CN110078732A - 嘌呤类化合物及其用途 - Google Patents

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CN110078732A CN201810076287.4A CN201810076287A CN110078732A CN 110078732 A CN110078732 A CN 110078732A CN 201810076287 A CN201810076287 A CN 201810076287A CN 110078732 A CN110078732 A CN 110078732A
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methyl
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宫平
刘亚婧
赵燕芳
翟鑫
胡金星
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Shenyang Pharmaceutical University
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Shenyang Pharmaceutical University
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom

Abstract

本发明涉及通式I所示的嘌呤类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中取代基X、Rl、R1’、R2、R3、R4、Ar具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物具有抑制EGFR激酶及其突变体的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药在制备治疗与EGFR激酶活性相关的疾病的用途，特别是制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

嘌呤类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及新的嘌呤类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药在制备治疗与表皮生长因子受体(EGFR)激酶突变相关病症的药物中的用途。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是酪氨酸激酶受体erbB家族中的一员，其可通过与表皮生长因子结合从而激活通路下游的信号传导，在细胞生长、增殖、迁移等过程中发挥重要作用。EGFR的过表达或突变已被证实与多种实体瘤的发生密切相关，例如肺肿瘤、前列腺肿瘤、乳腺肿瘤等。因此，靶向抑制EGFR激酶活性已被认为是肿瘤治疗的重要手段。
易瑞沙(Iressa)和特罗凯(Tarceva)是第一代的可逆性EGFR抑制剂，目前已被FDA批准用于既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。尤其对于肿瘤组织中EGFR活化突变(第19位外显子缺失突变del E746A750或第21位外显子置换突变L858R)阳性的患者，在接受吉非替尼治疗初期，病情可以得到有效控制。然而，约70％的患者在治疗10-16个月后出现对此类药物的耐药，随后肿瘤快速进展。通过基因检测手段发现，在约50％耐药患者的EGFR基因中第20号外显子产生二级突变，其790位点的苏氨酸突变为蛋氨酸(T790M)，该突变不仅降低了EGFR抑制剂与靶标的亲和力，同时增强了激酶与ATP的结合，从而使ATP竞争型抑制剂在患者体内无法达到有效治疗浓度。该机制也是目前被广泛认可的EGFR抑制剂获得性耐药机制。
鉴于这种突变在肺癌EGFR靶向治疗中产生耐药的重要性和普遍性，多家药物研发公司(辉瑞，BI，AZ等)试图开发第二代小分子EGFR抑制剂，通过抑制EGFR T790M突变株来达到治疗此类耐药的肺癌患者，但均因选择性差而以失败告终。即使afatinib已被FDA批准用于肺癌的治疗，但仅用于伴有EGFR激活突变患者的一线治疗；而对伴有EGFRT790M突变患者，由于afatinib对野生型EGFR具有更强的抑制作用，造成严重的皮肤和胃肠道毒性而限制了给药剂量，没有显示出治疗效果。
近年来，以AZD9291为代表的第三代EGFR抑制剂引起了广泛关注。与第二代药物相似，该类化合物同样具有一个迈克尔加成的受体结构，可以与EGFR突变位点的Cys797共价结合。不同之处在于，第三代抑制剂以氨基嚓咤为结构骨架，在空间上更易于与突变位点的蛋氨酸相互作用，因此具有更强的EGFR T790M选择性。激酶活性测试结果表明，AZD9291抑制EGFR活化突变及联合耐药突变体的IC50均低于25nM，同时针对野生型EGFR具有10倍以上的选择性，这种选择性为寻找安全有效的治疗浓度提供了可能。目前，AZD9291已成功上市，但是也逐渐出现耐药趋势。因此，迫切需要开发针对EGFR突变体具有选择性的抑制剂用于NSCLC的治疗。
发明内容
发明人在研究过程中发现一类具有式(I)结构N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-苯基-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺类似物具有抑制EGFR突变体，尤其是L858R EGFR突变体、T790M EGFR和外显子19缺失激活突变体的活性，可以用来治疗单独或部分地由EGFR突变体活性介导疾病，例如在预防与治疗癌症尤其是非小细胞肺癌药物中的具有广泛应用。
本发明涉及通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药：
其中
X选自C(R1R1’)、NH、O、S、S(O)或S(O)2；
m选自0-5的整数；
R1、R1’、R2、R3、R4分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基；
或R2、R3与所连接原子一起形成3-14元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
A选自如下结构：
R5为H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基；
R6为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基；
Ar为苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、萘基，并且Ar任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R7为H、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C2)烷基取代的氨基、甲磺酰基或被R8取代的苄基；
R8为H、卤素、羟基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
本发明涉及通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药：
其中，
X选自C(R1R1’)、NH、O、S；
m选自0-4的整数；
R1、R1’、R2、R3、R4,分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基；
或R2、R3与所连接原子一起形成3-8元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
A选自如下结构：
R5为H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基；
R6为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基；
Ar为苯基、吡唑基、吡嗪基，并且任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R7为H、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基、或被R8取代的苄基；
