CN117858709A - 一种含有三环杂芳基的化合物的用途 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种JAK和SYK激酶抑制剂式(I)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在治疗细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病尤其是新型冠状病毒肺炎的药物中的用途。体内外研究结果显示，式(I)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐能够显著抑制新型冠状病毒诱导的细胞因子释放，对缓解炎症反应诱导的器官损伤有显著效果，且毒理实验显示其具有一定安全治疗窗，具有很好的临床应用前景，为肺炎重症(包括新型冠状病毒肺炎重症)或急性肺损伤重症(如急性呼吸窘迫综合征)患者以及其它细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病提供一种新的治疗选择。
Description
本申请要求2022年8月8日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210942577.9，发明名称为“一种含有三环杂芳基的化合物的用途”的在先申请，及2022年9月6日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211083032.3，发明名称为“一种含有三环杂芳基的化合物的用途”的两件在先申请的优先权。该两件申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
本发明属于医药领域，具体涉及一种含有三环杂芳基的化合物在治疗细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征尤其是新型冠状病毒肺炎的药物中的应用。
细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome，英文简称CRS)，也叫细胞因子风暴(cytokine storm)，是指机体因剧烈刺激(如感染微生物或创伤等)所引起的体液中多种细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-α等)、白细胞介素(IL-1、IL-6、IL-8、IL-12等)、干扰素(IFN-α、IFN-β、IFN-γ等)、趋化因子(MCP-1)等迅速大量产生的现象。由于细胞因子的过度分泌，使得病变部位的血管通透性增大(为了募集免疫细胞)，这就导致了病变部位的病原体更容易地进入血管，同时也加速了血管中液体的外渗，从而破坏组织。
细胞因子风暴可以引发多种疾病，包括感染、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，败血症、急性胰腺炎、风湿性疾病等。肺部由于结构特殊，其血管通透性再增加将产生极其严重的后果。细胞因子风暴是引起急性呼吸窘迫综合征和多脏器
衰竭的重要原因，一旦发生可迅速引起单器官或多器官功能衰竭，最终威胁生命。急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)为临床常见危重症，其发病急、病情重、治疗手段有限，病死率高达40％～70％。ARDS的根本发病原因在于细胞因子风暴：肺组织中炎症反应失控，过度免疫应答使大量的免疫细胞在肺中激活、募集。细胞因子风暴在SARS、MERS(中东呼吸综合征)和流感中都是导致患者死亡的重要原因。埃博拉病毒感染的最后阶段，细胞因子风暴才是夺命杀手。新型冠状病毒肺炎危重患者出现的低血压、低氧血症、休克、多器官衰竭、部分患者合并感染等状态也与细胞因子风暴有关。经过初步临床观察，2019-新型冠病毒(COVID-19)感染重症患者出现了IL-6，TNF-a，IFN-γ等促炎性细胞因子的显著升高，具有细胞因子风暴的特征。患者一经发现出现细胞因子风暴和全身炎症反应综合征，应果断采取相应的治疗手段。
细胞因子风暴也是一种免疫治疗相关的不良事件，一般会在最后一个治疗周期的两周内出现发烧、血流不稳和器官功能障碍。尽管这种不良反应发生概率低，但细胞因子风暴很容易误诊，而且一旦发生就有生命危险。如果癌症病人的全身免疫失调，免疫效应细胞被过度激活，细胞因子大量释放，就会引起细胞因子风暴，导致毛细血管渗漏、弥散性血管内凝血等症状，其中白介素6(IL-6)是一个关键的介质。细胞因子风暴在CART(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)治疗中比较常见，在B型急性淋巴细胞白血病和大细胞淋巴瘤的CART临床试验中，细胞因子风暴的发生率为57％到100％，与治疗相关的死亡率近5％。
在目前临床上在对于细胞因子风暴的治疗上并没有特异性治疗手段，多采用给予抗感染药物、糖皮质激素辅助等非特异性联合治疗措施。但使用激素的副作用较大，长期使用时副作用更加明显，例如长期使用糖皮质激素容易引起二重感染、糖尿病、骨质疏松、高血压和骨坏死等副作用。
