ES2581840T3

ES2581840T3 - Pirazolilaminoquinazolina ópticamente activa y composiciones farmacéuticas y métodos de uso de la misma

Info

Publication number: ES2581840T3
Application number: ES11758009.2T
Authority: ES
Inventors: Mark W. Holladay; Eduardo Setti
Original assignee: Ambit Bioscience Corp
Current assignee: Ambit Bioscience Corp
Priority date: 2010-09-01
Filing date: 2011-08-31
Publication date: 2016-09-07
Anticipated expiration: 2031-08-31
Also published as: WO2012030917A1; EP2611796A1; CA2809993A1; JP2013536853A; JP5932794B2; AU2011296078B2; US8912324B2; EP2611795B1; AU2011296074A1; EP2611795A1; AR082875A1; TW201305143A; US9295672B2; US8952020B2; CA2809994A1; US20120053194A1; EP2611796B1; TW201302732A; JP5933554B2; JP2013536854A

Abstract

Un (R)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo; o una sal, un solvato un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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yodo-129 (129I) y yodo-131 (131I). Se entenderá que, en un compuesto según se proporciona en la presente memoria, cualquier hidrógeno puede ser 2H, por ejemplo, o cualquier carbono puede ser 13C, como un ejemplo, o cualquier nitrógeno puede ser 15N, como un ejemplo, y cualquier oxígeno puede ser 18O, cuando sea posible según el juicio del experto. En ciertas realizaciones, una “variante isotópica” de un compuesto contiene unas proporciones no naturales de deuterio.

La expresión “una variante isotópica del mismo; o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo" tiene el mismo significado que la expresión “una variante isotópica del compuesto ahí referenciado; o una sal, un solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto ahí referenciado o una variante isotópica del compuesto ahí referenciado”.

Según se usa en la presente memoria, las abreviaturas de los grupos protectores, de los aminoácidos y de otros compuestos, salvo que se indique de otro modo, están de acuerdo con su uso habitual o con las abreviaturas reconocidas que incluyen las abreviaturas que se encuentran en J. Org. Chem. 2007, 72, 23A-24A o las abreviaturas establecidas por la IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (Biochem. 1972, 11, 942-944).

Pirazolilaminoquinazolina ópticamente activa

En una realización, en la presente memoria se proporciona (R)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo, que tiene la estructura de la Fórmula I:

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o una variante isotópica del mismo, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Se determinó que el (R)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol era el isómero (-) del (4fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol mediante un análisis de rotación óptica.

La correspondiente mezcla racémica del compuesto de Fórmula I ha sido identificada como un inhibidor de la cinasa JAK. La correspondiente mezcla racémica del compuesto de Fórmula I puede prepararse de acuerdo con la solicitud de EE.UU. nº 12/714.323, depositada el 26 de febrero de 2010, publicada ahora como el documento US 2010/0317659.

En una realización, el (R)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo está sustancialmente exento de (S)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol. En otra realización, el (R)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 10 %. En otra realización más, el (R)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 20 %. En otra realización más, el (R)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 30 %. En otra realización más, el (R)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 40 %. En otra realización más, el (R)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 50 %. En otra realización más, el (R)-(4fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 60 %. En otra realización más, el (R)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 70 %. En otra realización más, el (5)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 80 %. En otra realización más, el (R)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 90 %. En otra realización más, el (R)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 91 %. En otra realización más, el (R)-(4fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 92 %. En otra realización más, el (R)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 93 %. En otra realización más, el (R)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 94 %. En otra realización más, el (R)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 95 %. En otra realización más, el (R)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol

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ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo.

En la presente memoria se describe una variante isotópica ópticamente activa del (R)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1Hpirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, se proporciona (R)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol deuterado ópticamente activo, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Previamente se ha demostrado un enriquecimiento en isótopos (por ejemplo, una deuteración) de los agentes terapéuticos para mejorar los perfiles de farmacocinética (“PK”), de farmacodinamia (“PD”) y/o de toxicidad con algunas clases de fármacos. Véase, por ejemplo, Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol, 1982, 20, 393; Lijinsky et. al.,

