CN104592025B - 一种阿魏酸酯类化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一类阿魏酸酯类化合物及其制备方法，以及该类化合物在制备治疗和/或预防血管神经性头痛、眩晕症、神经衰弱、神经衰弱综合征、脑外伤性综合征、脑血管病的药物中的应用。

Description

一种阿魏酸酯类化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种阿魏酸酯类化合物及其制备方法，具体涉及阿魏酸-天麻酚类孪药化合物，属于医药领域。

背景技术

头痛、眩晕及神经衰弱均为临床常见疾病，表现及致病因素复杂多样，通常认为血管和神经功能的失调是其重要且相互影响的致病因素。

血管性头痛是指头部血管舒缩功能障碍及大脑皮层功能失调，或某些体液物质暂时性改变所引起的临床综合征。以一侧或双侧颞部阵发性搏动性跳痛、胀痛或钻痛为特点，可伴有视幻觉、头晕、畏光、偏盲、恶心呕吐等血管自主神经功能紊乱症状。它包括偏头痛、丛集性头痛、高血压性头痛、脑血管性疾病所引起的头痛。

神经性头痛则是由于长期的神经活动处于紧张与疲劳状态，或强烈的精神刺激引起大脑功能活动紊乱，造成疼痛耐受性的阈值降低与头部肌肉紧张，从而引发的头痛，主要症状为持续性的头部闷痛、沉重感、压迫感，可在疲劳、用脑过度、睡眠不足或情绪不好时加重，同时伴有眩晕、睡眠障碍、多梦、注意力不集中、工作能力下降、记忆力减退、心慌气短、腰膝酸软、手足颤动、情绪急躁、焦虑多疑等其它神经衰弱的症状。

随着工作压力的增大和生活节奏的加快，头痛、眩晕及神经衰弱的发病率呈上升趋势，不仅给患者及其家庭带来极大的痛苦和沉重的医药负担，同时还会引发不同程度的心理、社会及经济问题。但是，目前尚缺乏有效的治疗药物。对于头痛常采用非甾体抗炎药、止痛药对症治疗，或者给予选择性钙通道阻滞剂或5-羟色胺受体激动剂类的药物。但这些药物往往只是短暂止痛，停药后易复发，且作用较为单一，副作用较大，长期服用可能引发药物依赖，故不宜长期或大量服用。眩晕常反复发作，发作期治疗以减轻迷路积水缓解症状为主，如滴注20％甘露醇；对于严重眩晕、呕吐、心悸的患者可给予镇静、止吐治疗，但目前的药物治疗效果尚不理想。

本发明人研究发现，阿魏酸、天麻素和豆腐果苷等中药或植物药成分均可治疗头痛。但阿魏酸的作用侧重于改善脑血管状态，而天麻素和豆腐果苷的作用侧重于调节神经功能，不但具有镇痛活性，还有较好的镇静、安眠和抗眩晕作用。

阿魏酸，化学名为4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸，是中药当归、藁本、川芎等的活性成分之一。阿魏酸具有抗血栓、抗血小板聚集、抗动脉粥样硬化、降血脂、抗氧化、抗炎、镇痛以及神经保护等多种药理作用。阿魏酸及其钠盐临床用于冠心病、动脉硬化、脑血管病、肾小球疾病、肺动脉高压、糖尿病性血管病变、脉管炎等血管性疾病的辅助治疗以及白细胞和血小板减少，亦用于偏头痛、血管性头痛的治疗。

天麻素，化学名为4-羟甲基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷，具有镇痛、镇静、安眠、抗惊厥、抗癫痫以及神经保护等作用，可增加脑血流量，改善椎底动脉、小脑前后下动脉、迷路动脉及内耳供血不足。天麻素临床用于神经衰弱、神经衰弱综合征及血管神经性头痛等症(如偏头痛、三叉神经痛、枕骨大神经痛等)，亦用于脑外伤性综合征、眩晕症(如美尼尔病、药性眩晕、外伤性眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足等)。除天麻素外，中药天麻中还有4-羟基苯甲醇、4-羟基苯甲醛、4-羟基苯甲酸、香荚兰醇等多种活性成分。