全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，是机体对感染、创伤、烧伤、手术以及缺血-再灌注等感染性或非感染性因素的
严重损伤所产生的全身性的非特异性炎症反应，最终导致机体对炎症反应失控所表现的一组临床症状。严重感染引起的全身反应包括体温、呼吸、心率及白细胞计数方面的改变。临床上引起SIRS的病因包括以下两类情况：1.感染因素，如细菌、病毒、真菌等引起的全身感染，临床多见于胆道感染、腹腔感染、创伤感染等。2.非感染性因素，如出血性休克、缺血、组织损伤、多发性创伤、急性胰腺炎、烧伤、中毒、药物热等引起的SIRS。临床表现为：1.呼吸频率与心率加快。2.体温与外周白细胞计数或比例异常。3.高代谢状态(高耗氧量、高通气量、高血糖、蛋白质分解增加和高乳酸血症)和高动力循环状态(高心排血量和低外周阻力)。4.脏器低灌注和过度炎症反应。在临床治疗上，需要抑制和清除炎症介质和细胞因子。
约15.7％的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2，新型冠状病毒)感染者会发生肺炎，重症会演变成肺部急性呼吸窘迫综合征(ARDS)而遭受危及生命的呼吸衰竭。这种肺部过度炎症是由病毒引起的大规模组织损伤导致的，这种损伤与炎症巨噬细胞和粒细胞的不受控制的细胞因子释放有关，即为细胞因子风暴。
JAK(Janus-activated kinase)是一类非跨膜型非受体型酪氨酸激酶，含四个亚型：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(Tyrosine kinase 2)。JAK1、JAK2和TYK2广泛存在于各种组织和细胞中，JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。STAT是重要的细胞因子激活的转录因子，被JAK磷酸化后转入细胞核诱导下游基因的表达。包括7种家族成员STAT1-STAT4，STAT5A，STAT5B和STAT6。不同的JAK-STAT家族成员可以介导不同的细胞因子信号。例如IFN-γ通过激活JAK1/JAK2和STAT1来传递炎症反应信号，而IL-6则通过激活JAK1/JAK2/TYK2和STAT3来传递信号。JAK抑制剂通过特异性抑制JAK-STAT(Signal transducers and activators of transcription)信号通路，阻滞上述细胞因子的级联放大作用，抑制炎症因子风暴。
脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase，SYK)是一种非受体型酪氨酸激酶，
存在于细胞基质中。SYK广泛表达于造血细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞，在B淋巴细胞高表达，在肿瘤和自身免疫性疾病中发挥重要作用。Dectin-1/ITAM是抗原刺激免疫细胞诱导免疫性疾病的经典路径。在正常B细胞中，当抗原诱导的BCR交联，使胞内免疫受体酪氨酸酶活化基序(ITAM)发生磷酸化时，胞浆中的SYK是ITAM首先招募并活化的对象，活化的SYK再通过CARD9依赖性途径激活转录因子NF-κB，产生一系列炎性因子。另外，该途径还可激活Caspase-8，激活的Caspase-8剪切IL-1β前体，促进未成熟的IL-1β成熟。CARD9非依赖途径NLRP3信号通路也在未成熟IL-1β成熟中发挥作用。另外其他炎症因子如IL6和TNFa也可以通过其受体激活下游SYK激酶，促进炎症反应的级联放大。
巴瑞替尼(Baricitinib)是JAK1/2抑制剂，有报道它可以有效抑制新型冠状病毒引起的巨噬细胞促炎因子释放，以及嗜中性粒细胞在肺部的聚集，从而起到阻碍新型冠状病毒肺炎进展的疗效，已获FDA批准用于治疗需要补氧、无创或有创机械通气、或体外膜肺氧合(ECMO)的住院新型冠状病毒成人患者。目前国内尚无JAK抑制剂获批新型冠状病毒肺炎适应症。
巴瑞替尼选择性抑制JAK1/2信号通路，能够有效抑制的新型冠状病毒抗原诱导的炎症因子种类相对有限，主要为GM-CSF等粒细胞生长因子和CCL2等驱化因子，如TNF、IFN等引发新型冠状病毒肺炎重症的细胞因子的释放并不能受到显著阻滞。
式(I)所示化合物，化学名为：(R)-4-(环丙氨基)-2-((3-(环丙磺酰基)-1，2，3，4，4a，5-六氢苯并[b]吡唑[1，2-d][1，4]噁嗪-8-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺，首次公开于WO2018108084中，结构式如下所示，
式(I)所示化合物是一种高选择性的JAK激酶和SYK激酶双靶点抑制剂。目前尚无式(I)所示化合物在治疗细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征，尤其是新型冠状病毒肺炎治疗方面的研究报道。
发明内容