R8为H、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
本发明涉及通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药：
其中，
X选自NH或O；
m选自2或3；
R1、R1’、R2、R3、R4分别独立地选自氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；
或R2、R3与所连接原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
A选自如下结构：
R5为H、甲基、异丙基、环戊基；
R6为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基；
Ar为苯基、吡唑基，并且任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R7为H、卤素、三氟甲基、甲氧基、甲基。
本发明涉及通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，选自：
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-苯基-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-(4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-(对-甲苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-异丙基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-乙基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-氟苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-溴苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-碘苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(2-溴苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(2,4-二氯苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(3-溴-4-氟苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(3-氯-4-氟苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-环戊基-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-异丙基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-碘苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-异丙基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-碘苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-氟苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-氯苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-溴苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-碘苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-溴-3-氟苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-环戊基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((8-氧代-9-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基基)苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-碘苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基基)苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-碘苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-甲基-8-(苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-异丙基-8-(苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-环戊基-8-(苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式I的嘌呤类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的:盐酸、氢嗅酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、茶二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“杂环基”是指含有一个或多个选自N,O,S杂原子的单环或多环的环状体系。
本发明可以含有上式I的嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐、水合物作为活性成份，与药学上可接受的赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述赋形剂是指可用于药学领域的稀释剂、辅助剂或载体。上述剂型是指临床上常用的注射剂、片剂、胶囊剂等。
我们已发现本发明涉及的化合物具有显著抑制至少一种EGFR激酶突变体的功能，尤其针对与耐药性的产生密切相关的EGFR T790M/L858R突变具有强效的抑制作用，同时对WT EGFR有较好选择性，这与目前研发中的第一代和第二代抑制剂形成鲜明的对比。
下面的合成路线(路线1)概括并描述了本发明的式I衍生物的制备，所有的原料都是通过这些流程中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些流程中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些流程中应用的全部可变因数如权利要求中的定义。
本发明的合成路线包括如下步骤:
步骤1:中间体1:4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺
将4-氟-2-甲氧基苯胺(20g)于-15℃溶于浓硫酸，使混合液中固体全部溶解，缓慢加入溶于浓硫酸的硝酸钾溶液(5.91g)。于此温度下继续搅拌2h。此反应液倒入冰水中，加入NaOH，调节pH 8.0-9.0，剧烈搅拌析出固体，抽滤，得黄色固体4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(22.0g)，收率83.7％。
步骤2:(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
室温下，将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(22.0g，)三乙胺和DMAP溶于THF中，然后向反应体系中滴加Boc2O的THF溶液，继续搅拌反应24h。反应完毕后，倒入水中，用二氯甲烷萃取3遍，有机层依次用用水，饱和食盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，蒸干得棕褐色固体。