J. Nat. Cancer Inst. 1982, 69, 1127; Mangold et. al., Mutation Res. 1994, 308, 33; Gordon et. al., DrugMetab. Dispos. 1987,15, 589; Zello et. al, Metabolism 1994, 43, 487; Gately et. al., J. Nucl. Med. 1986, 27, 388; y Wade, Chem. Biol. Interact. 1999, 117, 191. El enriquecimiento en isótopos de un fármaco puede usarse, por ejemplo, (1) para reducir o eliminar los metabolitos indeseables (2) para aumentar la semivida del fármaco parental, (3) para reducir el número de dosis necesarias para conseguir un efecto deseado, (4) para reducir la cantidad de una dosis necesaria para conseguir un efecto deseado, (5) para aumentar la formación de metabolitos activos, si es que se forman, y/o (6) para reducir la producción de metabolitos perjudiciales en tejidos específicos y/o para crear un fármaco más eficaz y/o un fármaco más seguro para una terapia de combinación, tanto si la terapia de combinación es intencionada como si no.

En otra realización más, en la presente memoria se proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de (R)-(4fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo, o un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Algunos ácidos adecuados para su uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido bórico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (-)-(1R)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexansulfámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1,2disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxi-etansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido α-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DLmandélico, ácido metansulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, ácido undecilénico y ácido valérico.

En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable de (R)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo es una sal de clorhidrato, o un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, la sal farmacéuticamente aceptable de (R)-(4fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol es una sal de bromhidrato, o un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización más, la sal farmacéuticamente aceptable de (R)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol es una sal del ácido canforsulfónico, o un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización más, la sal farmacéuticamente aceptable de (R)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol es una sal del ácido Rcanforsulfónico, o un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización más, la sal farmacéuticamente aceptable de (R)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol es una sal del ácido S-canforsulfónico, o un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización más, en la presente memoria se proporciona un solvato farmacéuticamente aceptable de (R)-(4fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo.

En otra realización más, en la presente memoria se proporciona un hidrato de (R)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1Hpirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo.

En la presente memoria se describe un profármaco farmacéuticamente aceptable de (R)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1Hpirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo. Un profármaco es un derivado funcional de un compuesto parental, por ejemplo, el compuesto de Fórmula I, y es fácilmente convertible en el compuesto parental in vivo. Los profármacos son útiles a menudo porque en algunas situaciones pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto parental. Por ejemplo, puede ser biodisponibles mediante una administración oral, mientras que el compuesto parental no lo es. El profármaco también puede tener una mejor solubilidad en composiciones farmacéuticas que el compuesto parental. Un profármaco puede ser convertido en el compuesto parental mediante diversos mecanismos, incluyendo procesos enzimáticos y una hidrólisis metabólica. Véase Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al., en Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs; Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci.: 1977; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325;

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El compuesto ópticamente activo de Fórmula I proporcionado en la presente memoria puede ser administrado solo o junto con uno o más de otros compuestos proporcionados en la presente memoria. Las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto activo de Fórmula I proporcionado en la presente memoria pueden formularse en varias formas de dosificación para una administración por vía oral, parenteral y tópica. Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse en formas de dosificación de liberación modificada, incluyendo formas de dosificación de liberación retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsátil, controlada, acelerada, rápida, dirigida, programada y de retención gástrica. Estas formas de dosificación pueden prepararse de acuerdo con los métodos y las técnicas convencionales conocidos por los expertos en la técnica (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2ª ed.; Rathbone et al., Eds.; Marcel Dekker, Inc.: Nueva York, NY, 2008).