第一方面，本发明提供了如下式(I)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病的药物中的用途：
在一些实施方案中，所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病为感染所致细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征，所述感染是由细菌、病毒、真菌等引起的，如呼吸道感染、胆道感染、腹腔感染、创伤感染等；优选地，所述感染是由病毒引起的；所述病毒优选为：冠状病毒、流感病毒、埃博拉病毒、丙肝病毒、革登病毒等；所述冠状病毒优选为：SARS病毒、新型冠状病毒(COVID-19)、MERS病毒；所述流感病毒优选为：甲型流感病
毒、乙型流感病毒。
在一些实施方案中，所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病为创伤、烧伤、手术或缺血-再灌注等非感染性因素所致细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征，例如，由出血性休克、缺血、组织损伤、多发性创伤、急性胰腺炎、烧伤、中毒、药物热等引起的细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征。
在一些实施方案中，所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病为免疫治疗所致细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征；所述免疫治疗优选为CART治疗。
在一些实施方案中，所述细胞因子选自：干扰素(如IFN-α、IFN-β、IFN-γ)、白细胞介素(如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12)、趋化因子(MCP-1、CCL2)、肿瘤坏死因子(如TNF-α)等。
在一些实施方案中，所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病为急性肺损伤；优选为急性呼吸窘迫综合征。
在一些实施方案中，所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病为重型或危重型肺炎；优选地，所述肺炎是由病毒感染引起的；所述病毒优选为冠状病毒、流感病毒。
在一些实施方案中，所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病为重型或危重型肺炎或者重型或危重型急性肺损伤。
在一些实施方案中，所述重型或危重型肺炎为重型或危重型新型冠状病毒肺炎。
在一些实施方案中，重型或危重型急性肺损伤为急性呼吸窘迫综合征或其重症。
所述重型肺炎(包括重型新型冠状病毒肺炎)或重型急性肺损伤(如急性呼吸窘迫综合征)指，成人符合以下任何一条：1.出现呼吸窘迫，即呼吸频率(RR)＞28/分或(RR)≥30/分；2.静息状态下，动脉血氧饱和度≤93％；3.动
脉血氧分压与吸入氧浓度的比值≤300mmHg；4.临床症状进行性加重，在24-48小时内肺部影像进展＞50％；儿童符合下列任何一条：1.持续高热超过3天；2.出现气促(＜2月龄，RR≥60次/分；2～12月龄，RR≥50次/分；1～5岁，RR≥40次/分；＞5岁，RR≥30次/分)，除外发热和哭闹的影响；3.静息状态下，吸空气时指氧饱和度≤93％；4.辅助呼吸(鼻翼扇动、三凹征)；5.出现嗜睡、惊厥；6.拒食或喂养困难，有脱水征；
所述危重型肺炎(包括危重型新型冠状病毒肺炎)或危重型急性肺损伤(如急性呼吸窘迫综合征重症)指符合以下情况任何之一者：1、出现呼吸衰竭，需要机械通气；2、出现休克；3、合并其他器官功能衰竭，需要ICU治疗。
在一些实施方案中，所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病的临床指标显示外周血炎症标记物明显升高，所述炎症标记物选自：干扰素(如IFN-α、IFN-β、IFN-γ)、白细胞介素(如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12)、趋化因子(MCP-1、CCL2)、肿瘤坏死因子(如TNF-α)等。
在一些实施方案中，所述重型或危重型肺炎(包括重型或危重型新型冠状病毒肺炎)，或重型或危重型急性肺损伤(如急性呼吸窘迫综合征或其重症)为：需要补氧的肺炎(包括新型冠状病毒肺炎)或急性肺损伤，或需要无创或有创机械通气的肺炎(包括新型冠状病毒肺炎)或急性肺损伤，或需要体外膜肺氧合(ECMO)的住院肺炎(包括新型冠状病毒肺炎)或急性肺损伤。
第二方面，本发明提供了一种治疗细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病的方法，包括：将治疗有效量的本发明式(I)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐施用于需要治疗的哺乳动物(如人)。