步骤3:(4–(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯和加入DMF中，然后加入碳酸钾，N，N，N’-三甲基乙二胺，升至60℃继续反应3h。反应完毕后将反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机层用水洗，饱和氯化钠溶液洗，有机层经无水硫酸钠干燥，蒸干得到红色油状物2.24g。
步骤4:(5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
室温下，将(4-(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯加入到甲醇中，再向溶液中加入Pd/C，通入氢气后平台反应12h，反应完毕后，垫硅藻土抽滤，蒸干溶剂得到黑色油状物，粗品以石油醚/乙酸乙酯(1:2)为洗脱剂，经硅胶柱纯化后得到褐色固体。
步骤5:(5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，将(5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(10g,0.28mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4g,0.3lmmol)加入至二氯甲烷(50mL)中，向体系中缓慢滴加丙烯酰氯(2.58,0.28mmol)。滴毕，将反应液升温至25℃，搅拌反应1小时。反应完毕后，有机层依次用饱和碳酸钾、饱和食盐水和水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，蒸干得灰色固体。粗品以二氯甲烷/甲醇(30:1)为洗脱剂，经硅胶柱纯化后得到白色固体8.78g，收率75.7％。
步骤6:N-(5-氨基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
室温下，将(5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.02g,2.6mmol)加入至二氯甲烷(10mL)中，缓慢滴入三氟乙酸(2.96g,26mmol)，维持此温度继续搅拌反应5小时。蒸除溶剂，向体系中加入水(20mL)，以饱和碳酸钾溶液调节PH至8，析出固体，抽滤，滤饼干燥得灰白色固体0.58g，收率75.2％。
步骤7:(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-硝基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)
室温下，将N-(5-氨基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺和2-氯-4-苯氨基-5-硝基-嘧啶加入到异丙醇溶剂中，然后滴加催化量三氟乙酸继续反应24h，反应完毕后蒸除溶剂，用饱和碳酸钾溶液调节PH到碱性，用二氯甲烷萃取，有机层用依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得黄色固体。
步骤8:N-(5-((5-氨基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)
将(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-硝基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)加入到DMF/甲醇混合溶剂中，再向反应体系中加入氯化亚锡，升温至75℃反应4h，反应完毕后，向反应液中加入少量水，用饱和碳酸钾溶液调节pH＝10，抽滤，用乙酸乙酯洗滤饼三次，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和氯化钠洗，用无水硫酸钠干燥得固体。
步骤9:N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-苯基-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)(实施例I-1)
将N-(5-((5-氨基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)和无水甲酸加入DMF中，向反应体系中加入多聚磷酸，于125℃反应3h。反应完毕后，向反应液中加水，用KOH溶液调节pH至碱性，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩溶剂，得到棕黑色固物，粗品经二氯甲烷/甲醇(10:1)为洗脱剂，经层析柱分离得淡黄色固体。
Yield:75.6％,M.p.:134.2-135.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),8.90(d,J＝6.7Hz,2H),8.69(s,1H),8.22(s,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,2H),7.51(t,J＝7.8Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.52(s,1H),6.28(d,J＝16.4Hz,1H),5.80(d,J＝10.1Hz,1H),3.84(s,3H),2.90(s,2H),2.68(s,3H),2.38(s,2H),2.26(s,6H)；MS(ESI)m/z(％):487.6[M+H]+；Anal.calcd.for C26H30N8O2(％):C,64.18；H,6.21；N,23.03；Found(％):C,64.22；H,6.17；N,23.07.
实施例I-2:N-(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-(4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)
Yield:65.5％,M.p.:143.7-144.5℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),9.32(s,1H),8.80(s,1H),8.17(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝8.9Hz,2H),6.66(s,1H),6.52(dd,J＝16.8,1.6Hz,1H),5.80(dd,J＝10.1,1.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.32(s,2H),3.17(s,2H),2.81(s,6H),2.73(s,3H).MS(ESI)m/z(％):517.6[M+H]+；Anal.calcd.For C27H32N8O3(％):C,62.77；H,6.24；N,21.69；.Found(％):C,62.80；H,6.27；N,21.65.
实施例I-3:N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-(对-甲苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Yield:78.6％,M.p.:162.2-163.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.14(s,1H),8.89(d,J＝4.7Hz,2H),8.65(s,1H),8.17(s,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),6.98(s,1H),6.50(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),5.82(dd,J＝10.1,1.6Hz,1H),3.85(s,3H),2.89(s,2H),2.69(s,3H),2.32(s,5H),2.24(s,6H).MS(ESI)m/z(％):501.3[M+H]+；Anal.calcd.For C27H32N8O2(％):C,64.78；H,6.44；N,22.38；Found(％):C,64.85；H,6.58；N,23.29.
