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Die Erfindung betrifft die Verwendung von CDP-Cholin der
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Formel:
zur Behandlung neurologischer Störungen.
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CDP-Cholin ist ein bekanntes natürliches Cholinderivat.
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Von mehreren Autoren konnte gezeigt werden, daß ein starkes Nahrungsmitteldefizit
bei jungen Ratten beträchtliche Veränderungen im Zentralnervensysteni hervorruft.
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Einige dieser Veränderungen lassen sich trotz Wiederherstellung der
vollen Nahrungsmittel versorgung nicht rückgängig machen. Die möglichen Auswirkungen,
welche sowohl bei Tieren, als auch bei schlecht ernährten Menschen durch Unterernährung
des Gehirns hervorgerufen werden haben grobe Aufmerksamkeit gefunden.
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Das Gehirn eines Erwachsenen, das durch ungeeignete
Ernährung
nicht so leicht beeinflußt wird, kann aber durch nahrungsmittelinduzierte Toxine
oder deren Metaboliten und durch Vitaminmangel verändert werden. Die Aufnahme bestimmter
Substanzen .hat bedeutende Auswirkungen: z.B. kann Niacin die mit Perl lag in Zusammenhang
stehende Demenz verhindern; Thiamin ist für die spezifische Therapie von Gedächtnisschwund
in ZusammenhAng mit der Wernicke-Korzakoff-Erkrankung brauchbar.
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John H. Growdon et al (Nutrition Reviews, 37(5), 129-136, 1979) untersuchten
die biochemischen Veränderungen im Gehirn nach der Einnahme einer Mahlzeit und den
Einfluß dieser Veränderungen auf die Synthese von Neurotransm,'-tern.
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Das Gehirn von Säugetieren benötigt zur Aufrechterhaltung des Metabolismus
eine kontinuierliche Versorg q mit Sauerstoff und Glucose(oder Ketonkörpern). Jede
Störung in der Versorgung mit diesen Verbindungen wirkt sich innerhalb von Minuten
auf das Gehirn aus. Das Gehirn besitzt einen ausgeprägten Stoffwechsel rhythmus,
der als Regulationsmechanismus des zerebralen Blutstroms (und damit der Nährstoffverteilung)
fungiert und den Obertritt von Blutsubstanzen in das Gehirn durch die Blut-Hirn-Schranke
regelt, und ist in der Lage, Verbindungen, die es selbst benötigt, zu synthetisieren.
Growdon hat beobachtet, daß die Synthese von Neurotransmittern im Gehirn nicht autonom
erfolgt, weil postprandial Schwankungen in der Verfügbarkeit von Tryptophan und
Tyrosin im Gehirn vorliegen. Diese Schwankungen führen zu deutlichen Veränderungen
in der Geschwindigkeit, in der die Neuronen Serotonin und Katecholamine synthetisieren.
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Derartige Veränderungen treten auf, weil die plasmaneutralen Aminosäuren
in Abhängigkeit von der aufgenommenen Nahrung modifiziert werden, so daß infolgedessen
parallel dazu Veränderungen in der Menge an Tyrosin oder Tryptophan, die aus dem
Blut in das Gehirn Ubertreten, induziert werden.
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Growdon hat gezeigt, daß nahrungsmittelinduzierte Veränderungen im
Cholinspiegel, die im Plasma zu beobachten sind, zu ähnlichen Veränderungen bei
der Acetylcholinsynthese führen.
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Andere Autoren, die diese Befunde bestätigten, haben daraus neue Aspekte
über die Auswirkungen bestimmter exogener Substanzen abgeleitet. Diese Substanzen
kö 0 dann die Grundlage für die Therapie neurologischer u:d psychopathischer Gehirnstörungen
bilden.
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Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen, die exogen zugeführt werden
und die Nährstoffe darstellen, die Produktion von Gehirnneurotransmittern und damit
auch die Cholin-Bioverfügbarkeit zur Regulierung der Acetylcholin-Synthese im Gehirn
beeinflussen. Darüberhinaus wurde eine chemische Therapie unter Anwendung cholinerger
Precursoren gefunden.