所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病如第一方面所述。
第三方面，本发明还提供一种包含治疗有效量的化合物(I)、其光学异构体或其药学上可接受的盐的药物，所述药物用于治疗细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病。
所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病如第一方面所述。
第四方面，本发明还提供一种复方药物或组合产品，所述复方药物或组合产品包含治疗有效量的式(I)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐和其它治疗组分，所述复方药物或组合产品用于治疗受试者的细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病。
所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病如第一方面所述。
对本发明式(I)所示化合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但并不限于：口服、吸入、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。相应地，式(I)所示化合物可制成临床上可接受的各种剂型，包括口服剂型、吸入剂型、注射剂型、局部给药剂型或外用剂型等。
式(I)所示化合物在临床上可以单独使用，也可以与其他治疗组分或治疗方案联合使用。
本发明所述的治疗有效量是指药学上认为的有效给药剂量，即式(I)所示化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为0.01～2000mg，优选1～500mg，更优选为10～400mg，进一步优选为15～360mg，如：15mg、45mg、60mg、90mg、135mg、180mg、240mg、300mg或360mg。可以每日一次单剂量施用，可以每天分多次施用，也可以间隔使用。具体剂量、给药频率和用药时长应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师根据常规技能可以确定的。对所述施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但并不限于：口服、吸入、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。所述活性化合物的量以式(I)所示化合物计。
在体外酶活性试验结果显示，式(I)所示化合物对JAK1、JAK2、JAK3、TYK2和SyK等激酶活性均能有效抑制，对JAK3和TYK2激酶活性的抑制能
力最高。离体人全血STAT3磷酸化试验显示，式(I)化合物剂量依赖性地抑制IL-6诱导的人全血STAT3磷酸化程度，说明式(I)化合物可剂量依赖性地影响炎症因子IL-6信号通路。在PBMC细胞因子释放试验中，采用新型冠状病毒Omicron突变株Spike蛋白S1亚基的N端部分(NTD)诱导PBMC释放细胞因子，结果显示式(I)所示化合物能有效抑制NTD诱导的TNF-a和IFN-γ释放，且抑制效果明显优于Baricitinib。同时检测式(I)化合物对介导胞吞作用的NAK家族激酶活性的抑制效果，结果显示其对协助病毒感染宿主细胞的NAK家族激酶活性也有显著抑制作用，且明显优于Baricitinib。LPS(脂多糖)诱导小鼠急性肺损伤的试验结果显示，式(I)所示化合物对急性肺损伤具有明显保护作用，能显著抑制炎症因子的释放。
上述研究结果显示式(I)所示化合物能显著抑制新型冠状病毒诱导的细胞因子释放，对炎症反应诱导的器官损伤有显著保护效果，且毒理实验显示其具有一定安全治疗窗，具有很好的临床应用前景，为肺炎重症(包括新型冠状病毒肺炎重症)或急性肺损伤重症(如急性呼吸窘迫综合征)患者以及其它细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病患者提供了一种新的治疗选择。
图1为离体人全血中式(I)所示化合物与STAT3磷酸化抑制率相关性测试结果。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实验材料来源或配制：
1、式(I)所示化合物：石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司自制。
2、阳性对照药Baricitinib、实验中所用试剂、原材料均为商业购买或自行配制。
3、溶媒(0.4％Tween80/0.5％甲基纤维素)配制1L：
称取5.0g甲基纤维素粉末至干净玻璃瓶中，加入900mL的无菌水，搅拌过夜至充分溶解；吸取4.0mL Tween80，充分搅拌混匀，定容至终体积1000mL。该溶液保存于4摄氏度冰箱。
