JP2013536854A - 光学活性のあるピラゾリルアミノキナゾリン及びその医薬組成物及び使用方法 - Google Patents
光学活性のあるピラゾリルアミノキナゾリン及びその医薬組成物及び使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013536854A JP2013536854A JP2013527249A JP2013527249A JP2013536854A JP 2013536854 A JP2013536854 A JP 2013536854A JP 2013527249 A JP2013527249 A JP 2013527249A JP 2013527249 A JP2013527249 A JP 2013527249A JP 2013536854 A JP2013536854 A JP 2013536854A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- fluorophenyl
- pyrazol
- quinazolin
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
- B01D15/38—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving specific interaction not covered by one or more of groups B01D15/265 - B01D15/36
- B01D15/3833—Chiral chromatography
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、2010年9月1日に出願された米国特許仮出願第61/379,286号、及び2010年9月1日に出願された米国特許仮出願第61/379,280号の優先権の利益を主張するものであり、それら各々の開示は、全体として引用により本明細書中に組み込まれている。
本明細書において、光学活性のあるピラゾリルアミノキナゾリン及びその医薬組成物を提供する。また本明細書において、JAK-媒介性状態、障害、又は疾患の1つ以上の症状を治療、予防、又は改善する方法を提供する。本明細書において、増殖性疾患、炎症疾患、又は腎疾患の1つ以上の症状を治療、予防、又は改善する方法を更に提供する。
JAKキナーゼファミリーは、メンバーJAK1、JAK2、JAK3、及びTYK2を含む、細胞質型プロテインキナーゼファミリーである。JAKキナーゼを動員する増殖因子又はサイトカインの受容体は、インターフェロン受容体、インターロイキン受容体(サイトカインIL-2からIL-7、IL-9からIL-13、IL-15、IL-23の受容体)、様々なホルモン受容体(エリスロポエチン(Epo)受容体、トロンボポエチン(Tpo)受容体、レプチン受容体、インスリン受容体、プロラクチン(PRL)受容体、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)受容体、成長ホルモン受容体、受容体タンパク質チロシンキナーゼ(EGFR及びPDGFRなど)、及び他の増殖因子(白血病抑制因子(LIF)、オンコスタチンM(OSM)、IFNα/β/γ、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、及びカルディオトロフィン-1(CT-1))の受容体を含む。Rane及びReddyの文献、Oncogene, 2000, 19, 5662-5679を参照されたい。
一実施態様において、光学活性のある(S)-(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール若しくはその同位体変種;又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを、本明細書において提供する。
本明細書に示す開示を理解しやすくするために、多くの用語を以下に定義する。
一実施態様において、式Iの構造を有する、光学活性のある(S)-(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール若しくはその同位体変種;又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを、本明細書において提供する:
本明細書に提供される式Iの化合物は、適切な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラル出発物質からの不斉合成、又はラセミ体若しくは鏡像体の混合物の分割、例えばキラルクロマトグラフィ、再結晶、分割、ジアステレオマー塩の形成、若しくは、ジアステレオマー付加物への誘導とその後の分離を含むが、これらに限定されるものではない、当業者に公知の任意の方法により、調製、単離、又は入手することができる。
一実施態様において、光学活性のある(S)-(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール若しくはその同位体変種;又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ;及び、医薬として許容し得るビヒクル、担体、希釈剤、若しくは賦形剤、又はそれらの混合物を含有する医薬組成物を、本明細書において提供する。
経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、固体剤形、半固体剤形、若しくは液状剤形で提供することができる。また本明細書において使用される経口投与は、口腔内投与、舌投与及び舌下投与も含む。適切な経口投与剤形は、錠剤、ファストメルト(fasetmelt)、咀嚼錠剤、カプセル剤、丸剤、ストリップ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、香錠、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、バルク散剤、発泡性或いは非発泡性散剤若しくは顆粒剤、口腔ミスト剤、液剤、乳剤、懸濁剤、ウエハ、スプリンクル剤(sprinkle)、エリキシル剤、及びシロップ剤を含むが、これらに限定されない。該医薬組成物は、有効成分に加え、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素移動阻止剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁化剤と分散剤、保存剤、溶剤、非水性液体、有機酸、及び二酸化炭素供給源を含むが、これらに限定されない、1以上の医薬として許容し得る担体若しくは賦形剤を含むことができる。
本明細書で提供される医薬組成物は、局所投与若しくは全身投与のための、注射、注入、又は植込によって、非経口的に投与することができる。本明細書において使用される非経口投与は、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、滑液包内投与、膀胱内投与、及び皮下投与を含む。
本明細書で提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、又は粘膜に局所的に投与することができる。本明細書で使用される局所投与は、皮膚(皮内)投与、結膜投与、角膜投与、眼内投与、眼投与、耳介投与、経皮投与、経鼻投与、膣内投与、経尿道投与、経呼吸器投与、肺内投与及び直腸投与を含む。
本明細書で提供される医薬組成物は、放出制御型剤形として製剤化することができる。本明細書において使用される用語“放出制御”とは、同じ経路で投与した場合、有効成分の放出の速度若しくは場所が、即時放出型剤形とは異なる剤形をいう。放出制御型剤形は、遅延放出型剤形、延長放出剤形、持続放出剤形、徐放性剤形、パルス放出型剤形、制御放出型剤形、促進放出型剤形、高速放出型剤形、標的指向放出型剤形、プログラム放出型剤形、及び胃内滞留剤形を含むが、これらに限定されない。放出制御型剤形における該医薬組成物は、マトリクス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、多粒子制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、マイクロスフィア、リポソーム、及びこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、当業者に公知の種々の制御放出デバイス及び方法を使用して製造することができる。また、有効成分の放出速度は、該有効成分の粒子サイズ、及び多形を変えることによっても改変することができる。
放出制御型剤形における本明細書で提供される医薬組成物は、当業者に公知のマトリクス制御放出デバイスを使用して製造することができる。Takadaらの文献、「制御ドラッグデリバリーの専門事典(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)」、第2巻、Mathiowitz編集、Wiley, 1999を参照されたい。
放出制御型剤形における本明細書で提供される医薬組成物は、一室系、二室系、非対称膜技術(AMT)、及び押出コアシステム(ESC)を含むが、これらに限定されない浸透圧制御放出デバイスを使用して製造することができる。一般に、このような装置には、少なくとも2つの構成部分がある:(a)有効成分を収容するコア部;及び(b)該コア部を封入し、少なくとも1つの送達ポートを具備する半透膜。該半透膜は、該送達ポートを通る押し出しによって薬物放出を引き起こす、使用時の水性環境からコア部への水の流入を制御する。
放出制御型剤形における本明細書で提供される医薬組成物は、多粒子制御放出デバイスとして製造することができ、これは、直径約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、若しくは約100μm〜約1mmの多数の粒子、顆粒、もしくはペレット含む。このような多粒子は、乾式及び湿式造粒法、押出/球状化、ローラー圧縮、溶融-凝固を含む当業者に公知の工程によって、及びスプレーコーティングシードコア(spray-coating seed core)によって、作製することができる。例えば、「多粒子経口ドラッグデリバリー(Multiparticulate Oral Drug Delivery)」;Ghebre-Sellassie編集;Marcel Dekker: 1994;及び、「医薬品ペレット化技術(Pharmaceutical Pelletization Technology)」;Ghebre-Sellassie編集;Marcel Dekker: 1989を参照されたい。
また、本明細書で提供される医薬組成物を製剤化して、リポソーム-、再封赤血球-、及び抗体-ベースの送達システムを含む、治療対象の特定の組織、受容体、若しくは身体の他の領域を標的とすることもできる。例は、米国特許第5,709,874号;第5,759,542号;第5,840,674号;第5,900,252号;第5,972,366号;第5,985,307号;第6,004,534号;第6,039,975号;第6,048,736号;第6,060,082号;第6,071,495号;第6,120,751号;第6,131,570号;第6,139,865号;第6,253,872号;第6,271,359号;第6,274,552号;第6,316,652号;及び、第7,169,410号に開示されたものを含むが、これらに限定されない。
一実施態様において、光学活性のある(S)-(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール若しくはその同位体変種;又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグの治療有効量を対象へ投与することを含む、該対象の増殖性疾患、炎症疾患、又は腎疾患の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法を、本明細書に提供する。
野生型及び変異型JAKキナーゼを含む、JAKキナーゼに対する式Iの化合物の生物活性を決定するために、標準の生理学的、薬理学的、及び生化学的手法が利用可能である。そのようなアッセイは、例えば、結合アッセイ(Fabianらの文献、Nature Biotechnology 2005, 23,329-336参照)などの生化学アッセイ、放射性物質取込みアッセイ、加えて様々な細胞ベースのアッセイを含む。
本明細書において、これらのプロセス、スキーム及び実施例に使用される記号及び慣習は、特定の略語が具体的に定義されるかどうかに拘わらず、例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistry等の現代の科学文献において使用されるものと一致する。また、文献J. Org. Chem. 2007, 72(1), 23A-24Aを参照されたい。具体的には、以下の略号を、非限定的に、実施例において及び本明細書を通じて使用することができる:g(グラム);mg(ミリグラム);mL(ミリリットル);μL(マイクロリットル);L(リットル);mM(ミリモル);μM(マイクロモル);Hz(ヘルツ);MHz(メガヘルツ);mmol(ミリモル);eq(当量);hr又はhrs(時間);min(分);psi(ポンド/平方インチ);MS(質量分析);NMR(核磁気共鳴);ESI(エレクトロスプレーイオン化);EI(電子イオン化);HPLC(高速液体クロマトグラフィー又は高圧液体クロマトグラフィー);ACN(アセトニトリル);CDCl3(重水素化クロロホルム);DCM(ジクロロメタン);DMF(N,N-ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド);EtOAc(酢酸エチル);Et2O(ジエチルエーテル);EtOH(エタノール);MeOH(メタノール);iPrOH又はIPA(イソプロパノール);tBuOH(tert-ブタノール);PE(石油エーテル);THF(テトラヒドロフラン);DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン);TEA(トリエチルアミン);HOAc(酢酸);TFA(トリフルオロ酢酸);Me(メチル);Et(エチル);iPr(イソプロピル);tBu(tert-ブチル);Boc(tert-ブトキシカルボニル);Bn(ベンジル);Ph(フェニル);DAIPEN(1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1,2-ブタンジアミン);P-Phos(2,2',6,6'-テトラメトキシ-4,4'-ビス(ジ(3,5-キシリル)ホスフィノ)-3,3'-ビピリジン);及び、FBS(ウシ胎仔血清)。