En una realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma de dosificación para su administración oral, que comprenden (R)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo; o una sal, un solvato o un hidrato, farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más vehículos, portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma de dosificación para su administración parenteral, que comprenden (R)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo; o una sal, un solvato o un hidrato, farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más vehículos, portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otra realización más, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma de dosificación para su administración tópica, que comprenden (R)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo; o una sal, un solvato o un hidrato, farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más vehículos, portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones, la administración tópica es una administración nasal, respiratoria o pulmonar.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden proporcionarse en una forma de dosificación unitaria o en una forma de dosificación múltiple. Una forma de dosificación, según se usa en la presente memoria, se refiere a una unidad físicamente individual adecuada para su administración a un sujeto humano y animal, y envasada individualmente, según se sabe en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada de un(os) principio(s) activo(s) suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con los portadores o los excipientes farmacéuticos necesarios. Algunos ejemplos de una forma de dosificación unitaria incluyen una ampolla, una jeringa y comprimidos y cápsulas envasados individualmente. Una forma de dosificación unitaria puede administrarse en fracciones o en múltiplos de la misma. Una forma de dosificación múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitarias idénticas envasadas en un único recipiente para ser administradas en formas de dosificación unitaria segregadas. Algunos ejemplos de una forma de dosificación múltiple incluyen un vial, un frasco de comprimidos o de cápsulas, o un frasco de pintas o de galones.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden administrarse de una vez o en múltiples veces en intervalos de tiempo. Se entiende que la dosis y la duración precisa del tratamiento pueden variar con la edad, el peso y el estado del paciente que se va a tratar, y pueden ser determinadas empíricamente mediante el uso de protocolos de ensayo conocidos, o a partir de una extrapolación de un ensayo in vivo o in vitro o de datos diagnósticos. Adicionalmente se entiende que, para cualquier individuo en particular, deberán ajustarse los regímenes de dosificación específicos con el tiempo, de acuerdo con las necesidades individuales y según el juicio profesional de la persona que administra o que supervisa la administración de las formulaciones.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria contienen, cada una, desde 0,1 mg hasta 2.000 mg, desde 10 mg hasta 1.000 mg, desde 20 mg hasta 500 mg o desde 25 mg hasta 250 mg del compuesto ópticamente activo de Fórmula I proporcionado en la presente memoria. En ciertas realizaciones, las formas de dosificación unitarias farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria contienen desde 1 mg hasta 2.000 mg, desde 10 mg hasta 1.000 mg, desde 20 mg hasta 500 mg o desde 25 mg hasta 250 mg del compuesto ópticamente activo de Fórmula I proporcionado en la presente memoria por forma de dosificación unitaria. En ciertas realizaciones, las formas de dosificación unitarias farmacéuticas contienen 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1.000 mg o 2.000 mg del compuesto ópticamente activo de Fórmula I proporcionado en la presente memoria.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se formulan conjuntamente con uno o más de otros principios activos, que no deterioran la acción terapéutica deseada, o con sustancias que complementan la acción deseada.

A. Administración oral

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para su administración oral pueden proporcionarse en formas de dosificación sólidas, semisólidas o líquidas. Según se usa en la presente memoria, la administración oral también incluye la administración bucal, lingual y sublingual. Algunas formas de dosificación oral adecuadas incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, fastmelts, comprimidos masticables, cápsulas, píldoras,

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tiras, pastillas para chupar, tabletas, pastillas, obleas, pellas, chicles medicinales, polvos a granel, polvos o gránulos efervescentes o no efervescentes, nebulizaciones orales, soluciones, emulsiones, suspensiones, obleas, cápsulas o comprimidos dispersables, elixires y jarabes. Además del (los) principio(s) activo(s), las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero no se limitan a, aglutinantes, agentes de relleno, diluyentes, disgregantes, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes, inhibidores de la migración del colorante, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes emulsionantes, agentes suspensores y dispersantes, conservantes, disolventes, líquidos no acuosos, ácidos orgánicos y fuentes de dióxido de carbono.

Los aglutinantes o granuladores imparten cohesividad al comprimido para asegurar que el comprimido permanece intacto después de la compresión. Algunos aglutinantes o granuladores adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado (por ejemplo, STARCH 1500); gelatina; azúcares, tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, melazas y lactosa; gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, ácido algínico, alginatos, extracto de musgo de Irlanda, goma panwar, goma ghatti, mucilago de isabgol husks, carboximetil celulosa, metil celulosa, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabogalactano de alerce, tragacanto en polvo y goma guar; celulosas, tales como etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio, metil celulosa, hidroxietil celulosa (EEC), hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropil metil celulosa (HPMC); celulosas microcristalinas, tales como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); y mezclas de los mismos. Algunos agentes de relleno adecuados incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. La cantidad de aglutinante o de agente de relleno en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria varía dependiendo del tipo de formulación y es fácilmente determinable por los expertos habituales en la técnica. El aglutinante o el agente de relleno pueden estar presentes desde un 50 hasta un 99 % en peso en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria.