4、体内实验受试物(式(I)所示化合物)的配制方法：
称量后用含0.4％Tween80和0.5％甲基纤维素的水溶液溶解，配制浓度分别为0.3mg/mL、1mg/mL、3mg/mL和6mg/mL的式(I)所示化合物的溶液。
5、阳性对照药Baricitinib配制方法：
准确称取Baricitinib 4.10mg，加入0.409mL DMSO，再加入3.679mL玉米油，涡旋并超声10min至均一混悬液或溶液。
实施例1：式(I)所示化合物对激酶的活性抑制试验
1.激酶：SYK、JAK1、JAK2、JAK3和TYK2
2.实验方法
采用Mobility Shift Assay测定蛋白激酶活性。式(I)所示化合物用DMSO溶解后，在100％DMSO中配置成浓度梯度。以激酶缓冲液稀释，在384孔板中加入5μL的5倍反应终浓度的式(I)所示化合物(10％DMSO)。加入10μL的2.5倍酶溶液后室温孵育10分钟，再加入10μL的2.5倍底物溶液。28℃下孵育60分钟，向384孔板反应板中加30μL终止液终止反应(100mM HEPES，pH 7.5，0.015％Brij-35，0.2％Coating Reagent #3，50mM EDTA)。Caliper EZ Reader II上复制转化率数据，把转化率转化成抑制率数据：抑制率％＝(max-转化率)/(max-min)×100％。其中，“min”为不加酶进行反应的对照样孔转化率；“max”为加入DMSO作为对照孔时的转化率。以化合物浓度和抑制率为横纵坐标绘制
曲线，使用XLFit excel add-in version 5.4.0.8拟合计算IC50值。拟合公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)。
表1
3.实验结果
式(I)所示化合物对激酶的抑制活性测试结果见下表2：
表2式(I)所示化合物对激酶的抑制活性
实施例2：式(I)所示化合物离体人全血STAT3磷酸化试验
1.试验目的
本试验目的在于测试式(I)所示化合物对炎症因子IL-6信号通路的影响。
2.试验药物
受试药：式(I)所示化合物。
3.试验方法
用EDTA-K2采血管收集人全血(健康志愿者，n＝2)，以0.3mL/管分装至4mL管中。每管加入不同浓度式(I)所示化合物(1.5nM-10μM)，于37℃孵育10min后，加入人重组IL-6蛋白(100ng/mL)；对照管只加IL-6，不加式
(I)所示化合物；置于37℃刺激15min。反应结束后，用红细胞裂解液裂解红细胞，离心去上清。收集并裂解沉淀细胞提取胞内蛋白。细胞内磷酸化STAT3蛋白使用Phospho-Stat3(Tyr705)Sandwich ELISA Kit检测。
5.试验结果
结果显示，式(I)所示化合物剂量依赖性抑制IL-6诱导的人全血STAT3磷酸化程度，IC50为221.0nM。详见图1。说明式(I)所示化合物可剂量依赖性地影响炎症因子IL-6信号通路。
实施例3式(I)所示化合物对Omicron NTD蛋白诱导PBMC细胞因子释放的影响
1.试验药物
受试药：式(I)所示化合物。阳性对照药：巴瑞替尼(Baricitinib)。
2.试验方法
Omicron突变株NTD蛋白(1μg/ml)与不同浓度的Baricitinib或式(I)所示化合物和人PBMC细胞(来源：奥赛尔斯生物)共孵育24hr，通过ELISA法检测细胞上清中TNF□和IFN□的含量。
3.试验结果
结果显示，式(I)所示化合物和Baricitinib对NTD诱导细胞因子TNF-α、IFN-γ的释放均有抑制作用，且式(I)所示化合物的IC50明显低于Baricitinib，抑制作用更强。详见表3。
表3式(I)所示化合物对NTD诱导细胞因子TNF-α、IFN-γ的释放的抑制作用
实施例4式(I)所示化合物对NAK家族AAK1，BIKE和GAK的激酶活性影
响
1.试验药物
受试药：式(I)所示化合物。
阳性对照药：巴瑞替尼(Baricitinib)。
2.试验方法
NAK家族AAK1、BIKE和GAK等通过磷酸化衔接蛋白复合物2(AP-2)调节网格蛋白介导的胞吞作用，协助多种病毒感染宿主细胞，如丙肝病毒、埃博拉病毒、登革病毒和新型冠状病毒等。
用DMSO对式(I)所示化合物和阳性对照药Baricitinib进行4倍梯度稀释，最高浓度10000nM，共10个浓度。依次添加酶溶液，ATP和ADP-Glo检测试剂，随后依次在25℃孵育10min，120min和40min。最后使用BMG酶标仪读取RLU(Relative luminescence unit)信号。信号强度用于表征激酶的活性程度。
3.试验结果
体外酶活性试验结果显示：式(I)所示化合物和Baricitinib对AAK1/BIKE/GAK三种酶均有抑制作用，且式(I)所示化合物抑制作用强于Baricitinib，详见表4。此结果提示式(I)所示化合物对病毒感染的抑制作用优于Baricitinib。
表4式(I)所示化合物及Baricitinib对AAK1，BIKE和GAK的激酶活性影响
实施例5 LPS(脂多糖，Lipopolysaccharide)诱导小鼠急性肺损伤试验