豆腐果苷，化学名为4-甲酰基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷，是一个与天麻素的化学结构和药理活性都类似的酚苷类化合物。豆腐果苷可恢复大脑皮层兴奋与抑制过程间的平衡失调，具有镇静、安眠和镇痛等作用，临床用于缓解神经官能症引起的头疼、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头疼。

现有技术披露了将两类成分合并使用，如CN102793708A披露了由天麻素和阿魏酸组成的防治老年痴呆的药物组合物；CN104231013A披露了天麻素阿魏酸酯类化合物用于改善和治疗神经衰弱及血管神经性头痛，可是该化合物进入体内后，在酯酶的作用下裂解成天麻素和阿魏酸，其实际药效与CN102793708A所述的天麻素和阿魏酸的药物组合物相同。

现有技术表明，阿魏酸为含羧基的弱酸性化合物，体内半衰期短，生物利用度较低，且亲酯性较差，不易透过血脑屏障，导致其脑内药物浓度低，单纯加大给药剂量不能相应提高其在脑中的浓度(常明向，徐莲英，陶建生，等.大鼠体内阿魏酸的代谢及药代动力学研究.中国中药杂志，1993，18(5)：300～302.以及，林竹贞，姚美村，蓝明雄，等.冰片对阿魏酸钠在小鼠血浆和脑区中分布的影响.中草药，2008，39(4)：551～556.)。

天麻素和豆腐果苷均属于水溶性的糖苷类化合物，亲脂性差，难以透过血脑屏障，因而在脑组织中的浓度极低(吕允凤.微透析和高效液相色谱法测定大鼠脑内天麻素及天麻苷元含量.实用药物与临床，2014，17(3)：326～329.以及，蔡铮，侯世祥，刘中秋，等.灌胃天麻素小鼠脑组织中天麻苷元的药动学研究.中草药，2009，40(3)：389～391.)。

由此可见，阿魏酸、天麻素和豆腐果苷本身难以通过血脑屏障的缺陷，导致了其成药效果并不理想，这也就是CN102793708A和CN104231013A所述药物组合物/化合物在临床治疗上的最大缺陷。

发明内容

为了克服阿魏酸、天麻素和豆腐果苷已有的缺陷，取得更好的临床治疗效果，申请人提出了本发明。

本发明的目的之一，提供一种阿魏酸酯类化合物，其特征在于将阿魏酸与天麻酚类化合物以酯键结合而成的阿魏酸-天麻酚类孪药化合物及其制备方法。

在本发明中，所述“天麻酚类(化合物)”是指天麻中含酚羟基的非糖苷类化合物，如4-羟基苯甲醇、4-羟基苯甲醛、4-羟基苯甲酸、香荚兰醇、4-甲氧基苯甲醇等，也包括具有类似结构的化学衍生物。

本发明人提出所述阿魏酸-天麻酚类孪药化合物。孪药是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键链接，缀合成的新分子。阿魏酸、天麻素和豆腐果苷的分子量分别为194、286和284，而所设计的阿魏酸-天麻酚类孪药，例如阿魏酸-4-羟甲基苯酚酯、阿魏酸-4-羟基苯甲醇酯、阿魏酸-4-甲酰基苯酚酯的分子量分别为300、300和298。这能够在基本不增加分子大小，避免前药“分子肥胖”的情况下，显著改善分子的亲脂性，从而达到增强其穿透细胞膜和透过血脑屏障的能力和增加其在脑组织中浓度的目的。