实施例I-4:N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-异丙基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Yield:63.2％,M.p.:114.2-115.3℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.22(s,1H),8.97(s,1H),8.90(s,1H),8.64(s,1H),8.14(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.00(s,1H),6.47(dd,J＝16.7,10.3Hz,1H),6.33(d,J＝16.8Hz,1H),5.83(d,J＝10.1Hz,1H),3.84(s,3H),2.88–2.82(m,2H),2.70(s,3H),2.29–2.24(m,2H),2.21(s,6H).MS(ESI)m/z(％):529.6[M+H]+；Anal.calcd.For C29H36N8O2(％):C,65.89；H,6.86；N,21.20；Found(％):C,65.80；H,6.78；N,21.29.实施例I-5:N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-乙基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Yield:71.2％,M.p.:152.9-153.7℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.19(s,1H),8.91(d,J＝9.6Hz,2H),8.65(s,1H),8.17(s,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),6.99(s,1H),6.48(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.82(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),3.84(s,3H),2.87(t,J＝5.5Hz,2H),2.68(d,J＝12.7Hz,3H),2.61(dd,J＝15.4,7.8Hz,2H),2.32(d,J＝5.3Hz,2H),2.23(s,6H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H).MS(ESI)m/z(％):515.6[M+H]+；Anal.calcd.For C28H34N8O2(％):C,65.35；H,6.66；N,21.77；Found(％):C,65.42；H,6.75；N,21.60.实施例I-6:N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-氟苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Yield:62.6％,M.p.:186.6-187.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),8.90(d,J＝6.1Hz,2H),8.66(s,1H),8.20(s,1H),8.00(s,2H),7.34(t,J＝8.5Hz,2H),6.99(s,1H),6.49(d,J＝9.8Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,0.9Hz,1H),5.88–5.75(m,1H),3.85(s,3H),2.90(s,2H),2.69(s,3H),2.37(s,2H),2.29(d,J＝25.9Hz,6H).MS(ESI)m/z(％):505.6[M+H]+；Anal.calcd.For C26H29FN8O2(％):C,61.89；H,5.79；N,22.21.Found(％):C,62.83；H,5.84；N,22.25.
实施例I-7:N-(5-((9-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Yield:52.5％,M.p.:125.3-126.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.18(s,1H),8.92(d,J＝8.4Hz,2H),8.71(s,1H),8.23(s,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(s,1H),6.49(dd,J＝17.0,9.9Hz,1H),6.30(dd,J＝16.9,1.7Hz,1H),5.83(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),3.85(s,3H),2.88(t,J＝5.6Hz,2H),2.70(s,3H),2.33(d,J＝5.2Hz,2H),2.23(s,6H).MS(ESI)m/z(％):522.0[M+H]+；Anal.calcd.For C26H29ClN8O2(％):,C,59.94；H,5.61；N,21.51；Found(％):C,59.98；H,5.57；N,21.56
实施例I-8:N-(5-((9-(4-溴苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Yield:52.6％,M.p.:186.9-187.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.19(s,1H),8.92(d,J＝4.0Hz,2H),8.71(s,1H),8.23(s,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,2H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.01(s,1H),6.47(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.30(d,J＝16.5Hz,1H),5.83(d,J＝10.8Hz,1H),3.85(s,3H),2.87(s,2H),2.70(s,3H),2.29(s,2H),2.22(s,6H).MS(ESI)m/z(％):522.0[M+H]+；Anal.calcd.For C26H29BrN8O2(％):C,55.23；H,5.17；N,19.82；Found(％):C,55.27；H,5.21；N,19.86.
实施例I-9:N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-碘苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Yield:62.4％,M.p.:154.1-155.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.22(s,1H),8.92(d,J＝10.0Hz,2H),8.70(s,1H),8.22(s,1H),7.84(s,4H),7.13–6.86(m,1H),6.70–6.03(m,2H),5.84(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),3.85(s,3H),2.86(s,2H),2.71(s,3H),2.24(d,J＝21.9Hz,8H).MS(ESI)m/z(％):613.5[M+H]+；Anal.calcd.For C26H29IN8O2(％):C,50.99；H,4.77；N,18.30；Found(％):C,50.87；H,4.70；N,18.18.
实施例I-10:N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Yield:66.2％,M.p.:154.1-155.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.99(s,1H),9.51(s,1H),8.84(s,1H),8.24(s,2H),7.45(d,J＝61.5Hz,2H),6.95(s,2H),6.44(s,1H),6.22(d,J＝17.2Hz,1H),5.79–5.66(m,1H),3.83(s,3H),2.89(s,2H),2.66(s,3H),2.25(s,8H).MS(ESI)m/z(％):505.6[M+H]+；Anal.calcd.For C26H29FN8O2(％):C,61.89；H,5.79；N,22.21；Found(％):C,61.81；H,5.70；N,22.15.
