c) körperliche Bewegung;
- d) Gehirnfunktionen (Erinnerung, Aufmerksamkeit, Schlaflosigkeit).
- 3) Hamilton-Depression Bewertungsskala (HAN-D) mit 21 Punkten Hamilton, British J. Med. Psychol., 1959, 32:50)
- Die Einschätzung der individuellen Parameter der zuvor genannten Maßstäbe erfolgte vor Beginn der Behandlung (Basiswert) und nach 21, 45 und 90 Tagen der Therapie (T21, T45 und T90).
- Die folgenden psychometrischen Tests wurden unter Einschätzung des individuellen Leistungszustandes durchgeführt:
- 1) Wechsler Erwachsenenintelligenztest (W.A.T.S.) (Wechsler, Wechsler Adult Intelligence Scale Manual", Psychological Corporation, New York, 1955), der in der Rekonstruktion von menschlichen Figuren besteht, die in fünf Abschnitte unterteilt sind.
- 2) Randt-Erinnerungstest (Randt et al., Clin. Neuropsychol., 1980, 2:184), beschränkt auf die Aneignung und Wiederholung von fünf Wörtern; er erlaubt die Einschätzung von sowohl Veränderungen nach verschiedenen Erinnerungsaspekten als auch der Wirkung der pharmakologischen Behandlung auf diese Funktion.
- 3) Toulouse-Pieron-Test (Andreoli et al., Il. Fracastoro, 1975, 68/Suppl Nr. 1-2:71) für die visuelle Erforschung.
- 4) Semantischer Verbal-Erinnerungstest (Villardita, Intern. Neuropsychol. Soc. 7. Europ. Konferenz, Aachen, 13.06.1984), der in der unmittelbaren und der aufgeschobenen (20 Minuten) Zurückrufung von 15 häufig verwendeten Wörtern besteht, die zu drei semantischen Kategorien gehören.
- 5) Einerspanne (digit span) (Wechsler, "Wechsler Adult Intelligence Scale Manual", Psychological Corporation, New York, 1955), die in der Vorwärts- und Rückwärtswiederholung von Zahlen anwachsender Länge besteht, die dem Patienten durch den Prüfer vorgelesen werden.
- Die psychometrischen Tests wurden vor Beginn der Behandlung durchgeführt (Basiswert) und nach 21 und 90 Tagen der Behandlung (T21 und T90). Während des Ablaufs (T21 und T45) und am Ende (T90) der Behandlung gab der medizinische Fachmann unter Einbeziehung der Verwandten des Patienten und des medizinischen Personals eine globale Einschätzung über die Wirkung der Therapie ab.
- Die Veränderungen in den individuellen Parametern wurden während und am Ende der Behandlung eingeschätzt unter Einsatz der Varianzanalyse auf Basis von zwei Einschätzungskriterien (Arzneimittel und Zeit) mit mehrfachen Tukey-Vergleichen.
- Nach Unterziehung durch das obige Auswahlverfahren standen 184 Patienten zur Einschätzung zur Verfügung, die wie folgt aufgeteilt wurden:
- Gruppe unter Verwendung von MTHF in gesteuert freigesetzer Form 60
- Gruppe unter Verwendung von MTHF in nicht-gesteuert freisetzender Form 62
- Gruppe unter Verwendung von Placebo 62
- Die demografischen und klinischen Merkmale der Patienten sind in Tabelle 2 aufgeführt, aus der die Ahnlichkeit zwischen den Gruppen ersichtlich ist. Die Werte in Klammern stellen die Standardabweichung (S.D.) dar. Tabelle 2 Merkmale der 184 bewerteten Patienten MTHF mit gesteuerter Freisetzung MTHF ohne gesteuerte Placebo Geschlecht M/F Durchschnittsalter (Jahre) Durchschnittsgewicht (kg) durchschnittliche Krankheitsdauer (Jahre)
- In den oben genannten Figuren ist MTHF in gesteuert freisetzender Form als MTHF R C bezeichnet und MTHF in nicht gesteuert freisetzender Form ist bezeichnet als MTHF not R C.
- Fig. 1 zeigt das Ergebnis, das bei Verwendung des geriatrischen Bewertungsmaßstabes von Plutchik (G.R.S.) erhalten wird.