Algunos diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco y azúcar en polvo. Ciertos diluyentes, tales como manitol, lactosa, sorbitol, sacarosa e inositol, cuando están presentes en una cantidad suficiente, pueden impartir propiedades a algunos comprimidos que permiten su disgregación en la boca mediante masticación. Dichos comprimidos pueden usarse como comprimidos masticables. La cantidad de diluyente en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria varía dependiendo del tipo de formulación y es fácilmente determinable por los expertos habituales en la técnica.

Algunos disgregantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agar; bentonita; celulosas, tales como metil celulosa y carboximetil celulosa; productos de la madera; esponjas naturales; resinas de intercambio catiónico; ácido algínico; gomas, tales como goma guar y Veegum HV; pulpa de cítricos; celulosas reticuladas, tales como croscarmelosa; polímeros reticulados, tales como crospovidona; almidones reticulados; carbonato de calcio; celulosa microcristalina, tales como glicolato sódico de almidón; polacrilina de potasio; almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidón de tapioca y almidón pregelatinizado; arcillas; alginatos; y mezclas de los mismos. La cantidad de disgregante en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria varía dependiendo del tipo de formulación y es fácilmente determinable por los expertos habituales en la técnica. La cantidad de disgregante en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria varía dependiendo del tipo de formulación y es fácilmente determinable por los expertos habituales en la técnica. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden contener desde un 0,5 hasta un 15 % o, desde un 1 hasta un 5 % en peso de disgregante.

Algunos lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio; estearato de magnesio; aceite mineral; aceite mineral ligero; glicerina; sorbitol; manitol; glicoles, tales como behenato de glicerol y polietilenglicol (PEG); ácido esteárico; lauril sulfato de sodio; talco; aceite vegetal hidrogenado, incluyendo aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; estearato de cinc; oleato de etilo; laureato de etilo; agar; almidón; licopodio; sílice o geles de sílice, tales como AEROSIL® 200 (W. R. Grace Co., Baltimore, MD) y CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA); y mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria contener desde un 0,1 hasta un 5 % en peso de lubricante.

Algunos deslizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA) y talco exento de asbestos. Algunos colorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los colorantes FD&C aprobados certificados solubles en agua, y los colorantes FD&C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina, y lacas colorantes, y mezclas de los mismos. Una laca colorante es la combinación mediante adsorción de un colorante soluble en agua con un óxido hidratado de un metal pesado, dando como resultado una forma insoluble del colorante. Algunos agentes saborizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, aromas naturales extraídos a partir de plantas, tales como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable, tales como menta y salicilato de metilo. Algunos agentes edulcorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, lactosa, manitol, jarabes, glicerina y edulcorantes artificiales, tales como sacarina y aspartamo. Algunos agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, gelatina, goma arábiga, tragacanto, bentonita y tensioactivos, tales como monooleato de polioxietilén sorbitano

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Otras formas de dosificación líquidas y semisólidas útiles incluyen, pero no se limitan a, aquellas que contienen el (los) principio(s) activo(s) proporcionados en la presente memoria y un mono o polialquilenglicol dialquilado, incluyendo, 1,2-dimetoximatano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-3 50-dimetil éter, polietilenglicol-550dimetil éter, polietilenglicol-750-dimetil éter, en donde 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular medio aproximado del polietilenglicol. Estas formulaciones pueden comprender adicionalmente uno o más antioxidantes, tales como butilhidroxitolueno (BHT), butilhidroxianisol (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bisulfito, metabisulfito de sodio, ácido tiodipropiónico y sus ésteres, y ditiocarbamatos.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para su administración oral también pueden proporcionarse en forma de liposomas, de micelas, de microesferas o de nanosistemas. Las formas de dosificación micelares pueden prepararse según se describe en la Patente de EE.UU. Nº 6.350.458.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para su administración oral pueden proporcionarse en forma de gránulos y de polvos no efervescentes o efervescentes, para ser reconstituidos en una forma de dosificación líquida. Algunos portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o en los polvos no efervescentes pueden incluir diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Algunos portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o en los polvos efervescentes pueden incluir ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono.

Pueden usarse agentes colorantes y saborizantes en todas las anteriores formas de dosificación.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para su administración oral pueden formularse en forma de formas de dosificación de liberación inmediata o modificada, incluyendo formas de liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.