实施例I-11:N-(5-((9-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Yield:71.2％,M.p.:164.1-165.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.99(s,1H),9.51(s,1H),8.84(s,1H),8.24(s,2H),7.45(d,J＝61.5Hz,2H),6.95(s,2H),6.44(s,1H),6.22(dd,J＝16.9,1.2Hz,1H),5.79-5.66(m,1H),3.83(s,3H),2.89(s,2H),2.66(s,3H),2.25(s,8H).MS(ESI)m/z(％):522.2[M+H]+；Anal.calcd.For C26H29ClN8O2(％):C,59.94；H,5.61；N,21.51；Found(％):C,59.82；H,5.69；N,21.71.
实施例I-12:N-(5-((9-(2-溴苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Yield:65.2％,M.p.:123.9-124.6℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.01(s,1H),8.86(s,1H),8.65(s,1H),8.41(s,1H),8.20(s,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.48(t,J＝7.1Hz,1H),6.93(s,1H),6.41(dd,J＝15.8,9.7Hz,1H),6.24(d,J＝16.7Hz,1H),5.76(d,J＝9.9Hz,1H),3.78(s,3H),2.86(s,2H),2.66(s,3H),2.32(s,2H),2.22(s,6H).MS(ESI)m/z(％):566.5[M+H]+；Anal.calcd.ForC26H29BrN8O2(％):C,55.23；H,5.17；N,19.82；Found(％):C,55.34；H,5.25；N,19.73.
实施例I-13:N-(5-((9-(2,4-二氯苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Yield:47.5％,M.p.:182.9-183.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.01(s,1H),8.88(s,1H),8.77(s,1H),8.42(s,1H),8.15(s,1H),7.91(d,J＝2.1Hz,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.58(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.37(dd,J＝16.7,10.0Hz,1H),6.26(dd,J＝16.7,1.7Hz,1H),5.77(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),3.80(s,3H),2.83(t,J＝5.8Hz,2H),2.67(s,3H),2.25(t,J＝5.7Hz,2H),2.18(s,6H).MS(ESI)m/z(％):556..5[M+H]+；Anal.calcd.For C26H28Cl2N8O2(％):C,56.22；H,5.08；N,20.17；Found(％):C,56.12；H,5.16；N,20.26.
实施例I-14:N-(5-((9-(3-溴-4-氟苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Yield:57.5％,M.p.:114.9-115.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),8.89(s,1H),8.80(s,1H),8.68(s,1H),8.36–8.26(m,2H),8.13–8.05(m,1H),7.48(t,J＝8.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.43(s,1H),6.21(dd,J＝16.8,1.6Hz,1H),5.76(dd,J＝10.6,1.5Hz,1H),3.84(s,3H),2.89(s,2H),2.69(s,3H),2.28(d,J＝33.4Hz,8H).MS(ESI)m/z(％):556..5[M+H]+.
实施例I-15:N-(5-((9-(3-氯-4-氟苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Yield:47.5％,M.p.:181.3-182.3℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.99(s,1H),8.89(s,1H),8.71(s,2H),8.35(s,1H),8.24(dd,J＝6.3,2.6Hz,2H),8.09–8.01(m,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝9.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.20(dd,J＝16.7,1.1Hz,1H),5.73(dd,J＝10.2,1.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.21(s,2H),3.18–3.11(m,3H),2.62(d,J＝11.7Hz,8H).MS(ESI)m/z(％):556..5[M+H]+；Anal.calcd.For C26H28ClFN8O2(％):C,57.94；H,5.24；N,20.79；Found(％):C,57.82；H,5.32；N,20.68.
实施例I-16:N-(5-((9-环戊基-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Yield:78.5％,M.p.:123.9-124.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.11(s,1H),9.45(s,1H),8.77(s,1H),8.35(s,1H),7.94(s,1H),7.00(s,1H),6.44(dd,J＝16.7,9.7Hz,1H),6.23(dd,J＝17.0,1.6Hz,1H),5.74(dd,J＝10.3,0.9Hz,1H),3.88(s,3H),2.92–2.83(m,2H),2.69(s,3H),2.38–2.29(m,2H),2.23(s,6H).MS(ESI)m/z(％):556..5[M+H]+.