更为重要地，这种通过酯键结合的孪药分子能在体内酯酶的作用下，释放出阿魏酸和4-羟基苯甲醇或4-羟基苯甲醛，共同发挥阿魏酸和天麻酚类成分的药理活性。

本发明的目的之一，提供一种阿魏酸酯类化合物(通式I和II)及其制备方法。

通式I和II中：R₁表示H或乙酰基；R₂、R₃独立地表示H、羟基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、乙酰氧基、甲酰基、乙酰基、硝基、氨基、N-甲基氨基、N、N-二甲基氨基或羧基。

在本发明中，“阿魏酸酯类化合物”与“阿魏酸-天麻酚类孪药(化合物)”的含义相同。

本发明所述的阿魏酸酯类化合物，优选阿魏酸-4-羟甲基苯酚酯、阿魏酸-3-羟甲基苯酚酯、阿魏酸-4-羟基苯酚酯、阿魏酸-4-甲氧基苯酚酯、阿魏酸-4-甲酰基苯酚酯、阿魏酸-4-羧基苯酚酯、阿魏酸-4-乙酰氧基苯酚酯、阿魏酸-4-羟基苯甲醇酯、阿魏酸-3-羟基苯甲醇酯、阿魏酸-4-甲氧基苯甲醇酯、阿魏酸-4-甲酰基苯甲醇酯、阿魏酸-4-乙酰氧基苯甲醇酯、阿魏酸-3-甲氧基-4-羟基苯甲醇酯、阿魏酸-3，4-二-羟基苯甲醇酯、乙酰阿魏酸-4-羟甲基苯酚酯、乙酰阿魏酸-4-甲酰基苯酚酯、乙酰阿魏酸-4-羟基苯甲醇酯、乙酰阿魏酸-4-甲氧基苯甲醇酯、乙酰阿魏酸-3-甲氧基-4-羟基苯甲醇酯、乙酰阿魏酸-3，4-二羟基苯甲醇酯。

本发明所述的阿魏酸酯类化合物，进一步优选阿魏酸-4-羟甲基苯酚酯(C-1)、阿魏酸-4-羟基苯甲醇酯(C-2)、阿魏酸-4-甲酰基苯酚酯(C-3)，其化学结构式如下：

本发明的目的之一，提供一种制备所述阿魏酸-天麻酚类孪药化合物的方法，如下所示：

具体的制备方法包括以下步骤：

(1)原料酸类化合物(即阿魏酸或其衍生物)和原料醇类化合物(即天麻酚类化合物或其衍生物)分别溶于适当的溶剂；

(2)在缩合剂和催化剂的作用下，所述酸类和所述醇类分子间发生酯化反应，生成相应的酯类化合物。

在本发明的阿魏酸-天麻酚类孪药化合物的制备方法中，(1)步所用溶剂包括二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、吡啶、四氢吡啶、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜，酯化反应可在上述单一溶剂中进行，也可以在上述混合溶剂中进行，混合溶剂的体积比为1∶0.1～10。

所用缩合剂为N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉、二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、碳酰二咪唑、氰基磷酸二乙酯、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪、氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐。

所用催化剂为4-二甲氨基吡啶、4-甲基苯磺酸、4-甲基苯磺酸吡啶。

作为优选的实施方案，加入的原料酸类化合物∶原料醇类化合物∶缩合剂的摩尔比为1∶0.8～10∶1～5，进一步优选的摩尔比为1∶0.8～4∶1～2；反应温度为-20～100℃，进一步优选的反应温度为0～40℃；反应时间为1～96小时，进一步优选的反应时间为4～72小时。

本发明的目的之一，提供一种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种阿魏酸-天麻酚类孪药化合物。

作为优选的实施方案之一，该药物组合物可进一步加入一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成药学上可接受的药物制剂。

所述“治疗有效量”是指引起研究者或医生所针对的组织、系统或动物的生物或医药反应的药物或药剂的量。

所述“组合物”是指通过将一种以上物质或组份混和而成的产品。

所述“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的物质、组合物或载体，如：液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊物质，它们携带或转运某种化学物质。