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In den letzten Jahren wurde festgestellt, daß die Bioverfügbarkeit
des Cholins im Gehirn direkt die Geschwindigkeit beeinflußt, mit der die cholinergen
Neuronen das Neurotransmitter-Acetyl chol in synthetisieren und freisetzen. Cholin
ist die physiologische Vorstufe des Acetylcholins. Die Umwandlung von Cholin in
Acetylcholin wird durch die Cholin-Enzym-Acetyltransferase (CAT) katalysiert (Fig.
1).
| CH3 AcetylCoA Co4 CH3 O |
| H3Ce N-CHz-CH2-OH t CAT- H3C N -CH2-CH2-0-C-Ckl3 |
| 3 |
| CH3 CH3 |
| CHOLIN < v AChE ACETYLCHOLIN |
| ACETAT |
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Figur 1: Biosynthese des Acetylcholins Acetylcholin wird aus Cholin
und Acetylcoenzym A mittels einer durch das Enzym CAT katalysierten Reaktion synthetisiert
Obwohl das Gehirn von Säugetieren freies Cholin durch Phosphatidylcholin-Zersetzung
in den Zellmembranen und durch Neusynthese ("de novo") erzeugen kann, würde der
Cholinübergang aus dem Gehirn in den Blutkreislauf, in Abhängigkeit vom Konzentrationsgradienten
des Cholins durch die Blut- Hirn -Schranke, unter Umständen den Cholin-Spiegel im
Gehirn erschöpfen, wenn nicht die Ernährung zum Cholin-Spiegel des Blutes beitragen
würde.
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Das Cholin im Blut stammt hauptsächlich aus zwei Quellen: Etwas Cholin
wird in der Leber durch schrittweise Methylierung von Ethanolamin unter Bildung
von Phosphatidylcholin (Lecithin) synthetisiert; ein weiterer Teil des Cholins stammt
aus exogenen Quellen hauptsächlich in Form von Nahrungsmittellecithin.
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Lecithin wird teilweise in der Darmschleimhaut in Glycerophosphorylcholin
und anschließend in der Leber in Cholin überführt. Das freie Cholin wird mittels
eines, in der
Blut-Hirn- Schranke befindlichen Systems geringer
Affinität in das Gehirn transportiert.
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Der Zusammenhang zwischen der Lecithinaufnahme und der Acetylcholinsynthese
ist in Fig. 2 dargestellt.
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Der durch die Verabreichung von Cholin bedingte Anstieg des Acetylcholin-Spiegels
in den Neuronen verursacht eine Erhöhung der freigesetzten Acetylcholinmengen in
Synapsen, wenn die Neuronen depolarisiert werden.
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Infolge dessen scheint der Einfluß der Cholin-Bioverfügbarkeit sogar
noch wichtiger zu sein, wenn die cholinergen Neuronen rasch aktiviert werden. Das
Zusammenspiel zwischen dem Verbrauch des aus Nahrungsmitteln stammenden Cholins
und der Synthese des Blutacetylcholins erfüllt die Anforderungen zur Regelung der
Precursoren.
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Es ist möglich durch eine bestimmte Ernährung Patienten mit Cholin
und Lecithin zu versorgen, deren cholinerge Neurotransmission als mangelhaft erachtet
wird. Die Verabreichung dieser Verbindungen in der Therapie erfolgt aufgrund ihrer
pharmakologischen Wirkung, weil durch die Erhöhung der Menge an Cholin im Gehirn
die zerebrale Synthese des Acetylcholins beschleunigt wird.
| Nahrungsmittel- |
| Lecithin |
| 1 |
| I |
| Blutchol ho" in Lebercholin |
| s 1>. \ ~~ ~~ |
| Cholin in von choli- w Cholin in der extra- , Cholin in der |
| nergen Neuronen ver (- zellulären Gehirn- - 3 Zerebrospinal
- |
| schiedenen Gehirn- (L) flüssigkeit v flüssigkeit |
| zellen - I |
| flüssigkeit |
| Intrasynapti sches |
| Choin |
| FH> Ti |
| (L) (H) |
| (AChE) |
| Cholin in Inprä- |
| synaptischen Neu- \ |
| ronen \ |
| CAT) |
| ronden Neu- -ü |
| Acetylcholin in Intrasynapti- |
| präsynaptischen 4 sches Acetyl- |
| Neuronen . I cholin |
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Figur 2: Auswirkungen der Lecithineinnahme auf den Acetylcholin-Spiegel
im Gehirn von Ratten: Das Modell erläutert die Cholinquellen für die Gehirn-Acetylcholin-Synthese.