ラセミ体(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールの2つの鏡像体を、REGISCELL1(商標)カラム(25cm×4.6mm、5μ)(Regis Technologies社、モートングローブ, IL)を使用するキラルLCにより分離した。ラセミ体試料の濃度は、500ng/mLであった。分離は、ヘキサン/イソプロパノール(85:15)により定組成で(isocratically)、流量1.75mL/分及び外界温度で、9.5分間かけて、350/332Da親イオン質量/断片イオン質量転移をモニタリングすることにより、実行した。
1:1のCH3CN/H2O(100mL)中の(S)-(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール(4.33g)の懸濁液に、1N HCl(15.5mL, 15.5mmol)を添加した。この溶液を冷凍し、且つ凍結乾燥させ、(S)-(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール塩酸塩を固形物として4.9g得た。
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-4H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン(16.66g, 48mmol)と[(R)-P-Phos RuCl2 (R)-DAIPEN](217mg, 0.192mmol)の室温での攪拌混合物に、窒素による40psiまでの加圧を5サイクル施し、その後減圧した。次にi-PrOH/H2Oの9:1(4mL)中の1M KOtBu/tBuOH(576μL, 0.0576mmol)を添加し、この混合物に窒素による40psiまでの加圧を5サイクル施し、その後減圧した。次にこの攪拌混合物に、水素による435psiまでの加圧を10サイクル施し、その後減圧した。次にこの混合物を、水素(435psi)下、40℃で18時間、900rpmで攪拌した。この混合物を室温まで冷やし、その後慎重に通気した。得られた沈殿物を濾過により収集し、冷MeOH(100mL)により洗浄し、(S)-(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールを白色固形物(13.8g)として得た。キラルHPLCは、最初に溶出する鏡像体の鏡像体過剰率>99%を示した。
(R)-(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールを、ケトン還元時に[(R)-P-Phos RuCl2 (R)-DAIPEN]の代わりに[(S)-P-Phos RuCl2 (S)-DAIPEN]を使用する以外は、(S)-(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールについて説明された手法に従い合成した。(R)-(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールの光学活性を、米薬局方(USP 31)(2003)の方法781に従い、Perkin Elmer 241旋光計を用い、決定した。この(R)-異性体は、比旋光度([α]D 22)約-4.688(c=6.079mg/mL、メタノール)を有することがわかった。
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-4H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンのキラル還元を、[(S)-P-Phos RuCl2 (S)-DAIPEN]の存在下で、実施例5に従い、実行した。この固形生成物(4.58g, 13mmol)を、1:1のCH3CN/H2O(100mL)中に溶解し、1N HCl(16mL, 16mmol)で処理した。この溶液を冷凍し、且つ凍結乾燥させ、塩酸塩固形物を得た。この塩酸塩のキラルHPLC分析(85:15ヘキサン/イソプロパノールで溶出したRegisCellカラム)は、より早く溶出した鏡像体のより遅く溶出する鏡像体に対する比2:98を示した。この塩酸塩の試料を、イソプロパノール、エタノール、及びHCl水溶液の混合液から晶出し、黄色結晶を得た。黄色結晶のX線結晶学分析は、プロトン化された(R)-(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールの構造を示した。黄色結晶の分離された試料のキラルHPLC分析(85:15のヘキサン/i-プロパノールで溶出するRegisCellカラム)は、より早く溶出した鏡像体のより遅く溶出する鏡像体に対する比4:96を示した。この証拠の優越性は、より遅く溶出する異性体は、(R)絶対配置を有するという結論を裏付けた。
本明細書において使用した競合結合アッセイは、Fabianらの文献(Nature Biotechnology 2005, 23,329-336)において説明されたように、開発され、検証され且つ実施された。キナーゼは、T7ファージへの融合物として作製されるか(Fabianらの文献又はWO04/015142参照)、或いは、キナーゼは、HEK-293細胞において発現し、引き続きPCR検出のためにDNAでタグ付けした(WO08/005310参照)。本結合アッセイに関して、ストレプトアビジン-コートされた磁気ビーズを、ビオチニル化した親和性リガンドで、室温で30分間処理し、親和性樹脂を作製した。リガンド化されたビーズを、過剰なビオチンでブロックし、且つブロッキング緩衝液(SeaBlock(Pierce社)、1%BSA、0.05%Tween20、1mM DTT)で洗浄し、未結合のリガンドを除去し、非特異的結合を減少させた。結合反応物は、1×結合緩衝液(20%SeaBlock、0.17×PBS、0.05%Tween20、6mM DTT)中に、キナーゼ、リガンド化された親和性ビーズ、及び被験化合物を一緒にすることにより集成した。被験化合物は、DMSO中に100×ストック液として調製し、これを水性環境に迅速に希釈した。DMSOを、被験化合物を含まない対照アッセイに添加した。相互作用の一次スクリーニングを、ポリプロピレン製の384-ウェルプレートにおいて最終容積34μLで行い、他方でKd決定を、ポリスチレン製96-ウェルプレートにおいて最終容積135μLで行った。これらのアッセイプレートを、振盪しながら室温で、結合反応が平衡に達するのに十分な長さである1時間インキュベーションし、且つ親和性ビーズを、過剰な洗浄緩衝液(1×PBS、0.05%Tween20)で洗浄し、未結合のタンパク質を除去した。次にこれらのビーズを、溶出緩衝液(1×PBS、0.05%Tween 20、2μMビオチニル化されない親和性リガンド)中に再浮遊させ、振盪しながら室温で30分間インキュベーションした。この溶出液中のキナーゼ濃度を、定量的PCRにより測定した。各キナーゼは、各化合物に対し個別に試験した。Kdは、11の連続閾値希釈を用いて決定した。酵素のパネルに対する化合物の選択性の定量的測定である選択性スコアを、試験した酵素の総数により、化合物が設定された判定基準(例えば、結合定数100nM以下)に合致する酵素の数を除算することにより、化合物について計算することができる。キナーゼ選択性スコアS10を、例えば、典型的には359又は386キナーゼである変異体変種を除いた試験した個別のキナーゼの数により、ある濃度(例えば10μM)の化合物が阻害剤を含まない陰性対照(DMSOのみ)と比較して90%以上の阻害を示すキナーゼの数を除算することにより、各化合物について計算する。
csTF-1細胞を、GM-CSFに依存して増殖させ且つインタクトのGM-CSFR/JAK2/STAT5経路を有したヒト赤白血病細胞株から誘導した。この細胞株は、活性化された転写因子STAT5により認識された調節因子1(irf 1)反応エレメントの制御下で、安定して組み込まれたβ-ラクタマーゼレポーター遺伝子を含んだ。csTF-1細胞(Invitrogen K1219)を、アッセイ培地(97%OPTIMEM/0.5%透析したFBS/0.1mM非必須アミノ酸/1mMピルビン酸ナトリウム/ペニシリン/ストレプトマイシン)で洗浄し、且つT150フラスコ内の同じ培地中に5×105個細胞/mLで播種した。16時間インキュベーションした後、細胞を、Costar社製透明底の96-ウェルアッセイプレートへ、容積50μL中に2×105個細胞/ウェルで播種した。連続希釈した化合物を、最終DMSO濃度0.5%及びGM-CSFの2ng/mLでプレートへ添加し、次にこれらのプレートを、30℃及び5%CO2で4時間インキュベーションした。これらのプレートを室温に戻し、その後製造業者のプロトコール(Invitrogen社、カタログ番号K1085)に従い、基質混合物を添加した。これらの基質混合物を含むアッセイプレートを、暗所、室温で2時間インキュベーションした。青色及び緑色の蛍光を、Spectra Max Gemini EMを使用し、励起光409nm及び発光460nm(青色に関して)並びに励起光409nm及び発光530nm(緑色に関して)で測定した。この細胞株において、本ラセミ体は、GM-CSFで刺激されたレポーター活性を、EC50値70nMで阻害した。個々の鏡像体は、GM-CSF刺激したレポーター活性を、(S)(+)及び(R)(-)に関して各々、EC50値38nM及び75nMで阻害した。
各JAKファミリーメンバーに対する化合物の細胞活性を比較するために、構成的に活性化された状態で4種のJAKタンパク質の各々を外因性に発現するBa/F3細胞株を作製した。これは、タンパク質TELの二量体ドメインの、個々のJAKタンパク質のキナーゼドメインとの融合により実現した。発現された場合、これらの融合タンパク質は二量体化し、それらの会合したキナーゼドメインの交差活性化(cross-activation)を引き起こし、このことは特定のキナーゼに応じて他のSTATタンパク質の中でもSTAT5のリン酸化につながる。各細胞株を、組み換え融合タンパク質遺伝子のレトロウイルス形質導入、及び引き続きの得られた各細胞株の単細胞クローニングにより作製した。
アデノシンA3受容体は、A3AR又はADORA3としても公知であるが、これはGタンパク質共役型受容体(GPCR)である。ラセミ体(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールを、Jacobsonらの文献(Neuropharmacology 1997, 36, 1157-1165)に説明された手法に従い、アデノシンA3受容体GTPγS結合アッセイにおいてアンタゴニストフォーマットで、ヒトアデノシンA3受容体を発現しているヒトCHO-K1細胞株において、試験した。アッセイ中の最終のDMSO濃度は、約0.4%であった。本化合物1μM、0.1μM、及び10nMでのインキュベーションを、インキュベーション緩衝液(20mM HEPES、pH7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT、及び1mM EDTA)中で、30℃3fで30分間、2つ組みで実行した。アッセイを、2-Cl-IB-MECA反応に対して結合した[35S]GTPγSの量を測定することにより、定量した。アデノシンA3に対するラセミ体(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールのIC50は、62.9nMであると決定した。
(R)-及び(S)-(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールを、ヒトアデノシンA3受容体を発現しているヒト組み換えCHO-K1細胞において、Olahらの文献(Mol. Pharmacol. 1994, 45, 978-982)及びSalvatoreらの文献(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1993, 90, 10365-10369)に説明された手法に従い、放射性リガンド結合アッセイにおいて試験した。濃度範囲のある各化合物のインキュベーションを、25mM HEPES、pH7.4、5mM MgCl2、1mM CaCl2、0.1%BSA中で、0.5nM[125I]AB-MECAの存在下で、25℃で1時間、2つ組みで実行した。非-特異的結合を、1μM IB-MECAの存在下で決定した。Ki値を、Cheng及びPrussofの式(Chengらの文献、Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108)を用い、化合物の観察されたIC50、アッセイに使用した放射性リガンドの濃度、及び該放射性リガンドの既存の(historical)Kdを使って計算した。結果を、表2にまとめている。
アデノシンA3受容体に対する化合物のアンタゴニスト活性を決定するために、DiscoveRxにより2つのアッセイを利用した。PathHunter β-アレスチンアッセイは、機能性レポーターとしてβ-ガラクトシダーゼ(β-Gal)を補充した酵素断片を利用し、組み換えによりタグ付けしたGPCRの活性化をモニタリングする。β-アレスチンアッセイに関して、ヒトADORA3-発現しているPathHunter細胞株を、標準手法に従い増殖させ、且つアッセイ前に選択的増殖培地において維持した。細胞を、384-ウェルマイクロプレートに、総容積20μLで、1ウェル当たり細胞5000個の密度で播種し、一晩接着させ且つ回収し、その後化合物を添加した。2-Cl-IB-MECAアゴニスト用量曲線は、その後のアンタゴニスト化合物試験に使用するEC80値を決定するプロファイリングのモニタリングを実行した。アンタゴニスト決定に関して、細胞を、(R)-又は(S)-(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールアンタゴニスト又はラセミ体アンタゴニストのいずれかと一緒にプレインキュベーションし(細胞へ添加した5×化合物5μL、37℃で30分間)、引き続き2-Cl-IB-MECAアゴニストチャレンジをEC80濃度で行った(6×EC80アゴニストの5μLを37℃で90分間インキュベーションした)。アッセイシグナルを、室温で1時間のPathHunter Detection試薬カクテル15μLの添加により発生させた。マイクロプレートを、化学発光シグナル検出のためのPerkin Elmer Envision装置で読み取った。阻害百分率を、下記式を用いて計算した:%阻害率=100%×(1-(被験試料の平均RLU−ビヒクル対照の平均RLU)/(EC80対照の平均RLU−ビヒクル対照の平均RLU))。(R)-及び(S)-(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールは、各々、IC50 212.5nM及び28.5nMを有すると算出された。これらのラセミ混合物は、IC50 26.2nMを有すると算出された。