- In Fig. 1a bis 1e stellt die horizontale Achse die Zeit in Tagen dar und die vertikale Achse stellt den durchschnittlichen Punktwert dar (± Standardfehler), erhalten gemäß Plutchik-G.R.S. für die drei Gruppen der behandelten Patienten. Die einzelnen Diagramme stellen die folgenden Punkte dar: Unabhängigkeit (Fig. 1a), Schlafstörungen (Fig. 1b), Gesamtdefizit (Fig. 1c), Initiative (Fig. 1d) und unanpaßbares Verhalten (Fig. 1e).
- Es kann festgestellt werden, daß dort, wo die Patientengruppen mit MTHF in nicht-gesteuert freisetzender Form oder mit Placebo behandelt wurden kein signifikanter Unterschied vom Basiswert bei T0 (b) gefunden wurde und daß bei Ende der Behandlung (T90) die Gruppe der Patienten, die mit MTHF in gesteuert freisetzender Form behandelt worden war, einen statistisch signifikanten Unterschied schon bei T21 für den Gesamtdefizit (Fig. 1c) und für die Initiative (Fig. 1d) und bei T45 für die Unabhängigkeit aufwies. Demgegenüber zeigte die Schlafstörung (Fig. 1b) und das unanpaßbare Verhalten (Fig. 1e) keine signifikanten Unterschiede nach dem Behandlungszeitraum im Vergleich mit den Basiswerten. Die Varianzanalyse zeigte das Vorhandensein einer Wechselwirkung zwischen der Behandlung und der Zeit (p< 0,01) für die obigen Parameter mit statistisch signifikantem Unterschied.
- Fig. 2 zeigt die Ergebnisse, die erhalten wurden bei Anwendung des Gottfries-Demenz-Bewertungsmaßstabes (DRS), wo die horizontale Achse die Zeit in Tagen darstellt und die vertikale Achse den durchschnittlichen Punktwert (± Standardfehler), wobei die Ergebnisse klar am deutlichsten in der Gruppe sind, die MTHF in gesteuert freigesetzter Form erhielt. Bei T45 gibt es einen signifikanten Unterschied im Vergleich mit den Behandlungen mit Placebo und MTHF in nicht-gesteuert freigesetzter Form (p < 0,05), wobei dieser Unterschied weiter anwächst bis T90 (p < 0,01).
- Fig. 3 zeigt die Ergebnisse, die bei Verwendung des Hamilton- Bewertungsmaßstabes (HAM-D) für die Depression erhalten wurden, wobei die horizontale Achse die Zeit in Tagen darstellt und die vertikale Achse den durchschnittlichen Punktwert (± Standardfehler). Die Behandlung mit MTHF in gesteuert freisetzender Form bewirkt beim Temperament eine klare Verbesserung der depressiven Symptomatologie von T21 an. Am Ende der Behandlung (T90) überschreitet der durchschnittliche Punktwert auf der HAM-D-Skala, der bei der Grundbewertung 20,3 war, 8,3, was einer Verbesserung von 59,1 % entspricht, die fraglos besser (p< 0,01) ist als die, die mit MTHF in nicht-gesteuert freigesetzter Form erhalten wurde (23,0 %) oder mit Placebo (22,2 %).
- Fig. 4 bis 8 zeigen die Ergebnisse, die für alle angewandten psychometrischen Tests erhalten wurden, nämlich: W.A.I.S.-Test (Fig. 4), Randt-Erinnerungstest für die Wortaneignung (Fig. 5a), Randt-Erinnerungstest für die Wortwiederholung (Fig. 5b), Toulouse- Pieron-Test (Fig. 6), semantischer verbaler Erinnerungstest (Fig. 7), Einerspanne für den nach Vorwärts gerichteten Test (Fig. 8a) und Einerspanne für den nach Rückwärts gerichteten Test (Fig. 8b).