1.实验目的
测试式(I)所示化合物对小鼠肺部炎症细胞浸润和肺部渗出的保护作用。
2.实验动物
C57BL/6小鼠，雄性，8周。
3、试验药物及分组
表5
备注：溶媒组所用溶媒为化合物(I)溶媒；“/”表示不给予LPS。
4.试验方法
C57BL/6小鼠口服给药式(I)所示化合物，2小时后气管喷雾给予LPS，24小时后通过ELISA检测血清炎症因子IL-6的水平，制备肺组织切片，HE染色和病理评估。肺损伤病理学评分标准如下：
表6肺损伤病理学评分标准
5、实验结果
式(I)所示化合物各剂量组均能显著降低LPS诱导的小鼠肺组织病理评分。式(I)所示化合物处理下的小鼠急性肺损伤病变轻微，肺泡壁增厚和肺泡壁毛细血管充血、炎症细胞浸润、肺泡细胞脱落等症状相对于对照组均有明显缓解。
式(I)所示化合物各给药剂量组均能显著降低小鼠血清IL-6水平。
实验结果表明：式(I)所示化合物对急性肺损伤具有明显保护作用，能显著抑制炎症因子的释放。
表7 LPS诱导小鼠肺炎模型肺组织病理评分(N＝24，每组8只，每只3视野)
表8式(I)所示化合物对小鼠血清IL-6的影响(N＝8)
实施例6毒理学实验
遵从NMPA《药物非临床研究质量管理规范》和FDA GLP规范(21CFR Part
58)，并符合国际人用药品注册技术要求协调会(ICH)和NMPA相关指导原则要求的一般毒理学研究，对式(I)所示化合物进行了毒理学研究，为临床患者使用式(I)所示化合物提供安全性数据支持。给药方式及实验结果如下：
表9
实验结果：
式(I)所示化合物对动物中枢神经系统、呼吸系统，心血管系统没有影响，预计对人的中枢神经系统、呼吸系统和心血管系统没有副作用；大鼠单次给药的NOAEL为2000mg/kg，Beagle犬单次给药的MTD为500mg/kg/次(1000mg/kg/day)，大鼠28天重复给药的NOAEL为10mg/kg/次(20mg/kg/day)，Beagle犬28天重复给药的NOAEL为3mg/kg/次(6mg/kg/day)。安全窗评估见下表10，大鼠起效剂量为3mg/kg/次BID，按照暴露量计算，式(I)所示化合物在Beagle犬中有1倍的安全窗，在SD大鼠中有8-13倍的安全窗；按照剂量计算，式(I)所示化合物在Beagle犬和SD大鼠中均有3倍的安全窗。拟定式(I)所示化合物首次人体试验爬坡起始剂量为15mg，式(I)所示化合物在Beagle犬重复给药毒理研究中的NOAEL剂量的人体等效剂量与人体起始剂量相比有14倍的安全窗，在SD大鼠重复给药毒理研究中的NOAEL剂量的人体
等效剂量与人体起始剂量相比有16倍的安全窗。因此，根据式(I)所示化合物临床前毒理研究数据，拟开展的I期临床试验单次给药爬坡剂量为：15mg、45mg、60mg、90mg、135mg、180mg、240mg、300mg和360mg。
表10式(I)所示化合物安全窗推算
I期临床试验结果显示，单次给药爬坡剂量至360mg时，尚未出现3级以上安全性问题。
综上，式(I)所示化合物可显著抑制新型冠状病毒诱导的细胞因子释放，对炎症反应诱导的器官损伤有显著保护效果，且具有一定安全治疗窗。因此，其具有很好的临床应用前景，为肺炎重症(包括新型冠状病毒肺炎重症)或急性肺损伤重症(如急性呼吸窘迫综合征)患者以及其它细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病患者提供了一种新的治疗选择。
本申请使用的英文缩略词的全称及中文名如下：
表11
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (27)
- 下式(I)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病的药物中的用途：
- 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病为感染所致细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征，所述感染是由细菌、病毒、真菌引起的。
- 如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述感染为：呼吸道感染、胆道感染、腹腔感染或创伤感染。
- 如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述感染是由病毒引起的，所述病毒为：冠状病毒、流感病毒、埃博拉病毒、丙肝病毒或革登病毒。
- 如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述冠状病毒为：SARS病毒、新型冠状病毒或MERS病毒。
- 如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述流感病毒为：甲型流感病毒或乙型流感病毒。