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Cholin wird in das Gehirn und aus dem Gehirn mittels eines in beiden
Richtungen wirkenden Transportsystems niedriger Affinität (L).transportiert, das
keine Energie verbraucht und das sich in den endothelialen Kapillarzellen des Gehirns
befindet. Das Blutcholin stammt zum größten Teil aus Nahrungsmittelquellen (Lecithin)
oder von der Synthese in der Leber. Der Gehirn-Cholin-Spiegel im Gleichgewichtszustand
hängt sowohl von der Cholinsynthese im Gehirn als auch vom Abfließen des Cholins
ab, das andererseits verlangsamt wird, wenn die Einnahme von Lecithin den Cholinblutsl)iegel
erhöht hdt. Sobald Ch()l in in der
extrazellulären Gehirnflüssigkeit
vorhanden ist, kann ein Teil davon zu den synaptischen Räumen diffundieren, an denen
die cholinergen Neuronen enden, und in diese Neuronen mittels einem der beiden folgenden
Transportsysteme aufgenommen werden: Einem System (H) mit großer Affinität oder
einem System (L) mit niedriger Affinität, das hinsichtlich diesem Substrat üblicherweise
ungesättigt ist. Wenn der Cholinspiegel in den Endigungen der cholinergen Neuronen
steigt, wird das Enzym CAT stärker gesättigt,-wodurch eine Beschleunigung der Acetylcholin-Synthese
und eine Erhöhung des Acetylcholinspiegels bewirkt wird. Dies führt dazu, daß mehr
Acetylcholin in die Synapsen freigesetzt wird, wenn die cholinergen Neuronen depolarisiert
werden. Intrasynaptisches Acetylcholin wird durch Hydrolyse (mitt Acetylcholinesterase
AChE)inaktiviert. Ein Teil des auf diese Weise freigesetzten Cholins kann erneut
in die Endigungen der cholinergen Neuronen zur Umwandlung in Acetylcholin aufgenommen
werden.
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K. L. Davies et al (New Eng. J. Med., 293, 152, 1975) hat gefunden,
daß sich der Zustand von Patienten mit tardiver Dyskinesie (einer Störung mit carinaten
Bewegungen im Zusammenhang mit antipsychotischer Medikation) nach der Verabreichung
von Cholin in hohen Dosen gebessert hat, indem die Bewegungen unterdrückt wurden.
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Die Fähigkeit von Cholin und Lecithin, carinatähnliche Bewegungen
bei tardiver Dyskinesie zu unterdrücken, wurde anhand von Doppel-Blind-Kreuzversuchen
bestätigt.
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Diese Wirkungsweise wird heute weitgehend akzeptiert.
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Eine Verabreichung von Cholin unterdrückt auch die Chorea bei Patienten
die an der Huntingdon-Erkrankung leiden.
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Darüberhinaus verbessert Lecithin den Zustand von Patienten mit Friederich'scher-Ataxie.
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Cholin und Lecithin werden außerdem bei Patienten mit Demenz bei der
Alzheimer-Erkrankung und bei Gedächtnisstörungen angewandt. Dieses therapeutische
Interesse beruht auf früheren Beobachtungen, nämlich, daß Arzneimittel, welche die
durch Mus cari n erregbaren, cholinergen Rezeptoren blockieren, das Gedächtnis normaler
Patienten verschlechtern, während Physostigmin es rasch verbessert.
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Es wurde gefunden, daß die Aktivität des Enzyms Cholinacetyltransferase,
das Acetylcholin synthetisiert, im Gehirn von Patienten mit Alzheimer-Erkrankung
verringert ist (was wahrscheinlich auf Degenerierung und Verlust cholinerger Neuronen
hindeutet). Die Verringerung des Acetylcholinspiegels kann nun zur Demenz beitragen.
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Nach der Versorgung mit Nahrungsmitteln, die auf die Erhöhung der
Bioverfügbarkeit des Cholins gerichtet ist, ist eine Verbesserung des Zustands dieser
Patienten zu beobachten.