ラセミ体(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールを、Cortijoらの文献(Br. J. Pharmacol. 1993, 108, 562-568)及びNicholsonらの文献(Trends Pharmacol. Sci. 1991, 12, 19-27)に説明された手法に従い、ホスホジエステラーゼPDE4阻害アッセイにおいて試験した。このアッセイにおいて、ヒトU937細胞を使用した。アッセイにおける最終DMSO濃度は、約1%であった。アッセイは、インキュベーション緩衝液(50mMトリス-HCl、pH7.5、5mM MgCl2)中で、25℃で15分間プレインキュベーションし、その後25℃で20分間インキュベーションした。[3H]アデノシン量を測定することにより、アッセイを定量した。ホスホジエステラーゼPDE4に対するラセミ体(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールのIC50は、2.53μMであると決定した。
ラセミ体(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールを、Hidaka及びAsanoの文献(Biochem. Biophys. Acta 1976, 429, 485-497)及びNicholsonらの文献(Trends Pharmacol. Sci. 1991, 12, 19-27)に説明された手法に従い、ホスホジエステラーゼPDE5阻害アッセイにおいて試験した。このアッセイにおいて、ヒト血小板を使用した。アッセイにおける最終DMSO濃度は、約1%であった。アッセイは、インキュベーション緩衝液(50mMトリス-HCl、pH7.5、5mM MgCl2)中で、25℃で15分間プレインキュベーションし、その後25℃で20分間インキュベーションした。[3H]グアノシンの量を測定することにより、アッセイを定量した。ホスホジエステラーゼPDE5に対するラセミ体(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールのIC50は、9.34μMであると決定した。
ラセミ体(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールを、Beresfordらの文献(Biochem. Pharmacol. 1998, 56, 1167-1174)に説明された手法に従い、メラトニンMT、GTPγS結合アッセイにおいて試験した。このアッセイにおいて、ヒトCHO-K1細胞、チャイニーズハムスター卵巣を使用した。アッセイにおける最終DMSO濃度は、約0.4%であった。アッセイ混合物を、インキュベーション緩衝液(20mM HEPES、pH7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT、及び1mM EDTA)中で、30℃で30分間インキュベーションした。2-ヨードメラトニン反応に関連して結合した[35S]GTPγS量を測定することにより、アッセイを定量した。メラトニンに対するラセミ体(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールのIC50は、9.75μMであると決定した。
雄のカニクイザルに、(S)-(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールを、経口投与した。薬物動態パラメータを決定するために、24時間の時間経過にわたり、血漿を採取した。
雄のカニクイザルに、(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール、又はそのR-若しくはS-鏡像体を、単剤クロスオーバーデザインにおいて、経口又は静脈内に投与した。薬物動態パラメータを決定するために、24時間の時間経過にわたり、血漿を採取した。
(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールのR及びS鏡像体のシトクロムP450(CYP)の共通薬物代謝アイソフォームを阻害する能力を、以下のアイソフォームに対して評価した:CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、及びCYP3A4。これらの化合物は、CYPアイソフォーム特異的プローブ基質(フェナセチン、ブプロピオン、タキソール、ジクロフェナク、メフェニトイン、デキストロメトルファン、テストステロン)の存在下、ヒト肝臓ミクロソーム(0.25又は0.50mg/mL)及びNADPH(1mM)と共に、Kmで、37℃で10〜20分間、8つの被験化合物濃度(最終DMSO濃度0.20%)を2つ組みでインキュベーションした。選択的CYPアイソフォーム阻害剤(フラフリン、チクロピジン、ケルセチン、スルファフェナゾール、チクロピジン、キニジン、ケトコナゾール)を、陽性対照として、被験化合物と平行してスクリーニングした。IC50値のまとめを、表7に示している。
この有効性試験は、(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールのR及びS鏡像体の腫瘍の進行及び生存に対する作用を決定するために行った。このJak2依存型マウス腫瘍学モデルにおいて、SCIDマウスに、BaF3/TEL-JAK細胞を接種し、白血球カウント及び塊状脾腫により測定される高い末梢腫瘍量を発症させ、エンドポイント(致死)までの時間の中央値は11日であった。
ラセミ体(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールHBr塩の第I相臨床試験を、志願者において、二重盲検プラセボ比較3パート試験で行い、ここで、パート1においては、対象は、ラセミ体60〜750mg/日の範囲を単回経口投与量で受け取り、パート2においては、対象は、ラセミ体240〜720mg/日の範囲をQD投与量で14日間連続して受け取り、並びにパート2試験の1つのコホートにおいては、ラセミ体360mgのBID投与量を14日間連続して受け取り(総量720mg/日)、並びにパート3においては、単回投与後のランダム化オープンラベル2-配列2-期間クロスオーバーで食品の作用を試験した。そのR及びS鏡像体のキラル分析を含む、ラセミ体(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールに関して、本試験の全てのパートについて、PKパラメータは血漿中で評価し、且つパート1及び2においては尿中で評価した。以下のPKパラメータを、血漿濃度データからコンピュータで算出した:0時から最後の定量可能な濃度までの血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-τ)、0時から無限までの血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-∞38)、観測された最大血漿濃度(Cmax)、Cmax到達時間(tmax)、終末相消失速度定数(λz)、終末相半減期(t1/2)、血管外投与後の見かけのクリアランス(CL/F)、及び血管外投与後の終末相の見かけの分布容積(Vz/F)。尿について収集したデータに関して、以下のパラメータを計算した:0時から48時間までに尿中に排泄された薬物の総量(Ae0-48)、及び尿中排泄された薬物の割合(Fe)。また、ヒト対象に対するラセミ体(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールの単回及び反復経口投与量の、安全性、忍容性及び薬力学的作用を評価する試験をデザインした。薬力学的作用は、JAK2及びJAK1を介したサイトカインシグナル伝達によるエクスビボ刺激後の、STATリン酸化レベルの測定を基にした。また本試験のパート2についてのみ、フローサイトメトリーを行い、細胞型特異的細胞表面マーカーにより同定される細胞サブセットの有病率(prevalence)を決定した。
高いエナンチオ選択性(例えば>95%ee)を伴う必要とされる転位(transformation)における完全な変換を得るための様々な条件下で、(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-4H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンのいくつかの不斉水素移動反応及び水素化反応を行った。これらの生成物の変換及びキラル純度を、EtOH/ヘキサン(30/70)で溶出する、順相Phenomenex Lux 5μ Cellulose-2カラムを用いて決定した。また変換データは、逆相C-18により及びLCMSにより裏付けた。下記実施例において、"基質"及び"ケトン"は、(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-4H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンをいい、並びに"アルコール"は、(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールをいう。この基質は、本明細書の別所記載の方法及び米国特許公開第US 2010/0317659号(その全体は引用により本明細書中に組み込まれている)において説明された方法を含む、当業者に公知の方法により調製することができる。
触媒[(S,S)-MsDPEN RuCl(p-シメン)](Noyoriらの文献、Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 393;Willsらの文献、Tetra. Asymm., 1999, 10, 2045)及び[(R,R)-Teth-TsDPEN RuCl](Willsらの文献、J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 7318)による水素移動反応のスクリーニングを、以下のように、HCOOH/Et3N(10当量)を含むDMF及びDCE中で、基質対触媒(S/C)のモル比50/1で行った:Radley回転反応器において、基質87mg(0.25mmol)、触媒2mol%(0.05mmol)、及び10当量のHCOOH/Et3Nを、溶媒3mL中で、50℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表10に提示している。
[(S,S)-MsDPEN RuCl(p-シメン)]による更なるスクリーニングを、様々な溶媒中で、2つの異なるH-給源(10当量)により、S/C 50/1のローディング、50℃で行った。各反応は、以下のように実行した:Radley回転反応器において、基質87mg(0.25mmol)、触媒2mol%(0.05mmol)、及び10当量のHCOOH/Et3Nを、溶媒3mL中で、50℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表11に提示している。
更なる水素移動反応のスクリーニングを、50℃で、1:1のHCOOH/Et3N(10当量)を含む、THF中において、S/C 50/1でインサイチュで形成された触媒により、以下のように実行した:Radley回転反応器において、溶媒3mL、基質87mg(0.25mmol)、触媒2mol%(0.05mmol)、及び10当量のHCOOH/Et3Nを、50℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表12に提示している。
追加の水素移動反応は、テザー型水素移動反応触媒により、THF中、S/C 50/1のローディングで、以下のように実行した:Radley回転反応器において、溶媒3mL、基質87mg(0.25mmol)、触媒2mol%(0.05mmol)、及び10当量のHCOOH/Et3Nを、50℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表13に提示している。
選択されたルテニウム触媒のスクリーニングを、BIOTAGE ENDEAVOR(商標)内のMeOH中で、触媒ローディング50/1で、以下の反応条件を使用し実行した:溶媒3mL、基質87mg(0.25mmol)、及び触媒2mol%(0.005mmol)を、65℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表14に提示している。
ロジウム触媒のスクリーニングを、BIOTAGE ENDEAVOR(商標)内のMeOH中及びH2の30barで、触媒ローディング50/1で、以下の反応条件を使用し実行した:溶媒3mL、基質87mg(0.25mmol)、及び触媒2mol%(0.005mmol)を、65℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表15に提示している。
触媒スクリーニングを、BoPhozリガンド及び[Rh(COD)2]BF4により、BIOTAGE ENDEAVOR(商標)内のMeOH又はTHF中で、触媒ローディングS/Cの100/1、H2 30barで、以下の反応条件を使用し実行した:溶媒3mL、基質87mg(0.25mmol)、及び触媒1mol%(0.0025mmol)を、65℃で18時間加熱した。これらの場合全てにおいて、基質は、溶解度の問題(すなわち、ストック溶液は、後で添加するように調製することができない)のために、触媒形成時に存在した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表16に提示している。
THF中の特定のロジウム触媒を、触媒ローディングS/C 50/1、H2の30barで、BIOTAGE ENDEAVOR(商標)反応器内で、以下の反応条件で使用した:溶媒3mL、基質87mg(0.25mmol)、及び触媒2mol%(0.005mmol)を、65℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表17に提示している。
スクリーニングを、IPA中の野依型ビス-ホスフィンルテニウムジアミン触媒(Noyoriらの文献、Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 1703;Noyoriらの文献、Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 1)、tBuOH中の1M KOtBu(20%)により、触媒ローディング50/1、H2 30barで、BIOTAGE ENDEAVOR(商標)内で、以下の反応条件を使用し実行した:溶媒3mL、基質87mg(0.25mmol)、触媒2mol%(0.005mmol)、及びtBuOH中の1M KOtBu(20%)を、65℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表18に提示している。
様々な溶媒中の[(S)-PPhos RuCl2 (R)-DAIPEN]、及びtBuOH中の1M KOtBu(20%)、S/C 100/1及びH2 30barでのスクリーニングを、以下のように実行した:BIOTAGE ENDEAVOR(商標)内で、溶媒3mL、基質87mg(0.25mmol)、触媒1mol%(0.0025mmol)、及びtBuOH中の1M KOtBu(20%)を、65℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表19に提示している。