实施例I-17:N-(5-((9-(4-异丙基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
Yield:57.7％,M.p.:215.5-216.4℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),8.89(s,1H),8.68(s,1H),8.65(s,1H),8.11(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(s,1H),6.70(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),5.80(dd,J＝10.3,1.3Hz,1H),3.87(s,3H),2.93(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.84(t,J＝4.4Hz,4H),2.50(s,4H),2.25(s,3H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).MS(ESI)m/z(％):527.6[M+H]+.
实施例I-18:N-(5-((9-(4-碘苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
Yield:55.4％,M.p.:161.5-162.4℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.10(s,1H),8.91(s,1H),8.68(d,J＝24.0Hz,2H),8.17(s,1H),7.90(d,J＝7.4Hz,2H),7.82(d,J＝7.0Hz,2H),6.85(s,1H),6.69(dd,J＝16.9,9.3Hz,1H),6.31(d,J＝17.2Hz,1H),5.83(d,J＝9.5Hz,1H),3.88(s,3H),2.85(s,4H),2.49–2.46(m,3H),2.25(s,4H).MS(ESI)m/z(％):611.4[M+H]+.
实施例I-19:N-(5-((9-(4-异丙基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺
Yield:55.4％,M.p.:161.5-162.4℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.10(s,1H),8.91(s,1H),8.68(d,J＝24.0Hz,2H),8.17(s,1H),7.90(d,J＝7.4Hz,2H),7.82(d,J＝7.0Hz,2H),6.85(s,1H),6.69(dd,J＝16.9,9.3Hz,1H),6.31(d,J＝17.2Hz,1H),5.83(d,J＝9.5Hz,1H),3.88(s,3H),2.85(s,4H),2.49–2.46(m,3H),2.25(s,4H).MS(ESI)m/z(％):611.4[M+H]+.
实施例I-20:N-(5-((9-(4-碘苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺
Yield:54.9％,M.p.:201.1-202.3℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.42(s,1H),8.89(s,1H),8.69(s,1H),8.65(s,1H),8.17(s,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(s,1H),6.52(dd,J＝17.2,1.5Hz,1H),5.76(dd,J＝10.6,1.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.82–3.75(m,4H),2.89–2.78(m,4H).MS(ESI)m/z(％):598.1[M+H]+.
实施例I-21:N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-氟苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
MS(ESI)m/z(％):521.2[M+H]+.
实施例I-22:N-(5-((9-(4-氯苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
MS(ESI)m/z(％):537.2[M+H]+.
实施例I-23:N-(5-((9-(4-溴苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
MS(ESI)m/z(％):581.2[M+H]+、583.2[M+H]+.
实施例I-24:N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-碘苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(s,1H),9.04(s,1H),7.91(s,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(s,1H),6.67(s,1H),6.51(d,J＝16.7Hz,1H),5.83(d,J＝11.1Hz,1H),3.77(s,3H),3.09(s,2H),2.69(s,3H),2.65–2.33(m,8H).MS(ESI)m/z(％):556..5[M+H]+.
实施例I-25:N-(5-((9-(4-溴-3-氟苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
MS(ESI)m/z(％):599.1[M+H]+.
实施例I-26:N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
MS(ESI)m/z(％):533.1[M+H]+.
实施例I-27:N-(5-((9-环戊基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
MS(ESI)m/z(％):595.3[M+H]+.
实施例I-28:N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
MS(ESI)m/z(％):507.3[M+H]+.
实施例I-29:N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((8-氧代-9-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
MS(ESI)m/z(％):504.2[M+H]+.
实施例I-30:N-(5-((9-(4-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基基)苯基)丙烯酰胺
Yield:53.7％,M.p.:186.4-187.3℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.20(s,1H),8.97(s,1H),8.50(s,1H),8.01(s,1H),7.66(s,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(s,1H),6.64(dd,J＝17.1,10.0Hz,1H),6.34–6.18(m,1H),5.76(d,J＝10.1Hz,1H),3.82(s,3H),2.97–2.89(m,1H),2.80(d,J＝4.0Hz,4H),2.50–2.49(m,4H),2.24(s,3H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).MS(ESI)m/z(％):543.6[M+H]+；Anal.calcd.For C29H34N8O3(％):C,64.19；H,6.32；N,20.65；Found(％):C,64.23；H,6.45；N,20.54.