本发明所述的药物制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、锭剂、注射剂、冻干粉针、糖浆剂、口服液、透皮贴剂、喷雾剂，经口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、舌下、透皮、口腔喷雾、鼻腔喷雾途径给药。

本发明的目的之一，提供阿魏酸酯类化合物在制备治疗和/或预防血管神经性头痛、眩晕症、神经衰弱、神经衰弱综合征、脑外伤性综合征、脑血管病的药物中的应用，其中所述血管神经性头痛包括但不限于偏头痛、三叉神经痛、枕骨大神经痛；所述眩晕包括但不限于美尼尔病、药性眩晕、外伤性眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足。

有益效果

实验显示本发明的阿魏酸-天麻酚类孪药在体内可经酯酶作用而释放出阿魏酸和天麻酚类成分。

本发明的阿魏酸-天麻酚类孪药在等摩尔剂量给药的情况下，与单独给予阿魏酸、天麻素或豆腐果苷相比，能显著提高阿魏酸、4-羟基苯甲醇或4-羟基苯甲醛在脑组织中的浓度，因而能够更有效地治疗和/或预防血管神经性头痛、眩晕症、神经衰弱、神经衰弱综合征、脑外伤性综合征、脑血管病等疾病。

实验还显示本发明公开的制备方法通过一步反应即可得到目标化合物。该方法无需采用繁琐的基团保护及脱保护等反应步骤，原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，不产生废气和腐蚀性废液，适合生产放大。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1为KM小鼠分别腹腔给予阿魏酸(FA组，25.9mg/kg)、阿魏酸-4-羟甲基苯酚酯(C-1组，40.0mg/kg)、阿魏酸-4-羟基苯甲醇酯(C-2组，40.0mg/kg)、阿魏酸-4-甲酰基苯酚酯(C-3组，39.7mg/kg)后，10min、30min和60min脑组织中阿魏酸(FA)的含量。与FA组比较：*P＜0.05；**P＜0.01。

图2为KM小鼠分别腹腔给予天麻素(GAS组，38.1mg/kg)、阿魏酸-4-羟甲基苯酚酯(C-1组，40.0mg/kg)、阿魏酸-4-羟基苯甲醇酯(C-2组，40.0mg/kg)后，10min、30min和60min脑组织中4-羟基苯甲醇(HBA)的含量。与GAS组比较：*P＜0.05；**P＜0.01。

图3为KM小鼠分别腹腔给予豆腐果苷(HLD组，37.9mg/kg)、阿魏酸-4-甲酰基苯酚酯(C-3组，39.7mg/kg)后，10min、30min和60min脑组织中4-羟基苯甲醛(HBD)的含量。与HLD组比较：*P＜0.05；**P＜0.01。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1阿魏酸-4-羟甲基苯酚酯(C-1)的制备

在反应瓶中加入4-羟基苯甲醇45mmol、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐18mmol、4-二甲氨基吡啶145mg和CH₂Cl₂-THF(1∶1，v/v)100ml，置冰浴中搅拌溶解。阿魏酸15mmol溶于CH₂Cl₂-THF(1∶1，v/v)50ml后缓慢滴加至反应体系中。滴加完毕后，升温至室温并搅拌反应12～24h(反应进程用TLC监测，石油醚-乙酸乙酯＝2∶1，v/v)。反应结束后，反应液浓缩至糊状，加入乙酸乙酯溶解并以1％盐酸洗涤，有机相浓缩后上反相硅胶色谱柱分离(洗脱液：30％～50％乙醇，v/v)，得阿魏酸-4-羟甲基苯酚酯(收率21％)。

阿魏酸-4-羟甲基苯酚酯：白色针晶；HR-TOF-MS(m/z)：299.0914([M-H]^-，计算值：299.0919，[C₁₇H₁₅O₅]^-)；¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：9.74(1H，s)，7.76(1H，d，J＝16Hz)，7.43(1H，s)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.14(2H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，5.27(1H，s)，4.52(2H，s)，3.85(3H，s)；¹³C-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：165.4，149.7，149.3，147.9，146.9，139.9，127.5，125.4，123.6，121.4，115.5，113.3，111.3，62.4，55.7。