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Es wurde nun gefunden, daß der Erfolg bei der Verwendung cholinliefernder
Produkte bei Erkrankungen, wie tardiver Dyskinesie - eine mit extrapyramidalen Auswirkungen
verbundene Störung, die durch wiederholte Verabreichung von Neuroleptika induziert
wird - nicht nur auf dem Einfluß auf den Cholinspiegel beruht, sondern in gewisser
Weise auch auf dem Einfluß auf die extrapyrimidalen Wirkungen welche im Prinzip
im Zusammenhang mit der dopaminergen Blockade am Striatumkern (striatal nucleus
level) stehen.
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Gegenstand der Erfindung ist deshalb die Verwendung von CDP-Cholin
zur Behandlung neurologischer Störungen, welche auf Chol inmangel zurückzuführen
sind. Vorzugsweise wird CDP-Cholin oral in Form von Tabletten,
Kapseln,
Syrup, Lösungen und dergl. verabreicht. Die bevorzugten Tagesdosen liegen zwischen
200 und 600 mg.
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Möglicherweise haben Cholin und Lecithin auch einen Einfluß auf Schizophrenie.
Dies ist aber schwierig experimentell zu belegen, weil CDP-Cholin ein physiologisches
Produkt ist, dessen pharmakologische Wirkung nur schwierig experimentell nachgewiesen
werden kann.
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CDP-Cholin ist ein im Handel erhältliches Produkt.
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Beispiel 1 Pharmakologische Beurteilung Die Wirkung von CDP-Cholin
bei 5-tägiger oraler vPrabreichung und bei anschließender apomorphin-in«uzierter
Stereotypie wurde untersucht. Außerdem wurde Haloperidol verabreicht, um die Potenzierung
seiner Wirkung beurteilen zu können. Das Ziel war, die Schwelle zu erhöhen, so daß
die Wirkung des CDP-Cholins beurteilt werden konnte.
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Materialien und Methoden Von 24 männlichen Ratten mit einem Gewicht
von 150 bis 200 g wurden 12 Tieren destilliertes Wasser (10 ml/kg) und 12 Tieren
CDP-Cholin (1 g/kg) oral verabreicht.
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Am 5. Tag wurden die Tiere in vier Gruppen von je sechs Ratten aufgeteilt
und folgendermaßen weiterbehandelt: Gruppe 1: 10:ml/kg H20, oral und gleichzeitig
2ml/kg H20, i.p.
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Gruppe 2: 10 ml/kg H20, oral und 0.3 mg/2 ml/kg Haloperidol, i.p.
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Gruppe 3: 1 g/10 ml/kg CDP-Cholin und 2 ml/kg H20 i.p.
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Gruppe 4: 1 g/10 ml/kg CDP-Cholin und 0.3 mg/2 ml/kg Haloperidol,
i.p.
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Die vier Gruppen erhielten eine Stunde später Apomorphin (0,5 mg/2
ml/kg, s.c.) verabreicht. Die Stereotypie wurde nach 10, 20, 30, 40, 50 und 60 Minuten
von zwei unabhängigen Beobachtern beurteilt und folgendermaßen bewertet; 0: Normal
1: Unregelmäßige, nasale Aspiration und konstante exploratorische Aktivität 2: Kontinuierliche
Aspiration und/oder wiederholte Kopfbewegungen 3: Diskontinuierliches Nagen, Abbeißen
von Spänen ode Lecken 4: Kontinuierliches Nagen, Abbeißen von Spänen oder Lecken
Die Ergebnisse sind nachfolgend als Mittelwerte zusammengestellt: 10' 20' 30' 40'
50' 60' Gruppe 1 3.91 4 4 3.75 2.1 0.66 Gruppe 2 2.58 1.91 1 0.75 0.25 0.08 Gruppe
3 3.8 4 4 2.75 1.5 0.16 Gruppe 4 1 0.5 0.41 0 0.16 0.08 Es ist ersichtlich, daß
die Auswirkungen des Apomorphins reduziert werden und eine raschere Wiedergenesung
der Tiere erfolgt. Bei 40 Minuten ist der Unterschied im Vergleich zu der Gruppe,
die Apomorphin und destilliertes H2O erhalten hat, höchst signifikant.