B. Administración parenteral

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden ser administradas por vía parenteral mediante una inyección, una infusión o un implante, para su administración local o sistémica. La administración parenteral, según se usa en la presente memoria, incluye la administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial, intravesical y subcutánea.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para su administración parenteral pueden formularse en cualquier forma de dosificación que sea adecuada para su administración parenteral, incluyendo soluciones, suspensiones, emulsiones, micelas, liposomas, microesferas, nanosistemas y formas sólidas adecuadas para soluciones y suspensiones en forma líquida antes de su inyección. Dichas formas de dosificación pueden prepararse de acuerdo con los métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica de la ciencia farmacéutica (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).

Las composiciones farmacéuticas destinadas a una administración parenteral pueden incluir uno o más portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero no se limitan a, vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes frente al crecimiento de microorganismos, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes tamponantes, antioxidantes, anestésicos locales, agentes suspensores y dispersantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes complejantes, agentes secuestrantes o quelantes, crioprotectores, lioprotectores, agentes espesantes, agentes de ajuste del pH y gases inertes.

Algunos vehículos acuosos adecuados vehículos incluyen, pero no se limitan a, agua, solución salina, solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS), cloruro de sodio para inyectables, solución de Ringer para inyectables, dextrosa isotónica para inyectables, agua estéril para inyectables, solución de Ringer para inyectables con dextrosa y lactato. Algunos vehículos no acuosos adecuados, pero no se limitan a, aceites fijos de origen vegetal, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de menta, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soja hidrogenado y triglicéridos de cadena media aceite de coco, y aceite de semilla de palma. Algunos vehículos miscibles en agua adecuados incluyen, pero no se limitan a, etanol, 1,3-butanodiol, polietilenglicol líquido (por ejemplo, polietilenglicol 300 y polietilenglicol 400), propilenglicol, glicerina, N-metil-2-pirrolidona, N,Ndimetilacetamida y dimetilsulfóxido.

Algunos agentes antimicrobianos o conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenoles, cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, p-hidroxibenzoatos de metilo y de propilo, timerosal, cloruro de benzalconio (por ejemplo, cloruro de bencetonio), metil y propilparabenos y ácido sórbico. Algunos agentes isotónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio, glicerina y dextrosa. Algunos agentes tamponantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato y citrato. Algunos antioxidantes adecuados son aquellos según se describe en la presente memoria, incluyendo bisulfito y metabisulfito de sodio. Algunos anestésicos locales adecuados incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de procaína. Algunos agentes suspensores y dispersantes adecuados son aquellos según se describe en la presente memoria, incluyendo carboximetil celulosa

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calentaron 3 ml de disolvente, 87 mg de sustrato (0,25 mmol) y 2 mol % de catalizador (0,005 mmol) durante 18 h a 65 ºC. El % de conversión y el % de ee se determinaron mediante una HPLC. Los resultados se presentan en la Tabla 14.

TABLA 14

Entrada: Catalizador % de cetona % de alcohol % de impurezas ee (%)

1: [(S)-XylPPhos RuCl2](DMF)n 86 12 2 33 (1)

2: [(S)-TolBINAP RuCl2](DMF) n 94 6 0 ND

3: [(R)-MeBoPhoz RuCl2](DMF) n 91 9 0 Rac.

4: [(R)-XylPhanephos RuCl2](DMF)n 1 99 0 6 (1)

5: [(R)-H8-BINAM-P RuCl2](DMF)n 92 8 0 ND

6: [(S)-BINAP RuCl2(MeCN)2] 93 7 0 ND

7: [(S)-TethTsDPEN RuCl] 11 89 0 59 (1)

8: [(R,R)-TsDPEN Ru(p-cimeno)]OTf 98 2 0 ND

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F. Cribado de catalizadores de rodio

El cribado de los catalizadores de rodio se llevó a cabo a una carga de catalizador de 50/1 en MeOH y a 30 bar de H2 en un BIOTAGE ENDEAVOR™ mediante el uso de las siguientes condiciones de reacción: se calentaron 3 ml de disolvente, 87 mg de sustrato (0,25 mmol) y 2 mol % de catalizador (0,005 mmol) durante 18 h a 65 ºC. El % de

10 conversión y el % de ee se determinaron mediante una HPLC. Los resultados se presentan en la Tabla 15.