实施例2阿魏酸-4-羟基苯甲醇酯(C-2)的制备

在反应瓶中加入对羟基苯甲醇20mmol、4-甲基苯磺酸200mg和THF50ml，置冰浴中搅拌溶解。二环己基碳二亚胺15mmol溶于DMF15ml后滴加至反应体系中。再将阿魏酸10mmol溶于CH₂Cl₂30ml后缓慢滴加至反应体系中。滴加完毕后，升温至室温并搅拌反应48～72h(反应进程用TLC监测，石油醚-乙酸乙酯＝2∶1，v/v)。反应结束后抽滤，滤液浓缩至糊状，加乙酸乙酯溶解后滤除不溶物，滤液用5％盐酸洗涤，有机相浓缩后上硅胶色谱柱纯化(洗脱液∶石油醚-乙酸乙酯＝3∶1，v/v)，即得阿魏酸-4-羟基苯甲醇酯(收率64％)。

阿魏酸-4-羟基苯甲醇酯：白色固体；HR-TOF-MS(m/z)：299.0917([M-H]^-，计算值：299.0919，[C₁₇H₁₅O₅]^-)；¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.63(1H，s)，9.54(1H，s)，7.57(1H，d，J＝16Hz)，7.33(1H，s)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，6.81(1H，s)，6.79(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8Hz)，6.51(1H，d，J＝16Hz)，5.08(2H，s)，3.81(3H，s)；¹³C-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：166.6，157.4，149.3，147.9，147.3，145.1，130.2，126.5，125.6，123.2，115.1，114.5，111.1，65.5，55.6。

实施例3阿魏酸-4-甲酰基苯酚酯(C-3)的制备

在反应瓶中加入4-羟基苯甲醛60mmol、二环己基碳二亚胺50mmol、4-二甲氨基吡啶240mg和CH₂Cl₂-THF(1∶1，v/v)200ml，置冰浴中搅拌溶解。阿魏酸40mmol溶于CH₂Cl₂-THF(1∶1，v/v)100ml后缓慢滴加至反应体系中。滴加完毕后，升温至室温并搅拌反应10～24h(反应进程用TLC监测，石油醚-乙酸乙酯＝2∶1，v/v)。反应结束后抽滤，滤液浓缩至糊状，加乙酸乙酯溶解后滤除不溶物，滤液用5％盐酸洗涤，有机相浓缩后上硅胶色谱柱纯化(洗脱液∶石油醚-乙酸乙酯＝3∶1，v/v)，即得阿魏酸-4-甲酰基苯酚酯(收率55％)。

阿魏酸-4-甲酰基苯酚酯：白色粉末；HR-TOF-MS(m/z)：297.0760([M-H]^-，计算值：297.0763，[C₁₇H₁₃O₅]^-)；¹H-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：10.03(1H，s)，9.81(1H，s)，8.01(2H，d，J＝8Hz)，7.82(1H，d，J＝16Hz)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.45(1H，s)，7.25(H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，d，J＝8Hz)，6.76(1H，d，J＝16Hz)，3.86(3H，s)；¹³C-NMR(δ，ppm，DMSO-d₆)：192.0，164.8，155.2，150.0，148.0，147.8，133.7，131.0，125.3，123.9，122.7，115.5，112.8，111.5，55.7。

实施例4体内分析方法

色谱条件：Waters Acquity UPLC(含二元高压梯度泵、真空脱气机、自动进样器、柱温箱、二极管阵列检测器、Empower 2色谱工作站)；色谱柱Waters BEH C18柱(2.1mm×50mm，1.7μm)；流动相乙腈-0.1％磷酸，等度洗脱：5∶95(v/v，4-羟基苯甲醇)、8∶92(v/v，4-羟基苯甲醛)、17∶83(v/v，阿魏酸)；流速0.4ml/min；柱温30℃；检测波长224nm(4-羟基苯甲醇)、270nm(4-羟基苯甲醛)、322nm(阿魏酸)