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Die Verabreichung von Haloperidol verursachte einen Effekt, der dem
in der Literatur beschriebenen ähnlich ist. Wenn Haloperidol einer vorher oral mit
CDP-Cholin behandelten Gruppe verabreicht wird, war eine Potenzierung der Haloperidol-Wirkung
mit signifikanten Unterschieden bei 10 undfZ0 Minuten zu beobachten.
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Es wird betont, daß die pharmakologische Wirkung von CDP-Cholin sowohl
in einer Verringerung der Stereotypie-Intensität als auch in einer Potenzierung
des Haloperidoleffekts besteht.
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Klinische Untersuchungen Es wurden parallele klinische Untersuchungen
vorgenommen, um die therapeutische Brauchbarkeit von oral verabreichtem CDP-Cholin
zu beurteilen. Relevante Untersuchungen zeigten eine eindeutige pharmakologische
Wirkung von oral verabreichtem CDP-Cholin bei Patienten, die hauptsächlich an neurologischen
Störungen litten.
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1. Pädiatrie 1.1. Wirkung von oral verabreichtem CDP-Cholin bei Lernstorungen
von Kindern Die Wirkung von oral verabreichtem CDP-Cholin wurde bei 15 Patienten
mit schwacher Enzephalopathie und bei 5 Patienten mit starker Enzephalopathie beurteilt
(in drei Fällen lag eine spastische zerebrale Dysplasie und in zwei Fällen Trisomie
21 vor). Die anhand von EEG-Aufzeichnungen, psychologischen und klinischen Tests
erhaltenen Ergebnisse waren bei der Gruppe mit schwacher Enzephalopathie positiv.
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An einer weiteren Studie nahmen 50 Patienten mit schwacher
EnzephalopathTe
teil, wobei sie 20 Monate drei mal täglich oral mit CDP-Cholin in Tagesdosen von
100 - 150 mg behandelt wurden.
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Die neurologische, klinische, neuropsychologische und EEG-Auswertung
ergab, daß CDP-Cholin in 72 % der Fälle einen ausgezeichneten klinischen Effekt
zur Folge hatte, in 60,3 % der Fälle den psychologischen Zustand und in 55,8 % der
Fälle das EEG verbesserte.
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1.2 Wirkung oral verabreichtem CDP-Cholin in der Pädopsychiatrie Die
Wirkung von oral verabreichtem CDP-Cholin wurde bei 55 Patienten mit neurologischen
Störungen beurteilt. Es wurde festgestellt, daß CDP-Cholin die Mikrogliafunktio.
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erhöht, die Synthese von Phosphatidylcholin beschleunigt, den Blutstrom
und den Sauerstoffumsatz des Gehirns sowie den Gehirnstoffwechsel steigert.
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1.3 Klinische Verbesserung bei oraler Verabreichung von CDP-Cholin
in der schulischen Leistung Das klinische Ansprechen von 21 Patienten in der Pädopsychiacrie
erlaubt den Schluß, daß oral verabreichtes CDP-Cholin sich positiv auf das Zentralnervensystem
bei Gehirnstörungen auswirkt. Es wurde ein größerer Fortschritt in den schulischen
Leistungen und eine Normalisierung der Verhaltensstörungen beobachtet.
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1.4. Verbesserung von esychomotorischen Störungen nach oraler Verabreichung
von CDP-Cholin 130 neuropsychotischen Patienten wurde zuerst CDP-Cholin injiziert
und
die Behandlung anschließend oral fortgesetzt. Es war eine signifikante Zustandsverbesserung
zu beobachten.
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2. Erwachsene 2.1 Akute zerebrovaskulare Vorfälle 2.1.1 Wirkung von
oral verabreichtem CDP-Cholin bei hemi e egischen Patienten Die klinische Wirksamkeit
von oral verabreichtem CDP-Cholin bei 50 Patienten mit neurologischen Schädigungen,
die von akuten zerebrovaskularen Vorfällen herrührten, wurde bewertet. Die objektiven
Anzeichen ergaben einen deutlichen Einfluß auf Hypnotismus und Spastizität und eine
Verbesserung der motorischen Störungen.