实施例I-31:N-(5-((9-(4-碘苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基基)苯基)丙烯酰胺
Yield:52.1％,M.p.:256.4-257.4℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),8.51(s,1H),8.00(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),6.80(s,1H),6.65(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),6.32–6.20(m,1H),5.83–5.73(m,1H),3.84(s,3H),2.81(s,4H),2.50–2.47(m,4H),2.24(s,3H).MS(ESI)m/z(％):627.5[M+H]+.
实施例I-32:N-(5-((9-(4-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺
Yield:66.5％,M.p.:136.4-137.3℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.78(s,1H),8.45(s,1H),8.27(s,1H),7.53(d,J＝15.0Hz,2H),7.12(s,1H),7.06(d,J＝14.9Hz,2H),6.43(s,1H),6.29(dd,J＝33.5,19.6Hz,1H),6.05(dd,J＝33.5,4.6Hz,1H),5.69(dd,J＝19.6,4.6Hz,1H),4.71(s,1H),3.86(s,3H),3.72(t,J＝8.9Hz,4H),3.18(t,J＝9.0Hz,4H),2.87(dt,J＝25.4,12.7Hz,1H),1.20(d,J＝12.8Hz,6H).MS(ESI)m/z(％):530.2[M+H]+.
实施例I-33:N-(5-((9-(4-碘苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺
Yield:59.5％,M.p.:168.4-169.3℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.10(s,1H),8.54(s,1H),8.04(s,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.71(s,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(s,1H),6.69(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),6.27(dd,J＝17.1,1.6Hz,1H),5.79(dd,J＝10.4,1.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.76(d,J＝4.3Hz,4H),2.87–2.75(m,4H).MS(ESI)m/z(％):614.1[M+H]+.
实施例I-34:N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-甲基-8-(苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Yield:55.8％,M.p.:135.2-2136.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.09(s,1H),9.17(s,1H),8.36(s,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,2H),7.65(s,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,2H),7.01(d,J＝9.4Hz,2H),6.52–6.40(m,1H),6.25(dd,J＝16.7,1.8Hz,1H),5.75(dd,J＝10.1,1.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.80(s,3H),2.91(s,2H),2.68(s,3H),2.29(d,J＝11.6Hz,8H).MS(ESI)m/z(％):516.6[M+H]+.
实施例I-35:N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-异丙基-8-(苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Yield:74.7％,M.p.:141.1-142.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.03(s,1H),9.00(d,J＝13.1Hz,2H),8.35(s,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,2H),7.02–6.93(m,2H),6.45(dd,J＝17.4,10.4Hz,1H),6.24(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.73(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),4.89(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),4.26(t,J＝5.2Hz,1H),3.88(s,3H),2.91(s,2H),2.68(s,3H),2.25(s,6H),1.63(d,J＝6.7Hz,6H).MS(ESI)m/z(％):544.7[M+H]+.
实施例I-36:N-(5-((9-环戊基-8-(苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Yield:65.5％,M.p.:143.5-144.4℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),9.17(s,1H),8.71(s,1H),8.36(s,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,2H),7.66(s,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,2H),7.01–6.93(m,2H),6.23(dd,J＝16.8,0.9Hz,1H),5.76–5.67(m,1H),4.99(dd,J＝17.4,8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.14(s,2H),2.65(s,3H),2.46–2.13(m,8H),2.02–1.79(m,6H),1.57–1.50(m,2H).MS(ESI)m/z(％):570.7[M+H]+.