脑组织样品的制备：在冰冷环境中迅速取脑组织，加入脑组织重量的2倍的冰冷生理盐水研磨，得脑匀浆。吸取脑匀浆100μl，依次加入4-羟基苯乙醇内标溶液(0.5mg/ml)10μl和1mol/L HCl溶液100μl，漩涡混合30s，加入甲醇800μl，漩涡混合5min，4000rpm离心10min，上清液于40℃氮气吹干，残渣加10％乙腈100μl溶解，12000rpm离心10min，上清液注入UPLC检测。

实施例5脑组织中阿魏酸及天麻酚类成分的含量比较

KM小鼠随机分为6组，每组9只，实验前禁食不禁水12h。分别腹腔给予等摩尔剂量的化合物，即阿魏酸(25.9mg/kg)、天麻素(38.1mg/kg)、豆腐果苷(37.9mg/kg)、阿魏酸-4-羟甲基苯酚酯(40.0mg/kg)、阿魏酸-4-羟基苯甲醇酯(40.0mg/kg)、阿魏酸-4-甲酰基苯酚酯(39.7mg/kg)。分别于给药后10min、30min、60min处死，每组每个时间点3只动物，取脑组织，按样品制备方法处理后进行UPLC检测，记录色谱图和峰面积，以内标法计算化合物的浓度，结果见图1～图3。

结果显示，阿魏酸-4-羟甲基苯酚酯(C-1)或阿魏酸-4-羟基苯甲醇酯(C-2)可在体内酯酶作用下释放出阿魏酸和4-羟基苯甲醇，而阿魏酸-4-甲酰基苯酚酯(C-3)能经酯酶水解释放出阿魏酸和4-羟基苯甲醛。与单独给予阿魏酸、天麻素或豆腐果苷相比较，阿魏酸-天麻酚类孪药能显著提高阿魏酸、4-羟基苯甲醇或4-羟基苯甲醛在脑组织中的浓度(P＜0.05或P＜0.01)。

实施例6对硝酸甘油型实验性偏头痛大鼠模型的影响

取SPF级Wistar大鼠，180～200g(成都达硕生物科技有限公司)，适应性饲养后，禁食过夜，按体重随机分为7组：正常对照组、模型对照组、阿魏酸(FA)对照组、天麻素(GAS)对照组、阿魏酸-4-羟甲基苯酚酯(C-1)给药组、阿魏酸-4-羟基苯甲醇酯(C-2)给药组与阿魏酸-4-甲酰基苯酚酯(C-3)给药组，每组10只。给药组分别灌胃给予100mg/kg相应药物，正常对照组与模型对照组给予等体积空白溶媒，各组给药体积均为10ml/kg。各组动物每天给药1次，连续给药三天。末次给药60min后，大鼠皮下注射10mg/kg硝酸甘油(北京益民药业有限公司)复制偏头痛动物模型，正常对照组注射等量生理盐水，摄像记录动物造模后2h内的活动。盲法计数各组动物2h内挠头次数，结果以平均值±标准差表示(表1)。采用SPSS17.0软件进行组间差异的统计学分析，P＜0.05差异有统计学意义。

表1.对硝酸甘油型实验性偏头痛大鼠模型的影响。

*P＜0.05，**P＜0.01，与模型对照组比较

试验观察到在注射硝酸甘油后，大鼠出现耳红、挠头、爬笼等实验性偏头痛症状。灌胃给予100mg/kg剂量的FA、GAS、C-1、C-2或C-3均可不同程度抑制上述偏头痛反应。由表1可见，与模型对照组比较，FA可轻度降低偏头痛大鼠在2h内总挠头次数，但无统计学差异(P＞0.05)；GAS可明显降低偏头痛大鼠在2h内总挠头次数(P＜0.05)；而C-1、C-2和C-3可非常显著地降低偏头痛大鼠在2小时内总挠头次数(P＜0.01)。本试验结果表明，阿魏酸酯类化合物对大鼠实验性偏头痛具有显著的镇痛效果，且效果优于阿魏酸和天麻素。