反応媒体内での経時的なキラル中心のエピマー化に関する生成物の安定性又は選択性の喪失を、表18からの2つの反応(エントリー番号3及び4)を使用し、決定した。自然蒸発から得た残渣を、IPA中に再溶解し、70℃で24時間以上加熱した。結果を表20に提示している。
先に[(S)-PPhos RuCl2 (R)-DAIPEN]により得られた結果に従い、温度、圧力及び塩基濃度のスクリーニングを、IPA中、触媒ローディングS/C 100/1、tBuOH中の1M KOtBuの5〜100%、50〜65℃及びH2 10〜30barで、以下のように実行した:BIOTAGE ENDEAVOR(商標)内で、溶媒3mL、基質87mg(0.25mmol)、触媒1mol%(0.0025mmol)、及びtBuOH中の1M KOtBu(5〜100%)を、65℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表21に提示している。
一連の反応を、温度に関する反応の限界を決定するために、IPA中、S/C 100/1、tBuOH中の1M KOtBuの5%又は10%、及びH2 30barで、以下のように実行した:BIOTAGE ENDEAVOR(商標)内で、溶媒3mL、基質87mg(0.25mmol)、触媒1mol%(0.0025mmol)、及びtBuOH中の1M KOtBu(5%又は10%)を、25〜50℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表22に提示している。
この反応における塩基の役割を、IPA中、S/C 100/1、tBuOH中の1M KOtBuの0〜5%、及びH2 30barで調べた。また反応は、10%の溶媒添加物トルエン及びH2O(表23のエントリー番号6及び7)でも行った。これらの反応は、以下のように実行した: BIOTAGE ENDEAVOR(商標)内で、溶媒3mL、基質87mg(0.25mmol)、触媒1mol%(0.0025mmol)、及びtBuOH中の1M KOtBu(0%又は5%)を、50℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表23に提示している。
一連の反応を、IPA中、PPhos RuCl2 DAIPENの様々な触媒ローディングにより、tBuOH中の1M KOtBuの1〜5%、H2 30barで実行した。これらの反応は、以下のように実行した: BIOTAGE ENDEAVOR(商標)内で、溶媒3mL、基質87mg(0.25mmol)、触媒0.4から1mol%、及びtBuOH中の1M KOtBu(1〜5%)を、50℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表24に提示している。
基質濃度を、IPA中、触媒ローディング250/1で[(S)-PPhos RuCl2 (R)-DAIPEN]を用い、tBuOH中の1M KOtBuの0.8%、H2 30barで調べた。これらの反応は、以下のように実行した: BIOTAGE ENDEAVOR(商標)内で、溶媒4mL、基質0.2から1.2mmol、触媒0.4mol%、及び触媒を基にtBuOH中の1M KOtBuの3当量を、50℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表25に提示している。
いくつかの反応を、IPA/H2O(9:1)中、触媒ローディングS/C 500/1及び1000/1で[(S)-PPhos RuCl2 (R)-DAIPEN]を用い、触媒に対してtBuOH中の1M KOtBuの3当量、H2 30barで行った。これらの反応は、以下のように実行した:BIOTAGE ENDEAVOR(商標)内で、溶媒4mL、基質0.2から1.2mmol、触媒0.1mol%、及び触媒を基にtBuOH中の1M KOtBuの3当量を、50℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表26に提示している。
反応を、BIOTAGE ENDEAVOR(商標)内で、[PPhos RuCl2 DAIPEN]の異なる異性体全てを用い、出発物質の新たなバッチでのそれらの性能を決定するために、IPA/H2O(9:1)中、触媒ローディングS/C 500/1、触媒に対してtBuOH中の1M KOtBuの3当量、H2 30barで行った。これらの反応は、以下のように実行した:BIOTAGE ENDEAVOR(商標)内で、溶媒4mL、基質1.2mmol、触媒0.2mol%、及び触媒を基にtBuOH中の1M KOtBuの3当量を、50℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表27に提示している。
一連の平行反応を、基質420mg(1.2mmol)を用い、IPA/H2O(9:1)の4mL中、触媒ローディングS/C 250/1で、触媒に対してtBuOH中の1M KOtBuの3当量、及びH2 30barで行った。これらの反応は、以下のように実行した:BIOTAGE ENDEAVOR(商標)内で、溶媒4mL、基質1.2mmol、触媒0.4mol%、及び触媒を基にtBuOH中の1M KOtBuの3当量を、50℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表28に提示している。
a) [(S)-PPhos RuCl2 (R)-DAIPEN]との反応
2つの反応を、25mL Parr容器において、IPA/H2O(9:1)中、S/C 500/1又は1000/1で[(S)-PPhos RuCl2 (R)-DAIPEN]を用い、触媒に対してtBuOH中の1M KOtBuの3当量、及びH2 30barで行った。これらの反応は、以下のように実行した:溶媒4mL、基質0.2〜1.2mmol、触媒0.4mol%、及び触媒を基にtBuOH中の1M KOtBuの3当量を、50℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表29に提示している。
一連の反応を、25mL Parr容器において、IPA/H2O(9:1)中、S/C 500/1又は1000/1で[(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]を用い、tBuOH中の1M KOtBu(0.0036M)、及びH2 30barで行った。これらの反応は、以下のように実行した:溶媒8mL、基質2.4mmol、触媒0.1mol%、及びtBuOH中の1M KOtBuの0.0036Mを、40℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表30に提示している。
反応を、25mL Parr容器において、IPA/H2O(1:1)中、S/C 250/1〜1000/1で[(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]を用い、触媒に対してtBuOH中の1M KOtBuの3当量、及びH2 30barで行った。これらの反応は、以下のように実行した:溶媒8mL、基質2.4mmol、触媒0.1mol%、及び触媒に対しtBuOH中の1M KOtBuの3当量を、40℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表31に提示している。
一連の反応を、25mL Parr容器において、IPA/H2O(9:1)中、S/C 250/1で[(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]を用い、触媒に対してtBuOH中の1M KOtBuの3当量、及びH2 30barで行った。これらの反応は、以下のように実行した:溶媒8mL、基質2.4mmol、触媒0.1mol%、及び触媒に対しtBuOH中の1M KOtBuの3当量を、30〜40℃で18〜70時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表32に提示している。
反応を、100mL Parr容器において、IPA/H2O(9:1)中、S/C 250/1及び1000/1で[(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]を用い、触媒に対してtBuOH中の1M KOtBuの3当量、及びH2 30barで行った。これらの反応は、以下のように実行した:溶媒40mL、基質12mmol、触媒0.1mol%、及び触媒に対しtBuOH中の1M KOtBuの3当量を、40℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表33に提示している。
反応を、25mL Parr容器において、IPA/H2O(9:1)中、S/C 250/1で[(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]を用い、触媒に対してtBuOH中の1M KOtBuの3当量、及びH2 5〜30barで行った。これらの反応は、以下のように実行した:溶媒8mL、基質2.4mmol、触媒0.1mol%、及び触媒に対しtBuOH中の1M KOtBuの3当量を、40℃で24時間にわたり加熱した。全ての反応は、個々の反応の圧力値までパージした。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表34に提示している。
反応を、25mL Parr容器において、IPA/H2O(9:1)中、S/C 250/1で[(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]を用い、触媒に対してtBuOH中の1M KOtBuの3当量、40℃、及びH2 30barで加熱18時間、追加加熱6時間で加熱した。これらの反応は、以下のように実行した:溶媒8mL、基質2.4mmol、触媒0.1mol%、及び触媒を基にtBuOH中の1M KOtBuの3当量を、40℃で18時間加熱した。追加加熱6時間は、60℃で実行した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表35に提示している。
反応を、25mL Parr容器において、IPA/H2O(1:1)中、S/C 1000/1で[(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]を用い、触媒に対してtBuOH中の1M KOtBuの3当量、40℃、及びH2 30barで、18時間にわたり加熱し、60℃で6時間追加加熱した。これらの反応は、以下のように実行した:溶媒8mL、基質2.4mmol、触媒0.1mol%、及び触媒を基にtBuOH中の1M KOtBuの3当量を、40℃で18時間加熱した。追加加熱6時間は、60℃で実行した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表36に提示している。
反応を、25mL Parr容器において、IPA/H2O(9:1又は1:1)中、S/C 250/1で[(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]を用い、1M KOtBuの3当量で、以下のように実行した:溶媒8mL、基質2.4mmol、触媒0.1mol%、及び触媒を基にtBuOH中の1M KOtBuの3当量を、30〜35℃及びH2 30barで18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表37に提示している。
反応を、100mL Parr容器において、IPA/H2O(9:1又は1:1)中、S/C 250/1で[(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]を用い、tBuOH中の1M KOtBuの3当量で、以下のように実行した:溶媒40mL、基質12mmol、触媒0.4mol%、及び触媒を基にtBuOH中の1M KOtBuの3当量を、40℃及びH2 30barで18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表38に提示している。
反応を、300mL Parr容器において、IPA/H2O(9:1)中、S/C 250/1で[(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]及び[(R)-PPhos RuCl2 (R)-DAIPEN]を用い、tBuOH中の1M KOtBuの3当量で、以下のように実行した:溶媒160mL、基質48mmol、触媒0.4mol%、及び触媒を基にtBuOH中の1M KOtBuの3当量を、40℃及びH2 30barで18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表39に提示している。
反応を、600mL Parr容器において、IPA/H2O(9:1)中、S/C 250/1で[(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]及び[(R)-PPhos RuCl2 (R)-DAIPEN]を用い、触媒に対してtBuOH中の1M KOtBuの3当量で、40℃、H2 30barで18時間加熱した。反応は、以下のように実行した:溶媒320mL、基質96mmol、触媒0.4mol%、及び触媒を基にtBuOH中の1M KOtBuの3当量を、40℃で18時間加熱した。変換率(%)及び鏡像体過剰率(%ee)を、HPLCにより決定した。結果を表40に提示している。
この反応において、(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-4H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンの触媒的アキラル還元を、水素移動条件下で操作するよう、不均一Pd/C触媒により、実行した。
実施例20に説明したスクリーニング反応を基に、以下の条件を、ベンチマークに適するものとして選択した。
Parr容器に、(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-4H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン(1.67g, 4.8mmol)、(R)-PPhos RuCl2(R)-DAIPEN(5.4mg, S/C 1,000/1)及びi-PrOH-H2O(9:1v/v, 16mL)の溶液を投入した。この容器を密封し、N2で3barまで1分間充填することによりパージし、その後通気し、攪拌しながら(1500rpm)更に5回のパージを行った。i-PrOH-H2O(9:1v/v, 1mL)中のt-BuOK/t-BuOH(1M, 14μL)の溶液を添加し、先の順番に従い反応物をN2でパージした。次にこの容器を、H2で30barまで1分間充填することによりパージし、通気し、攪拌しながら(1500rpm)更に5回のパージを行った。次にこの反応物を40℃まで加熱し、この温度及び圧力で16時間維持した。