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2.1.2 Klinische Wirksamkeit von oral verabreichtem CDP-Cholin bei
hemi el egischen Patienten In einer einfachen Blind-Studie wurde CDP-Cholin 61 hemiplegischen
Patienten injiziert und oral verabreicht. Es wurde eine signifikante Vehbesserung
bei den folgenden Parametern beobachtet: Gehen (23,8 %), verbales Verhalten (52,3
%), Motilität (Muskeltest) (23,8 %), Cephalaea (47,6 %), Schwindel (38 %), cooperatives
Verhalten (38 %), Initiative (42,8 °S) und Depression (42 %).
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Aufgrund der obigen Resultate kann geschlossen werden, daß oral verabreichtes
CDP-Cholin bei der Langzeitbehandlung zusammen mit den entsprechenden Maßnahmen
zur funktionellen Rehabilitierung wirksam ist.
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2.2 Neurologie 2.2.1 Klinische Wirksamkeit von oral verabreichtem
CDP-Chol in bei neurologischen Patienten CDP-Cholin wurde Patienten mit neurologischen
Störungen unterschiedlicher Etiologie oral verabreicht. Der therapeutische Effekt
wurde anhand von Seh-, Sprach-, Motilitäts-, Sensitivitäts- und EEG-Störungen bewertet.
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Bei 11 Fällen mit Sehstörungen war bei 8 Fällen eine Verbesserung
zu beobachten. Bei 13 Fällen mit Sprachstörungen war bei 6 Fällen eine Verbesserung
zu beobachten. Bei 16 Fällen mit Motilitätsstörungen verschwanden die Symptome bei
13 Patienten; bei 11 Fällen mit Sensitivitätsstörungen war bei 8 Patienten eine
Verbesserung zu beobachten. Bei 7 von 20 Patienten war eine deutliche Verbesserung
des EEG zu beobachten.
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2.2.2 Orale Verabreichung von CDP-Cholin bei DXskinesie Die Studie
wurde bei 10 Patienten mit chronischer Dyskinesie durchgeführt. Die Dosierung lag
im Bereich von 500 - 1200 mg/Tag,die Ergebnisse waren statistisch signifikant (p
0.025).
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2.3. Psych-jatrie 2.3.1 Einfluß von oral verabreichtem CDP-Cholin
bei schweren esychoQathischen Fällen Die Wirkung von oral verabreichtem CDP-Cholin
wurde bei psychopathischen Patienten (mit endogener Depression, Epilepsie, Oligophrenie)
untersucht. Ein positives An-
sprechen war in 7 Fällen von 9 behandelten
Patienten trotz der Schwere der Symptome zu beobachten.
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2.3.2 Orale Verabreichung von CDP-Cholin an geistig-zurückgebliebene
Patienten In einem Doppel-Blind-Versuch wurde 81 geistig-zurückgebliebenen Patienten
CDP-Cholin oral verabreicht. Die Ergebnisse zeigten, daß dieses Mittel einen ausgeprägten
disinhibitierenden und stimulierenden Effekt auf die mechanische geistige und motorische
Aktivität sowie eine verbessernde Wirkung auf die bioelektrische Maturation des
Gehirns besitzt.
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3. Geriatrie 3 1. Klinische Wirksamkeit von oral verabreichtem CDP-Cholin
bei Stoffwechselstörungen des Gehirns CDP-Cholin wurde 41 geriatrischen Patienten
mit Störungen des zentralen Nervensystems (zerebrovaskulare Insuffizienz, Parkinson'sche
Krankheit, senile Demenz) oral verabreicht. Es hat sich gezeigt, daß CDP-Cholin
bei Fällen mit neuronaler Erkrankung und Stoffwechsel störungen des Gehirns wirksam
ist.
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3.2 Klinische Wirksamkeit von oral verabreichtem CDP-Cholin bei zerebrovaskularer
Insuffizienz Die Wirksamkeit von oral verabreichtem CDP-Cholin wurde anhand der
neurologischen Symptome von 20 Patienten mit zerebrovaskularer Insuffizienz beurteilt.
In 60 % der Fälle konnte eine positive Wirksamkeit des Arzneimittels, insbesondere
gegen physikopsychischen Torpor, Depression,
Cephalaea, Gedächtnis-,
Aufmerksamkeits- und Konzentrationsschwäche, festgestellt werden.