TABLA 15

Catalizador: % de cetona % de alcohol % de impurezas ee (%)

[(S)-TolBINAP Rh(COD)]BF4: 7 90 3 80 (2)

[(S)-PPhos Rh(COD)]BF4: 54 46 0 50 (2)

[(S)-Phanephos Rh(COD)]BF4: 100 0 0 -

[(R)-BINAM-P Rh(COD)]BF4: 96 4 0 ND

[(S)-MeBoPhoz Rh(COD)] OTf: 0 100 0 60 (1)

(SaRc)-(1Nph)-Quinaphos Rh(COD)]BF4: 95 5 0 ND

[(S)-TCFP Rh(COD)]BF4: 0 100 0 68 (1)

[(S,S)-Norphos Rh(COD)]BF4: 96 4 0 -

[(R,R)-BDPP Rh(COD)]BF4: 1 99 0 Rac.

[(S,S)-Chiraphos Rh(COD)]BF4: 98 2 0 ND

[(R,R)-DIOP Rh(COD)]BF4: 99 1 0 ND

[(S,S,R,R)-Tangphos Rh(COD)]BF4: 3 97 0 93 (1)

[(S,S)-MeBPE Rh(COD)]BF4: 1 99 0 58 (1)

[(S,S)-PhBPE Rh(COD)]BF4: 0 100 0 85 (1)

[CatASium M(S)Rh(COD)]BF4: 25 75 0 20 (2)

[CatASium MNN(R)Rh(COD)]BF4: 2 98 0 37 (1)

[(R)-MeBoPhoz Rh(COD)]BF4: 95 5 0 ND

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de ee se determinaron mediante una HPLC. Los resultados se presentan en la Tabla 18. TABLA 18

Catalizador: % de cetona % de alcohol % de impurezas ee (%)

[(R)-XylPPhos RuCl2 (R)-DAIPEN]: 29 71 0 82 (1)

[(S)-XylPPhos RuCl2 (R)-DAIPEN]: 35 65 0 85 (2)

[(R)-PPhos RuCl2 (R)-DAIPEN]: 0 100 0 79 (1)

[(S)-PPhos RuCl2 (R)-DAIPEN]: 0 100 0 85 (2)

[(R)-XylPPhos RuCl2 (R,R)-DPEN]: 97 1 2 ND

[(R)-XylPPhos RuCl2 (S,S)-DPEN]: 87 9 4 ND

[(R)-PPhos RuCl2 (R,R)-DPEN]: 78 22 0 64 (1)

[(S)-PPhos RuCl2 (R,R)-DPEN]: 25 74 1 78 (1)

[(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]: 2 98 0 74 (2)

[(R)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]: 1 99 0 78 (1)

[(R)-BINAP RuCl2 (R)-DAIPEN]: 7 93 0 68 (1)

[(S)-BINAP RuCl2 (R)-DAIPEN]: 12 88 0 59 (2)

[(S)-XylBINAP RuCl2 (S)-DAIPEN]: 13 87 0 40 (2)

[(R)-BINAP RuCl2 (R,R)-DPEN]: 94 6 0 ND

[(R)-XylBINAP RuCl2 (R,R)-DPEN]: 98 2 0 ND

[(S)-PPhos RuCl2 (R,R)-DACH]: 79 21 0 52 (1)

[(R)-PPhos RuCl2 (R,R)-DPPN]: 54 46 0 78 (1)

[(R)-PPhos RuCl2 (S,S)-DPPN]: 58 42 0 67 (1)

[(R)-BINAP RuCl2 (S,S)-Damtar]: 87 13 0 54 (1)

[(S)-PPhos RuCl2 (R,R)-Damtar]: 76 24 0 25 (2)

[(R)-XylPPhos RuCl2 (ampi)]: 91 9 0 ND

[(R)-PPhos RuCl2 (ampi)]: 75 25 0 4 (1)

[(R)-MeBoPhoz RuCl2 (ampi)]: 84 16 0 75 (1)

[(S)-Phanephos RuCl2 (ampi)]: 63 37 0 16 (2)

[(R)-TolBINAP RuCl2 (R)-DAIPEN]: 2 98 0 60 (1)

[(S)-BINAP RuCl2 Me2EN]: 85 15 0 Rac.