基質の溶解度の増大を試み、下記条件を変更した:反応温度の上昇(40℃、対、60℃)、反応容積の増加、改善された溶解度のための溶媒系の調節、及び反応器の断続的振盪。これらの反応条件及び結果を、表42にまとめている。表42に関する注意点:a.変換は、生成物、対、出発物質に関するピーク面積率(%)として計算した、(生成物/生成物+出発物質)×100、254nmでのHPLC分析(逆相法)を使用する、210nmでのピーク面積;b.不完全な変換は、最初の鏡像体と出発物質の部分的重複を生じ、これはee測定における若干の誤差をもたらし、括弧内の数字は主要ピークを意味し、1=初期溶出、2=後期溶出である;c. i-PrOH-H2O(9:1v/v, 1mL)及びt-BuOK/t-BuOH中の(R)-PPhos RuCl2 (R)-DAIPENの溶液を、N2下で50℃で10分間加熱し、その後反応物に添加した;d. 触媒に対する当量;e. 圧力は、H2消費のために反応の経過にわたり低下した;f. 反応スラリーから採取した試料;並びに、g. 基質に対するmol%。
変換及び選択性に対する圧力(5bar及び30bar)並びに触媒ローディング(2,000/1、4,000/1、5,000/1及び10,000/1)の作用を明らかにするために、実験を行った。結果は、下記表44に示している。表44に関する注意点:a. 変換は、生成物、対、出発物質に関するピーク面積率(%)として計算した、(生成物/生成物+出発物質)×100、254nmでのHPLC分析(逆相法)を使用する、210nmでのピーク面積;b. 不完全な変換は、最初の鏡像体と出発物質の部分的重複を生じ、これはee測定における若干の誤差をもたらし、括弧内の数字は主要ピークを意味し、1=初期溶出、2=後期溶出である;c. i-PrOH-H2O(9:1v/v, 1mL)及びt-BuOK/t-BuOH中の(R)-PPhos RuCl2 (R)-DAIPENの溶液を、N2下で50℃で10分間加熱し、その後反応物に添加した;d. 触媒に対する当量;e. 圧力は、H2消費のために反応の経過にわたり低下した;f. 反応スラリーから採取した試料;並びに、g. 基質に対するmol%。
反応最適化の過程において、反応容器内のバッフルの長さのわずかな違いが、混合効率の変動を引き起こすことが観察された。バッフル位置によって左右される変換において観察された差異は、効率的攪拌がより高い変換に必要とされることを示している。結果は、表45に提示している。
共溶媒の比較を、より高い基質溶解度により反応性が増加するよう行った。比較のために、標準溶媒混合物(IPA-H2O, 9:1)を使用する低い変換を生じる条件を選択した。反応混合物を、60℃で16時間加熱し、且つ触媒ローディング4000/1 S/Cを使用した。結果は、表45に提示している。
溶解度試験は、(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-4H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンを少量ずつ、多数の溶媒へ、固形物が浮遊し続けるまで、添加することにより、実行した。多数の溶媒は、本反応に関する共溶媒としてのそれらの適合性を基に、本試験のために選択した。結果は、表46に提示している。
更に触媒ローディングを減少する試みを、50mL Parr容器において行った。S/C 20,000/1の触媒ローディングを、圧力30barで使用した。先のS/C 10,000/1のローディングでの結果を、比較のために表47に含んでいる。表47の注意点:a. 変換は、生成物、対、出発物質に関するピーク面積率(%)として計算した、(生成物/生成物+出発物質)×100、254nmでのHPLC分析(逆相法)を使用する、210nmでのピーク面積;b. 不完全な変換は、最初の鏡像体と出発物質の部分的重複を生じ、これはee測定における若干の誤差をもたらし、括弧内の数字は主要ピークを意味し、1=初期溶出、2=後期溶出である;c. 基質としてTHF中の懸濁液は溶解度不良を有したので、HPLC試料は、粗反応混合物から採取した;d. 単離された固形物のHPLCから測定されたee;e. 圧力を更に24時間5barにリセットする前に、最初の16時間以内に消費された利用可能な水素;f. ビュレットを介した水素給源;g. フローメーターを介した水素供給;h. L/Sは、より長い又はより短いバッフルの使用を意味する。
前述のスクリーニング実験の過程において、THFで希釈し且つ全ての固形物を溶解するために加熱した後、粗反応物の分析を行った。数多くの反応物に、典型的後処理及び単離手法を施した。最初に溶媒を減圧下で除去し、粗固形物をi-PrOH:H2O混合液9:1又は1:1のいずれかに溶かし、次にこのスラリーを60〜70℃まで加熱し、その後室温まで冷却し且つ濾過した。結果は、表48に提示している。表48の注意点:a. 変換は、生成物、対、出発物質に関するピーク面積率(%)として計算した、(生成物/生成物+出発物質)×100、254nmでのHPLC分析(逆相法)を使用する、210nmでのピーク面積;b. 不完全な変換は、最初の鏡像体と出発物質の部分的重複を生じ、これはee測定における若干の誤差をもたらし、括弧内の数字は主要ピークを意味し、1=初期溶出、2=後期溶出である。
300mL Parr反応器において反応のスケールアップを行った。様々な機械的問題点に遭遇し、結果的にこれらの結果は真に代表するものではなかった。機械的問題点を解決した後に、別の実験を行った。改善された結果が得られたが、生成物eeは、50mL Parr容器における先の結果と比較して、依然相対的に低かった。より大きい600mL Parr容器において、より良い結果が得られたので、この容器を使用した更なる実験は行わなかった。
共溶媒としてDMSO(10%v/v)を使用する反応条件を、反応速度の利点が先に明らかにされていたので、使用した。600mL Parr容器には、効率的攪拌のために、混合用羽根車(intermig impeller)を装着した。
600mL Parr容器に、(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン(80.16g, 231mmol)、(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN(65.3mg, S/C 4,000/1)、i-PrOH-H2O(9:1v/v, 324mL)及びDMSO(36mL)の溶液を投入した。この容器を密封し、N2で3barまで1分間充填することによりパージし、その後通気し、攪拌しながら(1500rpm)更に5回のパージを行った。i-PrOH-H2O(9:1v/v, 10mL)中のt-BuOK/t-BuOH(1M, 348μL)の溶液を添加し、先の順番に従い反応物をN2でパージした。次にこの容器を、H2で5barまで2分間充填することによりパージし、通気し、攪拌しながら(1500rpm)更に3回のパージを行った。次にこの反応物を70℃まで加熱し、この温度及び圧力で指定された時間維持した。
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンの2つのバッチを、触媒ローディングS/C 500/1及び2000/1での変換についてスクリーニングした。バッチ1は、〜15モル%(%molar)Et(i-Pr)2N、ヒューニッヒ塩基及び2モル%AcOEtを含んだ。バッチ2は、〜11モル%(3%w/w)AcOEtを含んだ。反応は、BIOTAGE ENDEAVOR(商標)反応器において、IPA/H2O/DMSO(8:1:1, v/v/v)中、基質1.13g、0.3mol% t-BuOKで、70℃及び水素5barにおいて、16時間行った。触媒[(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]及び[(R)-PPhos RuCl2 (R)-DAIPEN]の様々なバッチを使用した。
出発物質、生成物及びそれらの混合物の70℃での溶解度の試験を行った。これらの実験の目的は、試薬を溶解し且つ均一な反応混合物を作製するのに必要なDMSOの最小量を見つけることであった。第一のチューブは出発物質を含み、第二のチューブは、反応が半分完了した状況をシミュレートするために出発物質と生成物の混合物(1/1)を、並びに第三のチューブは生成物を含んだ。実験は、前記混合物がどれも70℃で溶解しないIPA/DMSO/水(8/1/1)5mL中で開始した。次にDMSOを、完全溶解度に到達するまで滴加した。更に5mLのDMSOの添加時に、生成物は完全溶解度に到達するのに対し、出発物質と生成物の混合物は、7mLのDMSOの添加時に溶解することがわかった。これらの条件で、出発物質は依然一部溶解しなかった。この実験を使用し、(IPA及び水の当初の量を維持しつつ)均一な反応混合物を作製するために必要なDMSO量を決定した。材料1.113g及び70℃での溶解度試験の結果を、表52に提示している。
精製された基質の反応を、Endeavor内において、[(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]の触媒ローディング2000/1で、様々な量のt-BuOK(t-BuOH中のt-BuOKの1M溶液として使用)について試行した。反応は、IPA/DMSO/水(8/1/1)5mL中、H2 5bar及び70℃で、16時間かけて、触媒のローディング2000/1を用い、3.33mmolスケールで実行した。精製は有益であることがわかった。塩基及び精製の作用の結果を、表53に提示している。この実験で使用した基質は、実施例25、表51に記載されたように入手した。
BIOTAGE ENDEAVOR(商標)バイアルに、基質(1.113g, 3.33mmol)を投入した。IPA(1mL)、DMSO(0.5mL)及び水(0.5mmol)を連続して添加した。このバイアルを、BIOTAGE ENDEAVOR(商標)に配置し、このシステムを、窒素で3barまで加圧することによりパージし、且つ圧力を開放した。[(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN](5.4mg, 0.005mmol)をIPA(12mL)中に溶解し、且つt-BuOH中のt-BuOKの溶液(典型的には5mol%について666mL)を添加することにより調製した触媒ストック液3mLを、各BIOTAGE ENDEAVOR(商標)反応器に注入し、且つ反応混合物を窒素(5×)及び水素(5×)でパージした。反応混合物を、4〜5bar(表54参照)及び70℃で16時間攪拌した。この反応混合物を冷却させ、減圧し、且つ反応バイアルの内容物を、THF 70mLを使って、100mLエレンマイヤーフラスコへ移した。これは典型的には、透明な黄色溶液を生じた。場合によっては、溶けていない固形物を伴うオレンジ色の溶液を得、これは、低い/不完全な変換を示している。試料を採取し、反応物の変換及びeeを、HPLCにより決定した。結果を、表54に提示している。この実験で使用した基質は、実施例25、表51に記載されたように入手した。
A. Parrオートクレーブ反応(20mmolスケール)
Parrオートクレーブに、基質(6.68g, 20mmol)を投入し、且つ蓋をした。注入口を通して、IPA(12mL)、DMSO(3mL)及び水(3mmol)を連続して添加した(オートクレーブは、窒素で5×パージした)。IPA(11mL)中に[(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]又は[(R)-PPhos RuCl2 (R)-DAIPEN](5.4mg, 0.005mmol)を溶解し且つt-BuOH中のt-BuOKの溶液(典型的には5mol%について1mL)を添加することにより調製した触媒溶液を、添加した。この反応器を、窒素(5×)及び水素(5×)でパージした。反応混合物を、5bar及び70℃で16時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧し、且つ反応器の内容物を水30mLが入った100mLエレンマイヤーフラスコへ移した。沈殿物を濾過し、IPA/水(15mL, 9/1)で洗浄し、真空で乾燥し、対応するアルコールを生じた。試料を調製し、反応物の変換及びeeを、HPLCにより決定した。結果を、下記表55に提示している。この実験で使用した基質は、実施例25、表51に記載されたように入手した。
Parrオートクレーブに、基質(3.34g, 10mmol)を投入し、且つ蓋をした。注入口を通して、IPA(7mL)、DMSO(14mL)及び水(2mL)を連続して添加した(オートクレーブは、窒素で少なくとも5回パージした)。IPA(13mL)中に[(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]又は[(R)-PPhos RuCl2 (R)-DAIPEN](5.4mg, 0.005mmol)を溶解し且つt-BuOH中のt-BuOKの溶液(5mol%について1mL)を添加することにより調製した触媒溶液7mLを、添加した。この反応器を、窒素(5×)及び水素(5×)でパージした。反応混合物を、4bar及び70℃で16時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧した。試料を採取し、反応物の変換及びeeを、HPLCにより決定した。反応器の内容物を水30mLが入った100mLエレンマイヤーフラスコへ激しく攪拌しながら滴加した。直ちに粘稠な白色沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過し、水(15mL)で洗浄し、真空で乾燥し、対応するアルコールを生じた。結果を、下記表55に提示している。この実験で使用した基質は、実施例25、表51に記載されたように入手した。
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン10g及び[(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]又は[(R)-PPhos RuCl2 (R)-DAIPEN]を使用し、(R)-(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール及び(S)-(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールを調製するためのスケールアップ反応を、実施例27Bに記載の手法に類似した手法を使用し、70℃及びH2 4barで行った。下記表56及び表57は、手法及び結果をまとめている。下記表56及び表57において、R-鏡像体は(R)-(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールをいい、S-鏡像体は(S)-(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールをいう。