- Alle psychometrischen Test mit Ausnahme des Toulouse-Pieron- Tests (Fig. 6) zeigten statistisch signifikante Verbesserungen für die Behandlung mit MTHF in gesteuert freisetzender Form (p< 0,05) nach der vorliegenden Erfindung. Insbesondere gab es bei T21 einen statistisch signifikanten Unterschied für den W.A.I.S.-Test (Fig. 4), den Randt-Erinnerungstest (Fig. 5), den semantischen verbalen Erinnerungstest (Fig. 7) und die Einerspanne für den nach Vorwärts gerichteten Test (Fig. 8a), sowie bei T90 im Falle der Einerspanne für den nach Rückwärts gerichteten Test (Fig. 8b). Im Gegensatz dazu zeigte die Gruppe von Patienten, die mit MTHF in nicht-gesteuert freisetzender Form und mit Placebo behandelt wurden, keine Veränderungen irgendwelcher Art.
- Die Verträglichkeit während der Behandlung war für nahezu alle Patienten gut, mit Ausnahme von 2 Patienten aus der mit MTHF mit gesteuerter Freisetzung behandelten Gruppe, die während der ersten Tage der Behandlung durch einen leichten Kopfschmerz beeinträchtigt waren. Dieser Zustand verschwand anschließend spontan, obgleich die Arzneimittelverabreichung fortgesetzt wurde.
- Tabelle 3 zeigt die Gesamtbeurteilung durch den Mediziner, der die Therapie durchführte mit der Effektivität der Behandlung bei T21, T45 und T90. Bei der Abfassung dieser Beurteilung konsultierte der Mediziner ebenfalls die Verwandten des Patienten und das medizinische Personal. Die größere Anzahl der positiven Reaktionen bei der Behandlung mit MTHF in kontrolliert freisetzender Form war statistisch signifikant bei T45 und erhöhte sich bis T90 weiterhin, als 60 % der Patienten als im verbesserten Zustand befindlich erkannt und so eingeordnet waren, gegenüber 24 % der Patienten in der Gruppe, wo MTHF in nidht gesteuert freisetzender Form verwendet wurde und 26 % in der Placebo-Gruppe. Tabelle 3 Gesamteinschätzung der Behandlungswirksamkeit Zeit Tage Verschlechtert unverändert verbessert wesentl. verbessert Gesamt MTHF in gesteuert freisetzender Form: MTHF in nicht gesteuert freisetzender Form: Placebo: nicht signifikant Form: Placebo: Zeit 90 Tage Verschlechtert unverändert verbessert wesentl. verbessert Gesamt MTHF in gesteuert freisetzender Form: MTHF in nicht gesteuert freisetzender Form: Placebo:
- Es wurden analoge Versuche durchgeführt unter Verwendung pharmazeutischer Zusammensetzungen nach der vorliegenden Erfindung, die unterschiedlichen Dosismengen von MTHF und FTHF in gesteuert freisetzender Form enthielten, nämlich 5 mg (20 Patienten), 15 mg (20 Patienten), 20 mg (20 Patienten), 25 mg (15 Patienten), 40 mg (20 Patienten), 100 mg (20 Patienten) und 200 mg (20 Patienten). Es wurde gefunden, daß diese Dosismengen ebenfalls positive Wirkungen auf die untersuchten Parameter ausübten.
- Die erhaltenen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die MTHF, FTHF und deren Salze in racemischer oder optisch aktiver Form enthielten überlagerten sich nicht mit dem Schlaf/Wach-Zyklus, riefen keine Sedation hervor, führten zu keiner Abhängigkeit oder Gewöhnung und ergaben im allgemeinen auch keine Nebenwirkungen.
- Einige Beispiele pharmazeutischer Zusammensetzungen nach der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend nur zum Zweck der nicht einschränkenden Erläuterung angegeben.
- Magenresistente Tablette mit gesteuerter Freisetzung, die 10 mg MTHF enthält; Freisetzungszeit = 15 oder 20 Minuten. 1 Tablette enthält:
- MTHF-Calciumpentahydratsalz (äquivalent zu 10 mg MTHF) 12,6 mg
- vorgelatinisierte Stärke 115,0 mg
- Lactose 100 Mesh 72,7 mg
- Hydroxypropylmethylcellulose 5,0 mg
- Magnesiumstearat 1,0 mg
- Celluloseacetophthalat 7,5 mg
- Diethylphthalat 2,5 mg
- Magenresistente Tablette mit gesteuerter Freisetzung, die 15 mg MTHF enthält; Freisetzungszeit 20 oder 30 Minuten.