实施例7对机械旋转致眩晕小鼠跳台逃避时间的影响

取SPF级ICR小鼠，体重18～22g(成都达硕生物科技有限公司)。适应性饲养后，禁食过夜，按体重随机分为6组：正常对照组、模型对照组、阿魏酸(FA)对照组、天麻素(GAS)对照组、阿魏酸-4-羟甲基苯酚酯(C-1)给药组、阿魏酸-4-羟基苯甲醇酯(C-2)给药组与阿魏酸-4-甲酰基苯酚酯(C-3)给药组，每组10只，分别灌胃给予受试品100mg/kg，正常对照组与模型对照组给予等体积空白溶媒，各组给药体积均为0.1ml/10g。动物每天给药1次，连续给药四天；给药期间进行跳台训练，每日训练2次，末次药后60min，除正常对照组外，其余各组动物通过机械匀速旋转建立眩晕小鼠模型：将小鼠在旋转仪上370rpm匀速旋转1min并骤停，立即将小鼠置于跳台实验仪中，打开电源，记录小鼠受到电击后跳上平台并且不跌落所需的时间。盲法计数各组动物逃避潜伏期，结果以平均值±标准差表示(表2)。采用SPSS17.0软件进行组间差异的统计学分析，P＜0.05差异有统计学意义。

表2.对机械旋转致眩晕小鼠跳台逃避时间的影响。

*P＜0.05，**P＜0.01，与模型对照组比较

由表2可见，与正常对照组比较，机械旋转致晕法可非常显著延长模型对照组小鼠跳台逃避时间(P＜0.01)；灌胃给予小鼠100mg/kg剂量的FA不能显著缩短机械旋转致眩晕后小鼠逃避时间的延长(P＞0.01)；而灌胃给予小鼠100mg/kg剂量的GAS、C-1、C-2或C-3均可不同程度缩短逃避时间(P＜0.05或P＜0.01)。本试验结果表明，阿魏酸酯类化合物能显著改善小鼠因旋转所致的眩晕，且效果优于阿魏酸和天麻素。

Claims (8)

1.一种阿魏酸酯类化合物，其特征在于其选自阿魏酸-4-羟甲基苯酚酯、阿魏酸-3-羟甲基苯酚酯、阿魏酸-4-甲酰基苯酚酯、阿魏酸-4-羟基苯甲醇酯、阿魏酸-3-羟基苯甲醇酯。

2.根据权利要求1所述的阿魏酸酯类化合物，其特征在于其选自阿魏酸-4-羟甲基苯酚酯(C-1)、阿魏酸-4-羟基苯甲醇酯(C-2)、阿魏酸-4-甲酰基苯酚酯(C-3)：

3.根据权利要求1-2任一项所述的阿魏酸酯类化合物在制备治疗和/或预防血管神经性头痛、眩晕症、神经衰弱、神经衰弱综合征、脑外伤性综合征、脑血管病的药物中的应用。

4.根据权利要求1-2任一项所述的阿魏酸酯类化合物在制备治疗和/或预防偏头痛、三叉神经痛、枕骨大神经痛的药物中的应用。

5.根据权利要求1-2任一项所述的阿魏酸酯类化合物在制备治疗和/或预防美尼尔病、药性眩晕、外伤性眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足的药物中的应用。

6.一种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种如权利要求1-2任一项所述的阿魏酸酯类化合物。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

8.一种药物制剂，其特征在于主要由一种或多种如权利要求1-2任一项所述的阿魏酸酯类化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成。