表56の最後の3つのエントリー番号の生成物を、エシル酸塩の形成に使用した。全てのエシル酸塩形成反応は、EtSO3H量1当量により、表57に記載された条件下で試行し、反応時間は還流温度で30分間であり、且つ生成物単離のために、その塊を5℃まで冷却した。
Claims (34)
- 光学活性のある(S)-(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール若しくはその同位体変種;又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ。
- 前記化合物が塩である、請求項1記載の化合物。
- 前記塩が塩酸塩である、請求項2記載の化合物。
- 前記塩がエシル酸塩である、請求項2記載の化合物。
- 約10%以上の鏡像体過剰率を有する、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- 約95%以上の鏡像体過剰率を有する、請求項5記載の化合物。
- 前記化合物が実質的に純粋である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- 前記化合物が、少なくとも約50%の純度を有する、請求項7記載の化合物。
- 前記化合物が、少なくとも約90%の純度を有する、請求項7記載の化合物。
- 前記化合物が、JAK2を選択的に阻害する、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 前記化合物が、JAK3よりもJAK2を選択的に阻害する、請求項10記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤を含有する、医薬組成物。
- 前記組成物が、経口、経鼻、経気管支、又は局所投与のために製剤化される、請求項12記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、単回剤形として製剤化される、請求項12又は13記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、経口、非経口、経鼻、経呼吸器、肺内、又は静脈内剤形として製剤化される、請求項12〜14のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記経口剤形が、錠剤又はカプセル剤である、請求項15記載の医薬組成物。
- 前記医薬として許容し得る賦形剤が、PEG 400である、請求項12〜16のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記医薬として許容し得る賦形剤が、水である、請求項12〜17のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、静脈内投与のために製剤化される、請求項17又は18記載の医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物、又は請求項12〜19のいずれか一項記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、該対象における増殖性疾患の1つ以上の症状を治療、予防、又は改善する方法。
- 前記増殖性疾患が癌である、請求項20記載の方法。
- 前記増殖性疾患が、白血病である、請求項20記載の方法。
- 前記増殖性疾患が、炎症疾患である、請求項20記載の方法。
- 請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物、又は請求項12〜19のいずれか一項記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、該対象におけるJAK-媒介性状態、障害、又は疾患の1つ以上の症状を治療、予防、又は改善する方法。
- 前記JAK-媒介性状態、障害、又は疾患が癌である、請求項24記載の方法。
- 前記JAK-媒介性状態、障害、又は疾患が白血病である、請求項24記載の方法。
- 前記JAK-媒介性状態、障害、又は疾患が炎症疾患である、請求項24記載の方法。
- 請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物、又は請求項12〜19のいずれか一項記載の医薬組成物の有効量を対象へ投与することを含む、該対象における細胞の増殖を阻害する方法。
- 前記細胞が、癌性細胞である、請求項28記載の方法。
- 請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物、又は請求項12〜19のいずれか一項記載の医薬組成物の有効量を対象へ投与することを含む、該対象におけるJAKキナーゼの活性を調節する方法。
- 前記キナーゼが構成的に活性化される、請求項30記載の方法。
- ラセミ体(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールをキラルクロマトグラフィーにより分割することを含む、光学活性のある(S)-(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール若しくはその同位体変種;又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグの製造方法。
- (4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンを、キラル触媒の存在下で、水素化する工程を含む、光学活性のある(S)-(4-フルオロフェニル)(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール若しくはその同位体変種;又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグの製造方法。
- 前記キラル触媒が、[(R)-P-Phos RuCl2 (R)-DAIPEN]である、請求項33記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37928010P | 2010-09-01 | 2010-09-01 | |
US37928610P | 2010-09-01 | 2010-09-01 | |
US61/379,286 | 2010-09-01 | ||
US61/379,280 | 2010-09-01 | ||
PCT/US2011/049902 WO2012030917A1 (en) | 2010-09-01 | 2011-08-31 | An optically active pyrazolylaminoquinazoline, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013536854A true JP2013536854A (ja) | 2013-09-26 |
JP2013536854A5 JP2013536854A5 (ja) | 2014-10-09 |
JP5933554B2 JP5933554B2 (ja) | 2016-06-15 |
Family
ID=45698050
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013527249A Expired - Fee Related JP5933554B2 (ja) | 2010-09-01 | 2011-08-31 | 光学活性のあるピラゾリルアミノキナゾリン及びその医薬組成物及び使用方法 |
JP2013527248A Expired - Fee Related JP5932794B2 (ja) | 2010-09-01 | 2011-08-31 | 光学活性のあるピラゾリルアミノキナゾリン及びその医薬組成物及び使用方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013527248A Expired - Fee Related JP5932794B2 (ja) | 2010-09-01 | 2011-08-31 | 光学活性のあるピラゾリルアミノキナゾリン及びその医薬組成物及び使用方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8912324B2 (ja) |
EP (2) | EP2611796B1 (ja) |
JP (2) | JP5933554B2 (ja) |
AR (2) | AR082875A1 (ja) |
AU (2) | AU2011296078B2 (ja) |
CA (2) | CA2809994A1 (ja) |
ES (2) | ES2579942T3 (ja) |
TW (2) | TW201302732A (ja) |
WO (2) | WO2012030913A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5933554B2 (ja) * | 2010-09-01 | 2016-06-15 | アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン | 光学活性のあるピラゾリルアミノキナゾリン及びその医薬組成物及び使用方法 |
AU2011296046B2 (en) * | 2010-09-01 | 2015-05-14 | Ambit Biosciences Corporation | Hydrobromide salts of a pyrazolylaminoquinazoline |
WO2013130600A1 (en) * | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Ambit Biosciences Corporation | Solid forms comprising optically active pyrazolylaminoquinazoline, compositions thereof, and uses therewith |
US20170224819A1 (en) | 2014-08-11 | 2017-08-10 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, and/or a CDK 4/6 Inhibitor |
HUE059131T2 (hu) | 2014-08-11 | 2022-10-28 | Acerta Pharma Bv | BTK-inhibitor, PD-1-inhibitor és/vagy PD-L1-inhibitor terápiás kombinációja |
DK3179991T3 (da) | 2014-08-11 | 2021-12-06 | Acerta Pharma Bv | Terapeutiske kombinationer af en btk-inhibitor og en bcl-2-inhibitor |
WO2024032527A1 (zh) * | 2022-08-08 | 2024-02-15 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种含有三环杂芳基的化合物的用途 |
CN118239990A (zh) * | 2024-05-28 | 2024-06-25 | 北京元延医药科技股份有限公司 | 不对称氢化催化合成药物的稀有贵金属和手性膦的配合物 |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2388596A (en) * | 2002-05-14 | 2003-11-19 | Syngenta Ltd | Novel compounds |
US20050038023A1 (en) * | 2000-12-21 | 2005-02-17 | David Bebbington | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
JP2005521652A (ja) * | 2002-01-14 | 2005-07-21 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 4−オキソ−4,7−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシアミド抗ウイルス剤 |
JP2006515846A (ja) * | 2002-12-13 | 2006-06-08 | ニューロジェン・コーポレーション | カプサイシン受容体モジュレーターとしての2−置換キナゾリン−4−イルアミン類似体 |
WO2008077560A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Lonza Ag | Process for the preparation of optically active 2-amino-1-phenylethanols |
JP2008546736A (ja) * | 2005-06-22 | 2008-12-25 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 三環式ベンゾイミダゾールの製造のための中間体の製造方法 |
WO2010033977A2 (en) * | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Cayman Chemical Company | Multiheteroaryl compounds as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases |
JP2010521487A (ja) * | 2007-03-14 | 2010-06-24 | エクセリクシス, インク. | ヘッジホッグ経路の阻害剤 |
WO2010099379A1 (en) * | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Ambit Biosciences Corporation | Jak kinase modulating quinazoline derivatives and methods of use thereof |
JP2010538004A (ja) * | 2007-08-28 | 2010-12-09 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | キナーゼ阻害剤としての2−ビフェニルアミノ−4−アミノピリミジン誘導体 |
JP2011513295A (ja) * | 2008-02-29 | 2011-04-28 | ファイザー・インク | インダゾール誘導体 |