本发明产物的生物学活性研完
本发明提供的化合物抑制EGFR突变体以及WT EGFR的活性研究
对按照本发明的上式I嘧啶衍生物进行了抑制EGFR T790M/L858R,EGFRT790M/L858R,EGFR T790M和WT EGFR活性筛选。具体操作为:
1)以20mM Tri s(pH7.5),5mM MgC12.1mM EGTA,5mMβ-甘油磷酸盐、5％甘油及0.2mM DTT配制1X的激酶反应缓冲液、1.13XATP以及Tyr-Sox结合肤底物。
2)在25℃下，取5μL每种酶于384孔反应板中，并加入0.51μL的50％DMSO以及在50％DMSO中制备的经连续稀释的化合物，预培育30分钟。
3)每个反应孔中添加45μL的ATP/Tyr-Sox肤底物混合物开始激酶反应，在}ex360/λem485下以Synergy板式读取器监测，在每次分析结束时，检查每一个孔的进展曲线。
4)绘制抑制浓度曲线，计算IC50值。
化合物抑制EGFR T790M/L858R,EGFR T790M和WT EGFR的活性测试结果见表1
从上述测试结果可以清楚的看到，本发明所要保护的通式I的化合物，对EGFR突变体具有显著的抑制活性，明显优于对野生型EGFR的抑制，可见本发明提供的化合物是EGFR突变体选择性抑制剂。
本发明提供化合物抑制肿瘤细胞增殖活性研究:
对按照本发明的上式I的嘌呤类衍生物进行了体外抑制非小细胞肺癌细胞株H1975的活性筛选，其中H1975细胞株表达EGFR T790M/L858R。具体操作为:
1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10分钟，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除Al孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24小时。
2)用50μL二甲基亚飒溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4小时后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚飒100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲攒充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。化合物抑制H1975肿瘤细胞株的活性结果见表2。
从上述结果可以清楚的看出，本发明所要保护的式I的化合物可以显著抑制吉非替尼耐药细胞株H1975的增殖，有利于克服吉非替尼治疗中由EGFR T790M突变引起的耐药性，并且具有EGFR T790M/L858R双突变化合物。
本发明中通式I的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例37：片剂
用含有权利要求I中化合物的化合物(以实施例14化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例38：胶囊剂
用含有权利要求I中化合物的化合物(以实施例27化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例39：注射剂
用含有权利要求I中化合物的化合物(以实施例28化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。

Claims (10)

1.通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药
其中
X选自C(R1R1’)、NH、O、S、S(O)或S(O)2；
m选自0-5的整数；
R1、R1’、R2、R3、R4分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基；
或R2、R3与所连接原子一起形成3-14元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
A选自如下结构：
R5为H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基；
R6为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基；
Ar为苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、萘基，并且Ar任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R7为H、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C2)烷基取代的氨基、甲磺酰基或被R8取代的苄基；
R8为H、卤素、羟基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
2.权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物或前药:
其中，
X选自C(R1R1’)、NH、O、S；
m选自0-4的整数；
R1、R1’、R2、R3、R4,分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基；
或R2、R3与所连接原子一起形成3-8元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
Ar为苯基、吡唑基、吡嗪基，并且任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R7为H、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基、或被R8取代的苄基；
R8为H、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药:
其中，
X选自NH或O；
m选自2或3；
R1、R1’、R2、R3、R4分别独立地选自氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；
或R2、R3一起形成5-6元杂环基，，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
A选自如下结构：
R5为H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基；
R6为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基；
Ar为苯基、吡唑基，并且任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R7为H、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基。
4.如权利要求1-3的任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
其中，
X选自NH；
m选自2或3；
R1、R1’、R2、R3、R4分别独立地选自氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；
或R2、R3一起形成5-6元杂环基，，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
A选自如下结构：
R5为H、甲基、异丙基、环戊基；
R6为H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基；
Ar为苯基、吡唑基，并且任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R7为H、卤素、三氟甲基、甲氧基、甲基。
5.如下的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，选自：
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-苯基-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-(4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-(对-甲苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-异丙基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-乙基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-氟苯基)-9H- 嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-溴苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-碘苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(2-溴苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(2,4-二氯苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(3-溴-4-氟苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(3-氯-4-氟苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-环戊基-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-异丙基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-碘苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-异丙基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-碘苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-氟苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-氯苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-溴苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-碘苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-溴-3-氟苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-环戊基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((8-氧代-9-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基基)苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-碘苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基基)苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-(4-碘苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-甲基-8-(苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-异丙基-8-(苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
N-(5-((9-环戊基-8-(苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺。
6.药用组合物，包含权利要求1-5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
7.一种药用组合物，包含权利要求1-5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药或权利要求6所述的组合物以及药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求1-5任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药或权利要求6或7所述的药用组合物在制备抑制EGFR突变体药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其中EGFR突变体为T790M、L858R,de1
E746-750中的一种或几种。
10.权利要求1-5任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药或权6或7所述的药用组合物在制备治疗癌症药物中的应用，所述的癌症优选为非小细胞肺癌。
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