- 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病为创伤、烧伤、手术或缺血-再灌注非感染性因素所致细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征。
- 如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病为由出血性休克、缺血、组织损伤、多发性创伤、急 性胰腺炎、烧伤、中毒、药物热引起的细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征。
- 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病为免疫治疗所致细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征。
- 如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述免疫治疗为CART治疗。
- 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述细胞因子选自：干扰素、白细胞介素、趋化因子、肿瘤坏死因子。
- 如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述干扰素选自：IFN-α、IFN-β或IFN-γ；所述白细胞介素选自：IL-1、IL-6、IL-8或IL-12；所述趋化因子选自：MCP-1、CCL2；所述肿瘤坏死因子选自：TNF-α。
- 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病为急性肺损伤，优选为重型或危重型急性肺损伤。
- 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病为急性呼吸窘迫综合征或其重症。
- 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病为重型或危重型肺炎。
- 如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述肺炎是由病毒感染引起的；所述病毒优选为冠状病毒或流感病毒。
- 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病为新型冠状病毒肺炎。
- 如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病为重型或危重型新型冠状病毒肺炎。
- 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病的临床指标显示外周血炎症标记物明显升高，所述炎症标记物选自：干扰素、白细胞介素、趋化因子或肿瘤坏死因子。
- 如权利要求19所述的用途，其特征在于，所述干扰素选自：IFN-α、IFN-β或IFN-γ；所述白细胞介素选自：IL-1、IL-6、IL-8或IL-12；所述趋化因子选自：MCP-1或CCL2；所述肿瘤坏死因子选自TNF-α。
- 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病为：需要补氧的肺炎、新型冠状病毒肺炎或急性肺损伤，需要无创或有创机械通气的肺炎、新型冠状病毒肺炎或急性肺损伤、需要体外膜肺氧合的住院肺炎、新型冠状病毒肺炎或急性肺损伤。
- 如权利要求1-21任一项所述的用途，其特征在于，所述药物含有治疗有效量的式(I)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，以及任选的，药学上可接受的赋形剂或载体。
- 如权利要求22所述的用途，其特征在于，所述药物制成临床上可接受的各种剂型，包括口服剂型、吸入剂型、注射剂型、局部给药剂型或外用剂型。
- 如权利要求1-23任一项所述的用途，其特征在于，所述药物在临床上单独使用或与其他治疗组分或治疗方案联合使用。
- 一种包含治疗有效量的化合物(I)、其光学异构体或其药学上可接受的盐的药物，其特征在于，所述药物用于治疗细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病，
- 一种复方药物或组合产品，所述复方药物或组合产品包含治疗有效量的下式(I)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，和其它治疗组分，其特征在于，所述复方药物或组合产品用于治疗受试者的细胞因子释放综合征和/或全身炎症反应综合征相关疾病；
- 如权利要求22-24任一项所述的用途，或权利要求25所述的药物或权利要求26所述的复方药物或组合产品，其特征在于，所述治疗有效量为0.01～2000mg，优选为1～500mg，更优选为10～400mg，进一步优选为15～360mg，如：15mg、45mg、60mg、90mg、135mg、180mg、240mg、300mg或360mg。
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