Family Cites Families (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
US4328245A (en) | 1981-02-13 | 1982-05-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
US4410545A (en) | 1981-02-13 | 1983-10-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
US4409239A (en) | 1982-01-21 | 1983-10-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds |
ES8702440A1 (es) | 1984-10-04 | 1986-12-16 | Monsanto Co | Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa. |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US5033252A (en) | 1987-12-23 | 1991-07-23 | Entravision, Inc. | Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product |
US5052558A (en) | 1987-12-23 | 1991-10-01 | Entravision, Inc. | Packaged pharmaceutical product |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
US5612059A (en) | 1988-08-30 | 1997-03-18 | Pfizer Inc. | Use of asymmetric membranes in delivery devices |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
PH30995A (en) | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
IT1246382B (it) | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
US5543390A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5323907A (en) | 1992-06-23 | 1994-06-28 | Multi-Comp, Inc. | Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications |
TW333456B (en) | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
US6274552B1 (en) | 1993-03-18 | 2001-08-14 | Cytimmune Sciences, Inc. | Composition and method for delivery of biologically-active factors |
US5523092A (en) | 1993-04-14 | 1996-06-04 | Emory University | Device for local drug delivery and methods for using the same |
US5985307A (en) | 1993-04-14 | 1999-11-16 | Emory University | Device and method for non-occlusive localized drug delivery |
US6087324A (en) | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
US6004534A (en) | 1993-07-23 | 1999-12-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery |
US5958458A (en) | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
US5759542A (en) | 1994-08-05 | 1998-06-02 | New England Deaconess Hospital Corporation | Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases |
US5660854A (en) | 1994-11-28 | 1997-08-26 | Haynes; Duncan H | Drug releasing surgical implant or dressing material |
US6316652B1 (en) | 1995-06-06 | 2001-11-13 | Kosta Steliou | Drug mitochondrial targeting agents |
US5798119A (en) | 1995-06-13 | 1998-08-25 | S. C. Johnson & Son, Inc. | Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings |
CA2224381A1 (en) | 1995-06-27 | 1997-01-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing sustained-release preparation |
TW448055B (en) | 1995-09-04 | 2001-08-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method of production of sustained-release preparation |
JP2909418B2 (ja) | 1995-09-18 | 1999-06-23 | 株式会社資生堂 | 薬物の遅延放出型マイクロスフイア |
US6039975A (en) | 1995-10-17 | 2000-03-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Colon targeted delivery system |
US5980945A (en) | 1996-01-16 | 1999-11-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. | Sustained release drug formulations |
TW345603B (en) | 1996-05-29 | 1998-11-21 | Gmundner Fertigteile Gmbh | A noise control device for tracks |
US6264970B1 (en) | 1996-06-26 | 2001-07-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
US6419961B1 (en) | 1996-08-29 | 2002-07-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer |
EP1007012A4 (en) | 1996-10-01 | 2006-01-18 | Cima Labs Inc | TASTE-MASKED MICRO-CAPSULE COMPOSITION AND MANUFACTURING PROCESS |
US6375987B1 (en) | 1996-10-01 | 2002-04-23 | Gattefossé, S.A. | Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix |
CA2217134A1 (en) | 1996-10-09 | 1998-04-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Sustained release formulation |
ATE272394T1 (de) | 1996-10-31 | 2004-08-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Zubereitung mit verzögerter freisetzung |
US6131570A (en) | 1998-06-30 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Temperature controlling device for aerosol drug delivery |
DE19648576C2 (de) | 1996-11-23 | 1999-08-12 | Lohmann Therapie Syst Lts | Lutschtablette zur modifizierten Freisetzung von Wirkstoffen im Gastrointestinaltrakt |
ZA9711385B (en) | 1996-12-20 | 1999-06-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method of producing a sustained-release preparation |
US5891474A (en) | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
US6120751A (en) | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
US6060082A (en) | 1997-04-18 | 2000-05-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery |
US6350458B1 (en) | 1998-02-10 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar drug deliver system and method of preparation |
US6613358B2 (en) | 1998-03-18 | 2003-09-02 | Theodore W. Randolph | Sustained-release composition including amorphous polymer |
US6048736A (en) | 1998-04-29 | 2000-04-11 | Kosak; Kenneth M. | Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs |
KR19990085365A (ko) | 1998-05-16 | 1999-12-06 | 허영섭 | 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법 |
US7169410B1 (en) | 1998-05-19 | 2007-01-30 | Sdg, Inc. | Targeted liposomal drug delivery system |
CA2653839A1 (en) | 1998-11-02 | 2000-05-11 | John G. Devane | Multiparticulate modified release composition |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6271359B1 (en) | 1999-04-14 | 2001-08-07 | Musc Foundation For Research Development | Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes |
US6623756B1 (en) | 2000-04-27 | 2003-09-23 | Noveon Ip Holdings Corp. | Directly compressed solid dosage articles |
MXPA03001771A (es) | 2000-08-30 | 2003-06-04 | Pfizer Prod Inc | Formulaciones de liberacion sostenida para secretagogos de hormona del crecimiento. |
ES2351249T3 (es) | 2001-07-27 | 2011-02-02 | Astellas Pharma Inc. | Composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal. |
CN1596100A (zh) | 2001-09-28 | 2005-03-16 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 可食用组合物及含可食用外壳的制剂 |
SI1355633T1 (en) | 2001-12-19 | 2005-06-30 | Astrazeneca Ab | NEW FILM COATING containing an ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer and polyvinyl acetate |
US7112435B1 (en) | 2002-08-07 | 2006-09-26 | Ambit Biosciences Corporation | Uncoupling of DNA insert propagation and expression of protein for phage display |
US6958161B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-25 | F H Faulding & Co Limited | Modified release coated drug preparation |
US7485322B2 (en) | 2002-12-24 | 2009-02-03 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Modified release pharmaceutical composition |
BRPI0608354A2 (pt) | 2005-02-18 | 2009-12-29 | Univ Hong Kong Polytechnic | método para hidrossililação assimétrica de cetonas |