- 1 Tablette enthält: MTHF-Calciumpentahydratsalz (äquivalent zu 15 mg MTHF) 18,8 mg
- vorgelatinisierte Stärke 115,0 mg
- Lactose 100 Mesh 60,2 mg
- Hydroxypropylmethylcellulose 5,0 mg
- Magnesiumstearat 1,0 mg
- Celluloseacetophthalat 7,5 mg
- Diethylphthalat 2,5 mg
- Magenresistente Tablette mit gesteuerter Freisetzung, die 20 mg MTHF enthält; Freisetzungszeit = 30 oder 35 Minuten.
- 1 Tablette enthält:
- MTHF-Calciumpentahydratsalz (äquivalent zu 20 mg MTHF) 25,1 mg
- mikrokristalline Cellulose 80,0 mg
- Lactose 100 Mesh 79,9 mg
- Hydroxypropylmethylcellulose 10,0 mg
- Glycerylbehenat 5,0 mg
- Celluloseacetophthalat 7, 5 mg
- Diethylphthalat 2,5 mg
- Magenresistente Tablette mit gesteuerter Freisetzung, die 25 mg MTHF enthält; Freisetzungszeit = 35 oder 40 Minuten.
- 1 Tablette enthält:
- MTHF-Calciumpentahydratsalz (äquivalent zu 25 mg MTHF) 31,6 mg
- mikrokristalline Cellulose 80,0 mg
- Lactose 100 Mesh 73,4 mg
- Hydroxypropylmethylcellulose 10,0 mg
- Glycerylbehenat 5,0 mg
- Celluloseacetophthalat 7,5 mg
- Diethylphthalat 2,5 mg
- Magenresistente Tablette mit gesteuerter Freisetzung, die 40 mg MTHF enthält; Freisetzungszeit = 50 oder 60 Minuten.
- 1 Tablette enthält:
- MTHF-Calciumpentahydratsalz (äquivalent zu 40 mg MTHF) 50,6 mg
- mikrokristalline Cellulose 80,0 mg
- Lactose 100 Mesh 54,4 mg
- Hydroxypropylmethylcellulose 10,0 mg
- Glycerylbehenat 5,0 mg
- Celluloseacetophthalat 7,5 mg
- Diethylphthalat 2,5 mg
- Magenresistente Tablette mit gesteuerter Freisetzung, die 50 mg MTHF enthält; Freisetzungszeit = 60 Minuten.
- 1 Tablette enthält:
- MTHF-Calciumpentahydratsalz (äquivalent zu 50 mg MTHF) 63,2 mg
- mikrokristalline Cellulose 80,0 mg
- Lactose 100 Mesh 41,7 mg
- Hydroxypropylmethylcellulose 10,0 mg
- Glycerylbehenat 5,0 mg
- Celluloseacetophthalat 7,5 mg
- Diethylphthalat 2,5 mg
- Magenresistente Tablette mit gesteuerter Freisetzung, die 50 mg FTHF enthält; Freisetzungszeit = 60 Minuten.
- 1 Tablette enthält:
- FTHF-Calciumpentahydratsalz (äquivalent zu 50 mg FTHF) 66,7 mg
- Carboxyvinylpolymeres 20,0 mg
- mikrokristalline Cellulose 112,3 mg
- Magnesiumstearat 1,0 mg
- Celluloseacetophthalat 7,5 mg
- Diethylphthalat 2,5 mg
- Magenresistente Tablette mit gesteuerter Freisetzung, die 100 mg MTHF enthält; Freisetzungszeit = 90 oder 120 Minuten.
- 1 Tablette enthält:
- MTHF-Calciumpentahydratsalz (äquivalent zu 100 mg MTHF) 126,5 mg
- zweiwertiges Calciumphosphat 90,0 mg
- Lactose 100 Mesh 163,0 mg
- Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
- Magnesiumstearat 5,5 mg
- Celluloseacetophthalat 15,5 mg
- Diethylphthalat 5,0 mg
- Magenresistente Tablette mit gesteuerter Freisetzung, die 200 mg MTHF enthält; Freisetzungszeit = 180 oder 210 oder 240 Minuten.
- 1 Tablette enthält:
- pMTHF-Calciumpentahydratsalz (äquivalent zu 200 mg MTHF) 251,0 mg
- Hydroxypropylmethylcellulose 30,0 mg
- Lactose 100 Mesh 149,0 mg
- Glycerylbehenat 5,5 mg
- Celluloseacetophthalat 15,0 mg
- Diethylphthalat 5,0 mg
- Magenresistente Tablette mit gesteuerter Freisetzung, die 200 mg FTHF enthält; Freisetzungszeit = 4 Stunden.
- 1 Tablette enthält:
- FTHF-Calciumpentahydratsalz (äquivalent zu 200 mg FTHF) 266,7 mg
- mikrokristalline Cellulose 63,3 mg
- hydriertes Rizinusöl 100,0 mg
- Glycerylbehenat 20,0 mg
- Celluloseacetophthalat 15,0 mg
- Diethylphthalat 5,0 mg
- Zäpfchen mit gesteuerter Freisetzung, das 50 mg MTHF enthält. 1 Zäpfchen enthält:
- MTHF-Calciumpentahydratsalz (äquivalent zu 50 mg MTHF) 63,2 mg
- Hydroxypropylmethylcellulose 50,0 mg
- halbsynthetische Glyceride 1886,8 mg
- Injizierbare Form mit gesteuerter Freisetzung, die 50 mg MTHF enthält.
- 1 Ampulle enthält:
- MTHF-Calciumpentahydratsalz (äquivalent zu 50 mg MTHF) 63,2 mg
- Glutathion 10,0 mg
- Citronensäure 30,0 mg
- Hydroxyethylcellulose 10,0 mg
- Mannitol 160,0 mg
- Methyl-p-hydroxybenzoat 1,0 mg
- Natriumhydroxid 70,7 mg
- Wasser für injizierbare Zubereitungen Auffüllung auf 3 ml
- Transdermales System mit gesteuerter Freisetzung, das 20 mg MTHF enthält.
- 1 transdermales System enthält:
- MTHF-Calciumpentahydratsalz (äquivalent zu 20 MTHF) 25,1 mg
- Silicon-Fluid 174,8 mg
- gefälltes Siliciumdioxid 15,2 mg
- Transdermales System mit gesteuerter Freisetzung, das 50 mg MTHF enthält.
- 1 transdermales System enthält:
- MTHF-Calciumpentahydratsalz (äquivalent zu 50 MTHF) 63,3 mg
- Glycerin 135,0 mg
- Polyvinylalkohol 7,5 mg
- Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg
- Citronensäure 2,5 mg
- gereinigtes Wasser 100,0 mg
- Die vorliegende Erfindung ist für zahlreiche Modifikationen zugänglich, die alle in das Erfindungskonzept fallen, und zusätzlich können alle Details durch andere technische Äquivalente ersetzt werden.
Claims (12)
1. Verwendung von 5-Methyltetrahydrofolsäure (MTHF) oder
5-Formyltetrahydrofolsäure (FTHF) oder von deren pharmazeutisch
annehmbaren Salzen als aktiver Bestandteil für die Herstellung von
pharmazeutischen Zusammensetzungen in mit gesteuerter Freisetzung
zur Verwendung bei der Behandlung von organischen Geistesstörungen
wie senile primäre degenerative Demenz vom Alzheimer-Typ mit
Depression, präsenile primäre degenerative Demenz vom Alzheimer-Typ
mit Depression und Multiinfarkt-Demenz mit Depression.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Verwendung bei
normofolatämischen Personen sind.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verwendung bei
hypofolatämischen Personen sind.
4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
aktive Bestandteil innerhalb eines Zeitraumes von 15 Minuten bis 8
Stunden freigesetzt wird.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der
aktive Bestandteil vorzugsweise innerhalb eines Zeitraumes von 20
bis 60 Minuten freigesetzt wird.
6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Gehalt an MTHF oder FTHF oder von deren Salzen zwischen 5 und 200
mg liegt.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der
Gehalt von MTHF oder FTHF oder von deren Salzen zwischen 10 und 50
mg liegt.
8. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
pharmazeutischen Zusammensetzungen in magenlöslicher Form
vorliegen, geeignet für die orale Verabreichung.
9. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
pharmazeutischen Zusammensetzungen in enterolöslicher Form für die
orale Verabreichung vorliegen.
10. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
pharmazeutischen Zusammensetzungen in injizierbarer Form vorliegen.
11. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von Zäpfchen für die
rektale Verabreichung vorliegen.
12. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form eines transdermalen
Systems vorliegen.
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