[(R)-PPhos RuCl2 (R,R)-DCEN]: 53 47 0 74 (1)

[(R)-XylPPhos RuCl2 (R,R)-DCEN]: 98 2 0 ND

[(R)-TolPPhos RuCl2 (R,R)-DCEN]: 87 12 0 60 (1)

[(R)-BINAP RuCl2 (PPh2CH2CH2NH2)]: 0 100 0 76 (1)

[(R)-BINAP RuCl (R,R)-DACH]BF4: 0 100 0 7 (2)

[(R)-FerroPHOX RuCl2 (PPh2CH2CH2NH2)]: 91 9 0 ND

J. Cribado del disolvente

El cribado con [(S)-PPhos RuCl2 (R)-DAIPEN] en diversos disolventes y KOtBu 1 M en tBuOH (20 %) a una S/C de 100/1 y a 30 bar de H2 se llevó a cabo como sigue: en un BIOTAGE ENDEAVOR™, se calentaron 3 ml de disolvente, 87 mg de sustrato (0,25 mmol) 1 mol % de catalizador (0,0025 mmol) y KOtBu 1 M en tBuOH (20 %) durante 18 h a 65 ºC. El % de conversión y el % de ee se determinaron mediante una HPLC. Los resultados se presentan en la Tabla 19.

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Entrada: Composición del sustrato IPA (ml) Agua (ml) DMSO (ml) Resultado

8: Cetona/Alcohol (1/1) 4 0,5 7,5 Disuelto

9: Alcohol 4 0,5 7,5 Disuelto

b. Reactividad de los sustratos purificados

Las reacciones con los sustratos purificados se realizaron en un Endeavor a una carga de catalizador de 2.000/1 de [(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN] con varias cantidades de t-BuOK (usado en forma de una solución 1 M de t-BuOK en t-BuOH). Las reacciones se llevaron a cabo a una escala de 3,33 mmol mediante el uso de una carga de catalizador de 2.000/1 en 5 ml de IPA/DMSO/agua (8/1/1), a 5 bar de H2 y a 70 ºC durante 16 h. Se averiguó que las purificaciones eran beneficiosas. Los resultados del efecto de la base y de la purificación se proporcionan en la Tabla 53. Los sustratos usados en este experimento se obtuvieron según se ha descrito en el Ejemplo 25, Tabla 51.

TABLA 53

Entrada: t-BuOK (mol %) Sustrato Conv. (%) a ee (%) b

1: 0,3 1 99+ ND

2: 0,3 2 0 ND

3: 1 2 18 ND

4: 2,5 2 34 ND

5: 1 3 93 99

6: 2,5 3 96 99

7: 1 4 21 ND

8: 2,5 4 57 ND

9: 5 4 94 99+

10: 1 5 91 ND

11: 2,5 5 97 ND

12: 0,3 6 55 ND

13: 1 6 97 ND

14: 2,5 6 95 99+

15: 5 6 98 99+

16: 0,3 7 75 ND

17: 1 7 96 ND

18: 2,5 7 97 99+

19: 5 7 98 99+

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Ejemplo 26

Reacciones en el reactor BIOTAGE ENDEAVOR™ (a una escala de 3,33 mmol)

Se cargó con sustrato un vial de BIOTAGE ENDEAVOR™ (1,113 g, 3,33 mmol), se añadieron sucesivamente IPA (1 ml), DMSO (0,5 ml) y agua (0,5 mmol). El vial se puso en el BIOTAGE ENDEAVOR™ y el sistema se purgó con 15 nitrógeno mediante una presurización a 3 bar y liberando la presión. Se inyectaron 3 ml de la solución madre de catalizador, preparada mediante la disolución de [(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN] (5,4 mg, 0,005 mmol) en IPA (12 ml) y añadiendo una solución de t-BuOK en t-BuOH (normalmente 666 ml para 5 mol %) en cada reactor BIOTAGE ENDEAVOR™ y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno (5 x) y con hidrógeno (5 x). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 4-5 bar (véase la Tabla 54) y a 70 ºC. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se despresurizó, y 20 el contenido de los viales de reacción se transfirió a un matraz Erlenmeyer de 100 ml mediante el uso de 70 ml de

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Claims

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