US7427414B2 (en) | 2006-01-18 | 2008-09-23 | Astron Research Limited | Modified release oral dosage form using co-polymer of polyvinyl acetate |
WO2008005310A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Ambit Biosciences Corp. | Detectable nucleic acid tag |
JP5933554B2 (ja) * | 2010-09-01 | 2016-06-15 | アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン | 光学活性のあるピラゾリルアミノキナゾリン及びその医薬組成物及び使用方法 |
-
2011
- 2011-08-31 JP JP2013527249A patent/JP5933554B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-31 CA CA2809994A patent/CA2809994A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-31 WO PCT/US2011/049895 patent/WO2012030913A1/en active Application Filing
- 2011-08-31 ES ES11758010.0T patent/ES2579942T3/es active Active
- 2011-08-31 AU AU2011296078A patent/AU2011296078B2/en not_active Ceased
- 2011-08-31 WO PCT/US2011/049902 patent/WO2012030917A1/en active Application Filing
- 2011-08-31 EP EP11758010.0A patent/EP2611796B1/en not_active Not-in-force
- 2011-08-31 JP JP2013527248A patent/JP5932794B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-31 US US13/222,963 patent/US8912324B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-31 AU AU2011296074A patent/AU2011296074B2/en not_active Ceased
- 2011-08-31 EP EP11758009.2A patent/EP2611795B1/en not_active Not-in-force
- 2011-08-31 US US13/223,099 patent/US8703943B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-31 CA CA2809993A patent/CA2809993A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-31 ES ES11758009.2T patent/ES2581840T3/es active Active
- 2011-09-01 AR ARP110103206A patent/AR082875A1/es unknown
- 2011-09-01 AR ARP110103205A patent/AR082874A1/es unknown
- 2011-09-01 TW TW100131608A patent/TW201302732A/zh unknown
- 2011-09-01 TW TW100131607A patent/TW201305143A/zh unknown
-
2014
- 2014-03-11 US US14/204,884 patent/US8952020B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-18 US US14/546,938 patent/US9295672B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-01-12 US US14/595,033 patent/US20150353528A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050038023A1 (en) * | 2000-12-21 | 2005-02-17 | David Bebbington | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
JP2005521652A (ja) * | 2002-01-14 | 2005-07-21 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 4−オキソ−4,7−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシアミド抗ウイルス剤 |
GB2388596A (en) * | 2002-05-14 | 2003-11-19 | Syngenta Ltd | Novel compounds |
JP2006515846A (ja) * | 2002-12-13 | 2006-06-08 | ニューロジェン・コーポレーション | カプサイシン受容体モジュレーターとしての2−置換キナゾリン−4−イルアミン類似体 |
JP2008546736A (ja) * | 2005-06-22 | 2008-12-25 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 三環式ベンゾイミダゾールの製造のための中間体の製造方法 |
WO2008077560A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Lonza Ag | Process for the preparation of optically active 2-amino-1-phenylethanols |
JP2010521487A (ja) * | 2007-03-14 | 2010-06-24 | エクセリクシス, インク. | ヘッジホッグ経路の阻害剤 |
JP2010538004A (ja) * | 2007-08-28 | 2010-12-09 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | キナーゼ阻害剤としての2−ビフェニルアミノ−4−アミノピリミジン誘導体 |
JP2011513295A (ja) * | 2008-02-29 | 2011-04-28 | ファイザー・インク | インダゾール誘導体 |
WO2010033977A2 (en) * | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Cayman Chemical Company | Multiheteroaryl compounds as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases |
WO2010099379A1 (en) * | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Ambit Biosciences Corporation | Jak kinase modulating quinazoline derivatives and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN5013010303; KHAN AHSAN Y: 'SINGLE ENANTIOMER DRUGS: SHOULD THEY BE DEVELOPED?' ESSENTIAL PSYCHOPHARMACOLOGY V7 N1, 20060101, P15-23 * |
JPN6016012429; Jiang, He, et al.: 'Asymmetric hydrogenation of aromatic ketones catalyzed by RuCl2[(S)-P-Phos]-[(S)-DAIPEN]' Wuli Huaxue Xuebao 26(3), 2010, 675-678 * |
JPN6016012430; Kiss, Robert, et al.: 'Recent developments on JAK2 inhibitors: a patent review' Expert Opinion on Therapeutic Patents 20(4), 2010, 471-495 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2809993A1 (en) | 2012-03-08 |
EP2611796A1 (en) | 2013-07-10 |
JP5932794B2 (ja) | 2016-06-08 |
US8952020B2 (en) | 2015-02-10 |
TW201302732A (zh) | 2013-01-16 |
US8912324B2 (en) | 2014-12-16 |
JP5933554B2 (ja) | 2016-06-15 |
AR082874A1 (es) | 2013-01-16 |
US20150141443A1 (en) | 2015-05-21 |
AR082875A1 (es) | 2013-01-16 |
AU2011296074A1 (en) | 2013-03-28 |
EP2611796B1 (en) | 2016-04-20 |
ES2581840T3 (es) | 2016-09-07 |
US8703943B2 (en) | 2014-04-22 |
US20150353528A1 (en) | 2015-12-10 |
TW201305143A (zh) | 2013-02-01 |
JP2013536853A (ja) | 2013-09-26 |
AU2011296074B2 (en) | 2015-06-18 |
US20120053193A1 (en) | 2012-03-01 |
WO2012030917A1 (en) | 2012-03-08 |
EP2611795B1 (en) | 2016-05-04 |
EP2611795A1 (en) | 2013-07-10 |
AU2011296078B2 (en) | 2015-06-18 |
WO2012030913A1 (en) | 2012-03-08 |
AU2011296078A1 (en) | 2013-03-28 |
CA2809994A1 (en) | 2012-03-08 |
ES2579942T3 (es) | 2016-08-17 |
US20140194449A1 (en) | 2014-07-10 |
US20120053194A1 (en) | 2012-03-01 |
US9295672B2 (en) | 2016-03-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5933554B2 (ja) | 光学活性のあるピラゾリルアミノキナゾリン及びその医薬組成物及び使用方法 | |
TWI736531B (zh) | B-raf 激酶抑制劑的馬來酸鹽、其結晶形式、製備方法及用途 | |
TWI807150B (zh) | 苯并咪唑衍生物及其醫藥組合物及使用方法 | |
TW201609705A (zh) | 做為週期素依賴型激酶(cdk)抑制劑之2-h-吲唑衍生物及其醫療用途 | |
JP5901634B2 (ja) | キナゾリン化合物及びその使用方法 | |
JP2019529419A (ja) | 併用療法 | |
AU2013318672B2 (en) | Means and method for treating solid tumours | |
US20220332702A1 (en) | Non-hygroscopic crystalline salts of a pyrazole compound, and pharmaceutical compositions and use thereof | |
WO2015188681A1 (zh) | 一种新型杂环化合物及其制备方法和作为激酶抑制剂的用途 | |
JP5855095B2 (ja) | フラニル化合物およびその使用 | |
KR102668390B1 (ko) | 신규한 pan-RAF 키나아제 저해제 및 이의 용도 | |
Liu et al. | Synthetic approaches and application of representative clinically approved fluorine-enriched anti-cancer medications | |
TWI847289B (zh) | 喹唑啉類化合物、組合物及其應用 | |
CN110078732A (zh) | 嘌呤类化合物及其用途 | |
EP2611792B1 (en) | Hydrobromide salts of a pyrazolylaminoquinazoline | |
JP2014009192A (ja) | トリアジノインドール誘導体を有効成分とするmk2の結合阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140819 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140819 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150414 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150416 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150713 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150925 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160405 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160502 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5933554 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |