JP2023522623A - 全身性過炎症反応を伴う状態の処置に使用するエクリタセルチブ - Google Patents

全身性過炎症反応を伴う状態の処置に使用するエクリタセルチブ Download PDF

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Abstract

本開示は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、または全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、臓器損傷、もしくは感染症に関連する過炎症状態などの全身性過炎症反応を伴う状態を有する対象を処置するための、治療用プロテインキナーゼ阻害剤、特に受容体相互作用プロテインキナーゼ１（「ＲＩＰＫ１」）阻害剤の分野に関する。【選択図】図３

Description

本出願は、２０２０年４月１７日に出願された米国仮出願第６３／０１１，８７４号の優先権を主張し、その内容は、すべての目的のために参照によって本明細書に組み入れる。
導入および概要
本開示は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、または全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、臓器損傷、もしくはコロナウイルス感染などの感染症に関連する過炎症状態などの全身性過炎症反応を伴う状態を処置するための、プロテインキナーゼ阻害剤、特に受容体相互作用プロテインキナーゼ１（ＲＩＰＫ１）阻害剤化合物の分野に関する。
ＲＩＰＫ１は、炎症、アポトーシスおよびネクロトーシスの重要な調節因子である。ＲＩＰＫ１は、活性化Ｂ細胞の核因子カッパ－軽鎖エンハンサー（ＮＦ－κＢ）によって媒介される炎症反応の調節に重要な役割を果たしている。そのキナーゼ活性がプログラム細胞死の一形態であるネクロトーシスを制御することが、研究により示されており、これは伝統的に、受動的であり調節されていないと考えられており、独特の形態によって特徴付けられる。ネクロトーシスはＲＩＰＫ１およびＲＩＰＫ３の連続的な活性化に依存し、最終的にはＭＬＫＬ（混合系列キナーゼドメイン様偽キナーゼ）の活性化、細胞膜への移行および膜破裂による死に至る。ＲＩＰＫ１はまた、アポトーシス促進複合体の一部であり、アポトーシス調節におけるその活性を示す。
ＲＩＰＫ１は、ユビキチン化、脱ユビキチン化およびリン酸化を含む複雑であり、入り組んだ調節機構に供される。これらの調節事象は、細胞が生存し、炎症反応を活性化するか、またはアポトーシスもしくはネクロトーシスにより死ぬかをまとめて決定する。ＲＩＰＫ１シグナル伝達の調節不全は、過剰な炎症または細胞死を引き起こす可能性があり、逆に、研究は、ＲＩＰＫ１の阻害が、炎症または細胞死を伴う疾患における有効な治療法であり得ることを示している。
ＲＩＰＫ１キナーゼ駆動炎症および細胞死は、ＴＮＦα誘導全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の寄与因子として示唆されている。非特許文献１。炎症性シグナル伝達の増悪に加えて、ＲＩＰＫ１キナーゼ阻害はまた、血管系機能不全および内皮／上皮細胞損傷を抑制し、最終的に臓器損傷をもたらすことも示唆されている。同上。したがって、ＲＩＰＫ１阻害は、ＳＩＲＳ、臓器損傷、および敗血症関連炎症の改善（ameoliating）または処置に役割を果たす可能性がある。
公衆衛生上の主要な脅威としてのＣＯＶＩＤ－１９コロナウイルス感染の最近の出現は、さらに、この状態を処置または予防するための新規治療法の必要性を必要としている。
Ｚｅｌｉｃ Ｍ．ら（２０１８年）Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１２８巻（５号）：２０６４～７５頁
したがって、以下の実施形態が提供される。
実施形態１は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）のリスクがあるかまたはそれを有する対象を処置する方法であり、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む。
実施形態２は、過炎症状態にある対象を処置する方法であり、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む。
実施形態３は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）のリスクがあるかまたはそれを有する対象を処置する方法であり、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む。
実施形態４は、ＣＲＳまたはＳＩＲＳのリスクがあるかまたはそれを有する対象における炎症を低減させる方法であり、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む。
実施形態５は、ＣＲＳまたはＳＩＲＳのリスクがあるかまたはそれを有する対象における臓器損傷を低減させる方法であり、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む。
実施形態６は、対象における敗血症関連炎症および臓器損傷を低減させる方法であり、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む。
実施形態７は、インフルエンザ様疾病を有する対象を処置する方法であり、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む。
実施形態８は、コロナウイルス感染に関する症状を低減させる方法であり、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む。
実施形態９は、コロナウイルス感染が、ＣＯＶＩＤ－１９／２０１９－ｎＣｏＶ／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、および／またはＭＥＲＳ－ＣｏＶによるものである、実施形態８の方法。
実施形態１０は、ＲＩＰＫ１阻害剤が、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩である。実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態１１は、ＲＩＰＫ１阻害剤の約５ｍｇ～約１０００ｍｇの用量が投与される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態１２は、用量が４００ｍｇである、実施形態１１に記載の方法である。
実施形態１３は、用量が６００ｍｇである、実施形態１１に記載の方法である。
実施形態１４は、投与量が８００ｍｇである、実施形態１１に記載の方法である。
実施形態１５は、用量が１０００ｍｇである、実施形態１１に記載の方法である。
実施形態１６は、ＲＩＰＫ１阻害剤が毎日投与される、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態１７は、ＲＩＰＫ１阻害剤が抗ウイルス療法とともに投与される、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態１８は、抗ウイルス療法が、レムデシビル、ヒドロキシクロロキニン、ガリデシビル、オセルタミビル、パラミビル、ザナミビル、ガンシクロビル、アシクロビル、リバビリン、ロピナビル、リトナビル、ファビピラビル、ダルナビルまたはそれらの組み合わせから選択される、実施形態１７に記載の方法である。
実施形態１９は、ＲＩＰＫ１阻害剤がコルチコステロイド処置とともに投与される、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態２０は、コルチコステロイド処置が、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、もしくはエタメタゾンブまたはそれらの組み合わせから選択される、実施形態１８に記載の方法である。
実施形態２１は、ＲＩＰＫ１阻害剤が経口投与される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態２２は、ＲＩＰＫ１阻害剤が胃栄養チューブを介して投与される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態２３は、対象の状態が全身性過炎症反応を含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態２４は、全身性過炎症反応が、ＣＲＰの増加、白血球数の減少、好中球数の変化、好中球対リンパ球比の減少、および／またはＩＬ－６の増加によって示される、実施形態２４に記載の方法である。
実施形態２５は、対象の状態が先天性免疫活性化を示す、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態２６は、先天性免疫活性化が、ＣＲＰの増加、好中球数の変化、および／またはＩＬ－６の増加によって示される、実施形態２５に記載の方法。
実施形態２７は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）または炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）のリスクがあるかまたはそれを有する対象の処置に使用するための、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドおよび／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤である。
実施形態２８は、過炎症状態にある対象の処置に使用するための、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドおよび／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤である。
実施形態２９は、ＣＲＳまたはＳＩＲＳのリスクがあるかまたはそれを有する対象における炎症または臓器損傷の低減に使用するための、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドおよび／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤である。
実施形態３０は、ＣＲＳまたはＳＩＲＳのリスクがあるかまたはそれを有する対象における敗血症関連炎症または臓器損傷の低減に使用するための、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドおよび／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤である。
実施形態３１は、インフルエンザ様疾病を有する対象の処置に使用するための、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドおよび／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤である。
コロナウイルス感染を有する対象を処置するための例示的なＲＩＰＫ１阻害剤による処置の例示的な全体設計を示す図である。 実施例２に従った有効性集団における、ベースラインからのＣＲＰの相対的変化（幾何平均）の点推定値の概要プロットを示す図であり、処置アームにより処置期間にわたる９０％信頼区間を有する。対数に対する線形混合効果モデル（ＣＲＰの相対変化）には、固定効果としてのベースラインのｌｏｇ－ＣＲＰ、来院、処置群および来院－処置群の相互作用、ならびにランダム効果としての部位が含まれる。参加者内の繰り返し測定値を非構造化残差共分散行列でモデル化した。得られた点推定値は、指数化（点推定値を表示する）によって元の尺度に逆変換される。点推定値が１未満の値である場合は、ベースラインからの減少を示す。３、５、７、１５日目のＣＲＰのベースラインからの相対変化の欠測値は、ＬＯＣＦアプローチに従い置き換えた。１日に複数の値が利用可能な場合、最後に利用可能であり、評価可能な値が分析に考慮されます。 実施例２に従った有効性集団におけるＣＲＰレベルの５０％改善までの時間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す図である。ベースラインＣＲＰレベルに対する５０％減少は事象とみなされる。この基準を満たさない参加者の事象時間は、最終観察時点で打ち切りとする。研究期間中に死亡したが事象を経験しなかった患者については、最後に採取した観察値をいずれかの患者の最長追跡期間＋１日に繰り越す。 実施例２に従った有効性集団における経時的なＣＲＰレベルの生の値の箱ひげ図を示す。本明細書に提供される全ての図に示される箱ひげ図について、実体のダイアモンドは群算術平均に対応し；箱内部の水平線は群中央値を表し；箱の長さは四分位範囲（２５パーセンタイルと７５パーセンタイルの間の距離）を表し；他の記号は参加者の値に対応する。 実施例２に従った有効性集団における酸素化（ＳｐＯ２）の改善までの時間に関するＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す図である。連続２日間または退院日にいずれの酸素補給器も使用せずにＳｐＯ２が９２％以上存在する場合は事象とみなす。この基準を満たさない参加者のイベント時間は、最終観察時点で打ち切りとする。研究期間中に死亡したが事象を経験しなかった患者については、最後に採取した観察値をいずれかの患者の最長追跡期間＋１日に繰り越す。 実施例２に従った有効性集団における処置アームによる処置期間にわたる９０％信頼区間を有するベースラインからのＳｐＯ２／ＦｉＯ２比の絶対変化の点推定値の要約プロットを示す図である。ＳｐＯ２／ＦｉＯ２比の変化における線形混合効果モデルには、固定効果としてのベースライン値、来院、処置群および来院－処置群間の相互作用、ならびにランダム効果としての部位が含まれる。参加者内の繰り返し測定値を非構造化残差共分散行列でモデル化した。点推定値は、ＳｐＯ２／ＦｉＯ２比のベースラインからの改善を示す正の値である。欠測値はＬＯＣＦアプローチに従って置き換えられた。１日に複数の値が利用可能な場合は、ＳｐＯ２／ＦｉＯ２比に基づくその日の最も厳しい測定値を分析に考慮する。 実施例２に従った有効性集団における経時的なＳｐＯ２／ＦｉＯ２比の生の値の箱ひげ図を示す。 実施例２に従った有効性集団における、７ポイントの臨床尺度カテゴリーにおける処置期間中の参加者のパーセンテージを積み重ねたバープロットを示す図である。１＝死亡、２＝入院、侵襲的人工呼吸器またはＥＣＭＯ、３＝入院、非侵襲的人工呼吸器または高流量酸素装置、４＝入院、酸素補給が必要、５＝入院、酸素補給は不要－継続的な医療が必要（ＣＯＶＩＤ－１９関連またはその他）、６＝入院、酸素補給は不要－継続的な医療は不要、７＝入院なし。１日に７ポイントの臨床尺度の値がいくつか利用可能な場合は、利用可能で評価可能な最後の値を分析に考慮する。７ポイントの臨床尺度の欠測値は、ＬＯＣＦアプローチに従って置き換えられる。１５日目以前に退院した参加者について、退院後から１５日目までの７ポイントの臨床尺度に関して利用可能なデータがない場合、参加者は「７－入院なし」とみなされる。１５日目以前に死亡した参加者について、７ポイントの臨床尺度については１５日目までの死亡後「１－死亡」とみなす。回復により退院した日に、７ポイントの臨床尺度の値は、デフォルトでは「７－入院なし」と定義される。 実施例２に従った有効性集団において、７ポイントの臨床尺度の改善までの時間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を少なくとも２点示した図である。ベースラインから７ポイントの臨床尺度のカテゴリーにおいて、２点以上の改善が認められた場合を事象とみなす。この基準を満たさない参加者の事象時間は、最終観察時点で打ち切りとする。研究期間中に死亡したが事象を経験しなかった患者について、最後に採取した観察値をいずれかの患者の最長追跡期間＋１日に繰り越す。回復により退院した日に、７ポイントの臨床尺度の値は、デフォルトでは「７－入院なし」と定義される。 実施例２に従った安全性集団におけるＬＯＣＦ帰属を伴うケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１０（ｐｇ／ｍＬ）の箱ひげ図を示す。図１０～１３では、ベースラインをＤ１の投与前評価値として定義し、ＬＬＯＱ未満の値をＬＬＯＱ／２で置き換え、Ｑ３＋３ＩＱＲより高い外れ値をＱ３＋３ＩＱＲで帰属し、欠測データは、少なくともベースライン値とベースライン後値が利用可能であれば、最終観察繰り越し（ＬＯＣＦ）法で帰属し、１５日目（処置期間）前の予定外来院と退院を、試験日に応じて研究来院時に再割り当てする。 図１１は、実施例２に従った安全性集団におけるＬＯＣＦ帰属を伴うインターフェロンガンマ（ｐｇ／ｍＬ）の箱ひげ図を示す。 実施例２に従った安全性集団におけるＬＯＣＦ帰属を伴うインターロイキン１０（ｐｇ／ｍＬ）の箱ひげ図を示す。 実施例２に従った安全性集団におけるＬＯＣＦ帰属を伴うインターロイキン６の生の値（ｐｇ／ｍＬ）の箱ひげ図を示す。 実施例２による有効性集団における経時的なＤ－ダイマーの生の値の箱ひげ図を示す。図１４～１９について、ベースラインは、ベースラインは、治験薬投与の初回投薬前および初回投与に最も近い最後の利用可能で評価可能な値として定義される。 実施例２に従った有効性集団における白血球の経時的な生の値の箱ひげ図を示す。 実施例２に従った有効性集団におけるフェリチンの経時的な生の値の箱ひげ図を示す。 実施例２に従った有効性集団におけるリンパ球の経時的な生の値の箱ひげ図を示す。 実施例２に従った有効性集団における好中球／リンパ球の経時的な生の値の箱ひげ図を示す。 実施例２に従った有効性集団における乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の経時的な生の値の箱ひげ図を示す。 実施例２に従った安全性集団におけるＬＯＣＦ帰属を伴うエオタキシン－１（ｐｇ／ｍＬ）の箱ひげ図を示す。図２０～図２８では、ベースラインをＤ１投与前評価値として定義し、ＬＬＯＱ未満の値をＬＬＯＱ／２で置き換え、Ｑ３＋３ＩＱＲより高い外れ値をＱ３＋３ＩＱＲで帰属し、欠測データは、少なくともベースライン値とベースライン後値が利用可能であれば、ＬＯＣＦ（Ｌａｓｔ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ Ｃａｒｒｉｅｄ Ｆｏｒｗａｒｄ）法で帰属し、１５日目（処置期間）前の予定外来院と退院を、試験日に応じて研究来院時に再割り当てする。 実施例２に従った安全性集団におけるＬＯＣＦ帰属を伴うケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド１７（ｐｇ／ｍＬ）の箱ひげ図を示す。 図２２は、実施例２に従った安全性集団におけるＬＯＣＦ帰属を伴うインターロイキン８－サイトカイン（ｐｇ／ｍＬ）の箱ひげ図を示す。 実施例２に従った安全性集団におけるＬＯＣＦ帰属を伴うマクロファージ由来ケモカイン（ｐｇ／ｍＬ）の箱ひげ図を示す。 実施例２に従った安全性集団におけるＬＯＣＦ帰属を伴う単球走化性タンパク質１（ｐｇ／ｍＬ）の箱ひげ図を示す。 実施例２に従った安全性集団におけるＬＯＣＦ帰属を伴う腫瘍壊死因子アルファ（ｐｇ／ｍＬ）の箱ひげ図を示す。 実施例２に従った安全集団におけるＬＯＣＦ帰属を伴うマクロファージ炎症性タンパク質１ベータ（ｐｇ／ｍＬ）の箱ひげ図を示す。 実施例２に従った安全性集団におけるＬＯＣＦ帰属を伴うケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド１３（ｐｇ／ｍＬ）の箱ひげ図を示す。 実施例２に従った安全性集団におけるＬＯＣＦ帰属を伴うインターロイキン６およびインターロイキン１０（比）の比率の箱ひげ図を示す。
本開示は、ウイルス感染およびそれに伴う過剰発現された過剰な炎症反応によって引き起こされる過剰な免疫応答を減弱させるために、例えば、レスキュー療法としての、ＲＩＰＫ１阻害剤化合物を用いて、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、臓器損傷、敗血症、およびコロナウイルス感染などの感染症に関連する過炎症状態などの全身性過炎症反応を伴う状態を処置することに関する。特定のメカニズムに限定されないが、ＲＩＰＫ１阻害剤化合物の投与は、細胞死（ネクロトーシス）を阻害または低減させ、周囲の細胞に対するさらなる損傷を防止し、したがって、例えば、コロナウイルス感染などの感染症によって引き起こされる炎症の程度を低減少させると考えられる。
ここで、特定の実施形態を詳細に参照し、それらの実施例を添付の図面に示す。
本開示は、特定の例示的な実施形態を提供するが、それらは、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図したものではないことが理解される。反対に、本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義されるように、本開示の範囲内に含まれ得る、すべての代替物、修飾物、および同等物をカバーすることを意図している。
本明細書で使用されるセクションの見出しは、組織上の目的のみで、所望の主題をいかなる方法でも制限するものと解釈されるべきではない。参照によって組み入れられるいずれのも文献も、本明細書で定義されている用語と矛盾する場合、本明細書が制御する。本教示は、様々な実施形態と関連して記載されるが、本教示がこのような実施形態に限定されることは意図されない。反対に、本教示は、当業者に理解されるように、様々な代替物、修飾物、および同等物を包含する。
Ｉ．定義
別段の記載がない限り、明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、本開示の目的のために定義され、以下の意味を有する：
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般的に安全であり、無毒性であり、生物学的にも、さもなければ望ましくなくはない薬学的組成物を調製するのに有用な担体または賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒト薬学的使用に許容される担体または賦形剤を含む。明細書および特許請求の範囲において使用される「薬学的に許容される担体／賦形剤」は、１つおよび１を超えるこのような賦形剤を含む。
疾患の「処置すること」または「処置」には、
（１）疾患を予防すること、例えば、該疾患に曝露され、または該疾患にかかりやすくなっている可能性があるが、該疾患の症状をまだ経験しておらず、または当該疾患の症状を呈していない哺乳動物において当該疾患の臨床症状を発現させないようにすること；
（２）疾患もしくはその臨床症状の発症を阻止しまたは低減させるなど、疾患を抑制すること；あるいは
（３）疾患またはその臨床症状の退縮を引き起こすなど、疾患を軽減すること
が含まれる。
「場合による」または「場合により」とは、後に記載される事象または状況が発生する可能性はあるが、発生する必要はないこと、およびその記載には、事象または状況が発生する例および発生しない例が含まれることを意味する。
「治療有効量」とは、疾患を処置するために哺乳動物に投与された場合に、このような疾患の処置を実施するのに十分であるＲＩＰＫ１阻害剤化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患、およびその重症度、ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重などに依存して変化する。
用語「またはその組み合わせ」および「またはそれらの組み合わせ」は、本明細書で使用される場合、その用語の前に列挙された用語の任意のおよびすべての順列および組み合わせを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、またはそれらの組み合わせ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ、またはＡＢＣのうちの少なくとも１つを含むことを意図しており、特定の文脈で順序が重要な場合は、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＡＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＢＡＣ、またはＣＡＢも含まれる。この例を続けると、明示的に含まれるのは、ＢＢ、ＡＡＡ、ＡＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢなどの１つまたはそれ以上の項目または用語の繰り返しを含有する組み合わせである。当業者は、典型的には、文脈から明らかでない限り、任意の組み合わせの項目または用語の数に制限はないことを理解する。
「または」は、文脈上他の意味に解釈されない限り、包括的な意味で使用され、すなわち、「および／または」と同等である。
本明細書で使用される場合、「サイトカイン放出症候群」、「サイトカイン症候群」、または「ＣＲＳ」とは、免疫細胞からの血液中へのサイトカインの大量であり、急速な放出によって引き起こされる全身性炎症反応を指し、感染症、薬物、または免疫療法などの種々の因子によって誘発される。サイトカイン放出症候群の症状には、限定されないが、発熱、悪心、頭痛、発疹、頻脈、低血圧、および呼吸困難が含まれる。この反応は重症の場合もあれば、または生命を脅かす場合もある。
本明細書で使用される場合、「全身性炎症反応症候群」または「ＳＩＲＳ」は、急性炎症症候群として公知であり、全身に影響を及ぼす炎症状態である。ＳＩＲＳは、感染性または非感染性の攻撃に対する身体の反応である。ＳＩＲＳは、全身性炎症、臓器機能不全、および臓器不全と関連し、様々なサイトカインの異常な調節があるサイトカインストームのサブセットである。また、患者がＳＩＲＳの基準を満たし、感染が疑われるかまたは証明されている敗血症と密接に関連している。ＳＩＲＳの合併症には、急性腎損傷、ショック、および多臓器機能不全症候群が含まれることがある。ＳＩＲＳの原因には、微生物感染、マラリア、外傷、火傷、膵炎、虚血、出血、手術の合併症、副腎不全、肺塞栓症、大動脈瘤、心タンポナーデ、アナフィラキシー、および薬物の過剰摂取が含まれる。
本明細書で使用される場合、敗血症は、感染によって引き起こされる炎症性免疫応答である。生命を脅かす状態であり、感染に応答しながら、身体が自身の組織および臓器に損傷を与えた場合に起こる。この感染症は、細菌（最もよくみられる）、真菌、ウイルス、原虫によって引き起こされることがある。敗血症の症状には、発熱、心拍数の増加、低血圧、呼吸数の増加、および錯乱を含む場合がある。
「コロナウイルス感染」とは、アルファおよびベータコロナウイルスを含むコロナウイルスによる感染を意味し、２０１９－ｎＣｏＶ／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９としても公知である）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＨｃｏＶ、および／またはＭＥＲＳ－ＣｏＶを含む。コロナウイルス感染のタイプの非限定的な例としては、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ、およびＭＥＲＳが挙げられる。
「ＲＩＰＫ１阻害剤」とは、以下の構造：
Figure 2023522623000002
 を有する（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／または薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはそれらの立体異性体の混合物を指す。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、文脈が明確に別段の指示をしない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は複数の参照を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「コンジュゲート」への言及は複数のコンジュゲートを含み、「細胞」への言及は複数の細胞を含むなどである。
数値範囲は、範囲を定義する数値を含む。測定値および測定可能な値は、有効桁および測定に関連する誤差を考慮して、概算値であると理解される。また、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、「含んでいる（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、限定することを意図しない。前述の一般的な説明と詳細な説明の両方は、単に例示的であり、説明的なものであり、教示を制限するものではないことを理解されたい。
上記の本明細書において特に記載されていない限り、種々の構成要素を「含む」と記載する本明細書の実施形態はまた、列挙された構成要素「からなる」または「から本質的になる」として企図され；種々の構成要素「からなる」と記載する本明細書の実施形態はまた、列挙された構成要素を「含む」または「から本質的になる」として企図され；種々の構成要素「から本質的になる」と記載する本明細書の実施形態はまた、列挙された構成要素「からなる」または「を含む」として企図される（この互換性は、特許請求の範囲におけるこれらの用語の使用には適用されない）。
本教示を詳細に説明する前に、本開示は、特定の組成物またはプロセスステップに限定されず、それ自体が変化し得ることを理解すべきである。
ＩＩ．ＲＩＰＫ１阻害剤化合物
一部の実施形態では、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を有するリスクがあるかまたはそれを有する対象を処置する方法が提供され、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはそれらの立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、ＣＲＳは、その初期段階である。一部の実施形態では、ＣＲＳは、そのピーク時またはその近傍にある。
一部の実施形態では、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を有するリスクがあるかまたはそれを有する対象を処置する方法が提供され、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはそれらの立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、ＳＩＲＳは、その初期段階である。一部の実施形態では、ＳＩＲＳは、そのピーク時またはその近傍にある。
一部の実施形態では、過炎症状態にある対象を処置する方法が提供され、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはそれらの立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施態様では、過炎症状態は、ＣＲＰの増加、白血球数の減少、好中球数の変化（血中好中球増加症または血中好中球減少症）、好中球－リンパ球比の減少、および／またはＩＬ－６の増加によって示される。
一部の実施形態では、ＣＲＳを有するリスクがあるかまたはそれを有する対象における炎症を低減させる方法が提供され、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはそれらの立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、ＳＩＲＳを有するリスクがあるかまたはそれを有する対象における炎症を低減させる方法が提供され、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはそれらの立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、ＣＲＳを有するリスクがあるかまたはそれを有する対象を含む、過炎症状態にある対象の臓器損傷を低減させる方法が提供され、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはそれらの立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、ＳＩＲＳを有するリスクがあるかまたはそれを有する対象を含む、過炎症状態にある対象の臓器損傷を低減させる方法が提供され、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはそれらの立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、対象における敗血症関連の炎症および／または臓器損傷を低減させる方法が提供され、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはそれらの立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、インフルエンザ様疾病を有する対象を処置する方法が提供され、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはそれらの立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。インフルエンザ様疾病または症状の非限定的な例は、発熱、咳、痰の生成、喘鳴、呼吸困難、鼻づまり、鼻漏、咽頭炎、中耳炎、嘔吐、下痢、喉の痛み、悪寒（震え）、疲労感（疲労）、頭痛、筋痛（筋肉痛）である。
一実施形態では、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドなどのＲＩＰＫ１阻害剤、および／またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、コロナウイルス感染を処置する方法が提供される。別の実施形態では、コロナウイルス感染に関連した症状を低減させる方法は、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドなどのＲＩＰＫ１阻害剤、および／またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む。一実施形態では、対象は、サイトカイン放出症候群に特徴的な症状（「ＣＲＳ」；「サイトカインストーム」としても公知である）を示す。
一実施形態では、ＣＲＳの効果と診断された対象を処置する方法は、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドなどのＲＩＰＫ１阻害、および／またはその薬学的に許容される塩の投与を含む。一部の実施形態では、ＣＲＳは、その初期段階である。一部の実施形態では、ＣＲＳは、そのピークにあるかまたはその近傍にある。
一実施形態では、対象の状態は、機能不全免疫応答を示す。一実施形態では、機能不全免疫応答はＣＲＳである。別の実施形態では、対象における自然免疫活性化は、Ｃ反応性タンパク質（「ＣＲＰ」）の増加、好中球数の減少、および／またはＩＬ－６の増加によって示される。
一部の実施形態では、対象の状態は、全身性過炎症反応を含む。一部の実施形態では、全身性過炎症反応は、ＣＲＰの増加、白血球の減少、好中球数の変化（血中好中球増加症または血中好中球減少症）、好中球－リンパ球比の減少、および／またはＩＬ－６の増加によって示される。
他の実施形態において、約５ｍｇ～約１０００ｍｇのＲＩＰＫ１阻害剤の用量、例えば、５、１５、２０、５０、６０、１００、１５０、２００、３００、４００、６００、８００、または１０００ｍｇが投与される。
一部の実施形態では、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量のＲＩＰＫ１阻害剤、例えば、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｇが投与される。一部の実施形態では、約４００ｍｇの用量が投与される。一部の実施形態では、約５００ｍｇの用量が投与される。一部の実施形態では、約６００ｍｇの用量が投与される。一部の実施形態では、約８００ｍｇの用量が投与される。一部の実施形態では、約１０００ｍｇの用量が投与される。
一実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤は、レムデシビル、ヒドロキシクロロキニン、ガリデシビル、オセルタミビル、パラミビル、ザナミビル、ガンシクロビル、アシクロビル、リバビリン、ロピナビル、リトナビル、ファビピラビル、ダルナビル、またはそれらの組み合わせなどの抗ウイルス療法とともに投与される。
一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤は、ステロイド、例えばコルチコステロイドとともに投与される。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、もしくはエタメタゾン、またはその薬学的に許容される塩である。
ＲＩＰＫ１阻害剤は、例えば、米国特許第９，８９６，４５８号、特に実施例４２の内容に記載されている方法およびスキームに従って調製することができ、これは、参照によって本明細書に組み入れる。
いくつかの前臨床研究は、重症のショックまたは敗血症および炎症性疾患の病因においてＲＩＰＫ１／ＲＩＰＫ３活性化の役割を実証している。重要なことに、ＲＩＰＫ１キナーゼ死（ＫＤ）およびＲＩＰＫ３ノックアウト（ＫＯ）マウスは、ＴＮＦαによって誘導される致死性全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に抵抗性であることが示されている。最近の臨床データは、敗血症の間のネクロトーシス活性化の役割を示唆しており、血漿中のＲＩＰＫ３の上方制御は重篤な病気の患者の死亡と相関している。しかしながら、ＭＬＫＬ ＫＯマウスはＲＩＰＫ１ ＫＤまたはＲＩＰＫ３ ＫＯマウスよりもＴＮＦα誘発ショックに対して感受性が高く、ＲＩＰＫ１キナーゼ誘発炎症と細胞死の両方がＴＮＦα誘発ＳＩＲＳの重要な寄与因子であることを示唆している。ＲＩＰＫ１阻害剤は、ＳＩＲＳの急性マウスモデルにおいて研究された。公開されているデータと同様に、ＳＩＲＳ誘導は用量依存的に遮断され、最高用量では完全に消失することを見出した。また、血管透過性および内皮機能不全がＳＩＲＳ／ショックおよび致死性に寄与するという理論的根拠もある。本発明者らは、骨髄移植によって非造血細胞において特異的に遺伝的ＲＩＰＫ１キナーゼ阻害により救出されるＳＩＲＳマウスモデルにおいて、ＴＮＦα単独がショックを誘導することを実証した。重要なことに、非造血キナーゼ不活性細胞は、ＴＮＦα誘発性の血管透過性亢進および凝固、および肝内皮細胞ネクロトーシスからの保護を与えた。これらのデータは、ＲＩＰＫ１キナーゼ阻害が、炎症性シグナル伝達の増悪に加えて、血管系機能不全および内皮／上皮細胞損傷を抑制する可能性を示す。全身性炎症の促進におけるＲＩＰＫ１の役割に関するさらなる臨床的証拠は、カスパーゼ介在性切断を遮断し、このキナーゼの過剰活性化をもたらすＲＩＰＫ１の突然変異を有するまれな患者集団における証拠から得られている。これらの患者は、ＩＬ－６を含むサイトカインの上昇およびＰＢＭＣ中のｐＲＩＰＫ１レベルの上昇を同時に伴う周期的な発熱を有する。患者由来細胞はＲＩＰＫ１キナーゼ阻害に応答性であり、一部の患者は抗ＩＬ－６療法に応答性である。
したがって、一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、ＳＩＲＳの効果を低減させる。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、ＳＩＲＳに関連する炎症を低減させる。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、ＳＩＲＳに関連する臓器損傷を低減させる。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、過炎症状態を緩和する。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、敗血症関連炎症または臓器損傷を処置または低減する。
「Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ： ｃａｕｓｅｓ ａｎｄ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｔｏｒｍ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ」において、ＣｈａｎｎａｐｐａｎａｖａｒおよびＰｅｒｌａｍは、「以前のＳＡＲＳ－ＣｏＶの流行後のインビトロ研究は、ヒト樹状細胞にＳＡＲＳ－ＣｏＶが感染すると、抗ウイルス性サイトカインであるＩＦＮ－αβの低レベル発現、炎症性サイトカインであるＴＮＦとＩＬ－６の中等度の上方制御、および炎症性ケモカインであるＣＣＬ３（ＭＩＰ１αとしても公知である）、ＣＣＬ５、ＣＣＬ２、およびＣＸＣＬ１０の大幅な上方制御を誘導することを示す。同様に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染マクロファージは、ＩＦＮおよび他の炎症誘発性サイトカインのレベルが遅延しているが上昇していることを示す。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染気道上皮細胞（ＡＥＣ）はまた、大量のＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ２、およびＣＸＣＬ１０を生成する。これらのサイトカインおよびケモカインが遅延されるが過剰である生成は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染に対する先天性免疫応答の調節障害が誘導されると考えられる。重症疾患を有するＳＡＲＳ患者では、合併症のないＳＡＲＳ患者と比較して、炎症誘発性サイトカイン（ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、およびＴＧＦβ）およびケモカイン（ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、およびＩＬ－８）の高い血清レベルが見出された。逆に、重症疾患を有するＳＡＲＳ患者では、抗炎症性サイトカインであるＩＬ－１０のレベルが非常に低かった。炎症誘発性サイトカインおよびケモカインに加えて、致死性ＳＡＲＳである患者は、健常対照者または軽度から中等度の疾患を有する個体と比較して、ＩＦＮ（ＩＦＮ－αおよびＩＦＮ－γ）およびＩＦＮ刺激遺伝子（ＩＳＧ）（ＣＸＣＬ１０およびＣＣＬ－２）のレベルの上昇を示した。これらの結果は、ヒトにおけるＳＡＲＳの免疫病理発生におけるＩＦＮおよびＩＳＧの可能な役割を初めて示唆した。このように、これらの研究から、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染ＡＥＣ、ＤＣ、およびマクロファージによるサイトカインおよびケモカイン応答の調節障害および／または過剰発現は、ＳＡＲＳの病因において重要な役割を果たす可能性があると思われる。」と述べている。
ＲＩＰＫ１キナーゼ活性は、インターフェロン受容体刺激後の先天性免疫細胞における細胞死の実行を調節し、ＲＩＰＫ１の阻害は、インビトロでのマクロファージにおけるインターフェロン応答を減少させ、例えば、ＣＣＬ３（ＭＩＰ１α）の生成を低減させることが示されているため、本発明の方法は、ＩＬ－６経路阻害よりも広いメカニズムによって先天性免疫系によってマウントされる誇張された抗ウイルス応答を抑制するために使用される。
一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、感染症に関連して、サイトカイン放出症候群（「ＣＲＳ」；「サイトカインストーム」としても公知である）ＣＲＳの作用を低減させるが、これは、感染に応答して、炎症性サイトカインの過剰または制御されない放出である。ＣＲＳは、インターロイキン、インターフェロン、ケモカイン、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）および腫瘍壊死因子、例えば、ＩＬ－６、ＩＦＮγ、ＭＣＰ－１、ＩＬ－１０およびＴＮＦαの血漿濃度の増加によって特徴付けられる。
一部の実施態様では、ＣＲＳよって特徴付けられる感染症は、２０１９－ｎＣｏＶ／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、およびＭＥＲＳ－ＣｏＶを含むコロナウイルスによる感染症である。一部の実施形態では、対象は、重症または重篤な疾患を有する。一部の実施形態では、対象は、多臓器機能不全を有する。一部の実施形態では、対象は、肺炎および発熱を有する。
一部の実施形態では、ＣＲＳは、インターロイキン、インターフェロン、ケモカイン、ＣＳＦ、およびＴＮＦαから選択される１つまたはそれ以上のサイトカインの血漿濃度の増加によって特徴付けられる。一部の実施形態では、インターロイキンは、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１ＲＡ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、およびＩＬ－１８から選択される。一部の実施態様では、インターフェロンは、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、ＩＦＮ－λ１、ＩＦＶ－λ２、およびＩＮＦ－λ３から選択される。一部の実施形態では、ケモカインは、ＣＸＣＲ３リガンド、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＣＬ２（単球走化性タンパク質１［ＭＣＰ－１］）、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、およびＣＣＬ１１（エオタキシン）から選択される。一部の実施態様では、ＣＳＦは、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）から選択される。
一部の実施態様では、ＣＲＳは、インターロイキン２、７、および１０、顆粒球コロニー刺激因子、インターフェロン－γ誘導性タンパク質１０、単球走化性タンパク質１、マクロファージ炎症性タンパク質１α、および／またはＴＮＦαの血漿濃度の増加によって特徴付けられる。一部の実施形態では、ＣＲＳは、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）の血漿濃度の増加によって特徴付けられる。一部の実施形態では、ＣＲＳは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の血漿濃度の増加によって特徴付けられる。一部の実施形態では、ＣＲＳは、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）の血漿濃度の増加によって特徴付けられる。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、肺炎、気管支炎、発熱、咳、咳嗽、鼻水、くしゃみ、息切れ、深呼吸中の鋭いまたは刺すような胸痛、悪寒、増悪した喘息、呼吸数の増加、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ＲＮＡａｅｍｉａ（血流中の検出可能なＲＮＡ）、急性心臓損傷、ショック、筋痛、疲労、痰の生成、さび色の痰、血痰、リンパ節の腫れ、中耳感染症、関節痛、喘鳴、頭痛、喀血、下痢、呼吸困難、発赤、腫れまたは浮腫、痛み、機能喪失、臓器機能不全、多臓器不全、急性腎障害、錯乱、栄養失調、青みがかった皮膚、敗血症、低血圧、高血圧、低体温症、低酸素血症、白血球増加症、白血球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症、鼻づまり、喉の痛み、飲みたくない、痙攣、進行中の嘔吐、極端な体温、意識レベルの低下、腹痛、および二次感染から選択される１つまたはそれ以上の症状を患っている。
一部の実施形態では、それを必要とする対象は、胸部ＣＴ画像の異常によって特徴付けられる肺合併症を有する。一部の実施態様では、それを必要とする対象は、胸部ＣＴ画像においてすりガラス陰影および亜区域の硬化領域を示す。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、胸部ＣＴ画像において複数の小葉および亜区域の硬化領域を示す。一部の実施態様では、それを必要とする対象は、胸部ＣＴ画像においてすりガラス陰影の両側性病変および亜区域の硬化領域を示す。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、胸部ＣＴ画像において複数の小葉の両側性病変および亜区域の硬化領域を示す。
一部の実施形態では、それを必要とする対象は、健常な対象と比較して、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの上昇したレベルを有する。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、健常な対象と比較して、Ｄ－ダイマーの上昇したレベルを有する。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、健常な対象と比較して、高感受性トロポニンＩ（ｈｓ－ｃＴｎｌ）の上昇したレベルを有する。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、健常な対象と比較して、プロカルシトニンレベルの上昇したレベル、例えば、０．５ｎｇ／ｍＬを超えるプロカルシトニンレベルを有する。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、健常な対象と比較して、上昇したプロトロンビン時間を有する。
一部の実施形態では、それを必要とする対象は成人である。成人は、１８歳を超えるかまたはそれに等しい年齢であるヒト対象である。一部の実施態様では、それを必要とする対象は、１８歳を超えるかまたはそれに等しいから５９歳未満であるかまたはそれに等しい年齢である。一部の実施形態では、それを必要とする対象は６０歳であるかまたはそれよりも上である年齢である。
一部の実施形態では、それを必要とする対象は１８歳よりも若い年齢である。
一部の実施形態では、それを必要とする対象は、１２歳を超えるかまたはそれに等しい年齢である。
一部の実施形態では、対象は、化合物による処置から４日以内にＣ反応性タンパク質レベルの低減を達成する。
一部の実施形態では、それを必要とする対象は、長期または既存の医学的状態、例えば、限定されないが、心疾患、肺疾患、糖尿病、癌および／または高血圧を有する。
一部の実施形態では、それを必要とする対象は、弱められた免疫系を有する。
一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、肺炎、気管支炎、発熱、咳、咳嗽、鼻水、くしゃみ、息切れ、深呼吸中の鋭いまたは刺すような胸痛、悪寒、増悪した喘息、呼吸数の増加、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ＲＮＡａｅｍｉａ（血流中の検出可能なＲＮＡ）、急性心臓損傷、ショック、筋痛、疲労、痰の生成、さび色の痰、血痰、リンパ節の腫れ、中耳感染症、関節痛、喘鳴、頭痛、喀血、下痢、呼吸困難、発赤、腫れまたは浮腫、痛み、機能喪失、臓器機能不全、多臓器不全、急性腎障害、錯乱、栄養失調、青みがかった皮膚、敗血症、低血圧、高血圧、低体温症、低酸素血症、白血球増加症、白血球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症、鼻づまり、喉の痛み、飲みたくない、痙攣、進行中の嘔吐、極端な体温、意識レベルの低下、腹痛、および／または二次感染のうちの１つまたはそれ以上の症状を処置または改善する。
一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、対象におけるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼのレベルを低減させる。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、対象におけるＤ－ダイマーのレベルを低減させる。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、対象における過敏性トロポニンＩ（ｈｓ－ｃＴｎｌ）のレベルを低下させる。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、対象におけるプロカルシトニンレベルを低減させる。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、対象におけるプロトロンビン時間を低減させる。
一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、胸部ＣＴ画像において異常によって特徴付けられる１つまたはそれ以上の肺合併症を低減および／または排除する。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、ＣＲＳによって特徴付けられる感染症に感染した対象における死亡の発生を低減させる。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、対象において人工呼吸、酸素補給および／または入院の必要性を低減および／または排除する。
一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、発熱、咳、痰の生成、喘鳴、呼吸困難、鼻づまり、鼻漏、咽頭炎、中耳炎、嘔吐、下痢、喉の痛み、悪寒（震え）、疲労感（疲労）、頭痛、筋痛（筋肉痛）などのインフルエンザ様疾病を低減する。一部の実施形態では、インフルエンザ様疾病は、少なくとも２４時間、３８℃より高いかまたはそれに等しい発熱の発生である。一部の実施形態では、インフルエンザ様疾病は、少なくとも２４時間、３８℃より高いかまたはそれに等しい発熱、ならびに咳、痰の生成、喘鳴、呼吸困難、鼻づまり、鼻漏、咽頭炎、中耳炎、嘔吐、下痢、喉の痛み、悪寒（震え）、疲労感（疲労）、頭痛、筋痛（筋肉痛）のうちの少なくとも１つの発生である。
一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、処置の約３日以内に、ＣＲＰレベルを少なくとも５０％低減させる。
一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、対象におけるＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１７、ＴＮＦα、またはＩＦＮγから選択される１つまたはそれ以上のサイトカインの血漿レベルを低減させる。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、ＩＬ－１０、ＩＬ－６、ＩＦＮγ、またはケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１０から選択される１つまたはそれ以上のサイトカインの血漿レベルを低減させる。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与はＩＬ－１０の血漿レベルを低減させる。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、ＩＬ－６の血漿レベルを低減させる。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、ＩＬ－８の血漿レベルを低減させる。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、ＩＦＮγの血漿レベルを低減させる。
一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、白血球数または好中球－リンパ球比を低減させる。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、処置後７日以内に白血球数または好中球－リンパ球比を低減させる。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は白血球数を低減させる。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は好中球－リンパ球比を低減させる。
一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、飽和酸素（ＳＰＯ２）レベルを増加させる。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、処置の７日以内に５０％飽和酸素（ＳＰＯ２）回収率を増加させる。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、ＳＰＯ２／ＦｉＯ２比を増加させる。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、処置の７日後にＳＰＯ２／ＦｉＯ２比を増加させる。
一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、酸素補給の必要性を低減および／または排除する。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、人工呼吸器の必要性を低減および／または排除する。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、呼吸不全を減少および／または排除する。
一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤は単剤療法として投与される。一部の実施形態では、１つまたはそれ以上の活性化合物はＲＩＰＫ１阻害剤とともに投与される。一部の実施形態では、１つまたはそれ以上の活性化合物は、鎮痛剤、充血除去剤、去痰剤、抗ヒスタミン剤、粘液動態、および咳抑制剤から選択される。追加の治療剤（複数可）は、ＲＩＰＫ１阻害剤と同時にまたは連続して投与することができる。
一部の実施形態では、１つまたはそれ以上の抗ウイルス療法はＲＩＰＫ１阻害剤とともに投与される。投与は、化合物投与の前、化合物投与と同時に、または化合物投与の後であり得る。一部の実施形態では、１つまたはそれ以上の抗ウイルス療法は、１つまたはそれ以上の抗ウイルス剤を使用することによって投与される。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、レムデシビル、ヒドロキシクロロキニン、ガリデシビル、オセルタミビル、パラミビル、ザナミビル、ガンシクロビル、アシクロビル、リバビリン、ロピナビル、リトナビル、ファビピラビル、ダルナビルまたはその組み合わせから選択される。
一部の実施形態では、対象は、１つまたはそれ以上の抗ウイルス剤を投与することによって、抗ウイルス療法を以前に投与された。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、レムデシビル、ヒドロキシクロロキニン、ガリデシビル、オセルタミビル、パラミビル、ザナミビル、ガンシクロビル、アシクロビル、リバビリン、ロピナビル、リトナビル、ファビピラビル、ダルナビルまたはその組み合わせから選択される。
一部の実施形態では、コルチコステロイドなどの１つまたはそれ以上のステロイドをＲＩＰＫ阻害剤とともに投与する。例示的なコルチコステロイドには、限定されないが、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、もしくはエタメタゾン、またはその薬学的に許容される塩が含まれる。一部の実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。投与は、化合物投与の前、化合物投与と同時に、または化合物投与の後であり得る。開示された方法で使用されるコルチコステロイドは、当該技術分野において公知であるレジメン、例えば、米国ＦＤＡ承認レジメンに従って投与することができる。
一部の実施形態では、対象は、以前にコルチコステロイドなどの１つまたはそれ以上のステロイドを投与された。一部の実施形態では、１つまたはそれ以上のコルチコステロイドは、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、もしくはエタメタゾネブ、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
一部の実施形態では、対象は、高いＩＬ－６レベルおよび／または高いＣＲＰレベルを有する。
本開示は、さらに、ＣＲＳによって特徴付けられる感染症を有する対象が、対象由来の血清試料中のＣＲＰの濃度を測定することを含む、ＣＲＳの有効な処置のための増加した傾向を有するかまたはＣＲＳに関連する１つまたはそれ以上の症状を減少させる傾向を有するかどうかを決定する方法を提供し、血清試料が正常の上限を超えるＣＲＰの濃度を有する場合、対象は、ＣＲＳの有効な処置のための増加した傾向を有するか、またはＣＲＳに関連する１つまたはそれ以上の症状を低減させる傾向を有する。
別の態様では、本開示は、ＣＲＳによって特徴付けられる感染症を有する対象が、ＣＲＳの有効な処置のための増加した傾向を有するか、またはＣＲＳに関連する１つまたはそれ以上の症状を減少させる傾向を有するかどうかを決定する方法を提供し、対象由来の血清試料中のＩＬ－６の濃度を測定することを含み、血清試料が正常の上限を超えるＩＬ－６の濃度を有する場合、対象は、ＣＲＳの有効な処置のための増加した傾向を有するか、またはＣＲＳに関連する１つまたはそれ以上の症状を低減させる傾向を有する。
ＩＩＩ．治療方法
本明細書には、ＣＲＳのリスクがあるかまたはそれを有する対象を処置する方法が提供され、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含む、治療有効量のＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む。
本明細書には、ＳＩＲＳのリスクがあるかまたはそれを有する対象を処置する方法が提供され、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含む、治療有効量のＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む。
本明細書には、過炎症状態を有する対象を処置する方法が提供され、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含む、治療有効量のＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む。
本明細書には、ＣＲＳのリスクがあるかまたはそれを有する対象における炎症を低減させる方法が提供され、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含む、治療有効量のＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む。
本明細書には、ＳＩＲＳのリスクがあるかまたはそれを有する対象における炎症を低減させる方法が提供され、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含む、治療有効量のＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む。
本明細書には、ＣＲＳのリスクがあるかまたはそれを有する対象を含む、過炎症状態を有する対象における臓器損傷を低減させる方法が提供され、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含む、治療有効量のＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む。
本明細書には、ＳＩＲＳのリスクがあるかまたはそれを有する対象を含む、過炎症状態を有する対象における臓器損傷を低減させる方法が提供され、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含む、治療有効量のＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む。
本明細書には、対象における敗血症関連の炎症または臓器損傷を低減させる方法が提供され、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含む、治療有効量のＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む。
本明細書には、インフルエンザ様疾病を有する対象を処置する方法が提供され、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含む、治療有効量のＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む。
本明細書には、コロナウイルス感染に関連する症状を低減させる方法が提供され、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含む、治療有効量のＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む。
一部の実施形態では、治療有効量は、約５～約１０００ｍｇである。一部の実施形態では、治療有効量は、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇである。一部の実施形態では、対象は哺乳動物である。一部の実施態様では、哺乳動物はヒトである。
一部の実施形態では、約５～１０ｍｇ、１０～１５ｍｇ、１５～２０ｍｇ、２０～２５ｍｇ、２５～３０ｍｇ、３０～３５ｍｇ、３５～４０ｍｇ、４０～４５ｍｇ、４５～５０ｍｇ、５０～５５ｍｇ、または５５～６０ｍｇの用量が投与される。一部の実施形態では、用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇである。一部の実施形態では、用量は５ｍｇである。一部の実施形態では、用量は１５ｍｇである。一部の実施形態では、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量が投与される。一部の実施形態では、用量は４００ｍｇである。一部の実施形態では、用量は６００ｍｇである。一部の実施形態では、用量は８００ｍｇである。一部の実施形態では、用量は１０００ｍｇである。
一部の実施形態では、用量は、毎日投与される。１日用量は、単回用量または複数の部分に分割して送達させることができる。例えば、一部の実施形態では、用量は、１日１回（例えば、約２４時間ごと）投与される。一部の実施形態では、用量は、１日２回投与される。一部の実施形態では、用量は、１日２回（例えば、約１２時間ごと）投与される２つの部分に細分される。一部の実施形態では、用量は、１日当たり３回（例えば、約８時間ごと）投与される３つの部分に細分される。一部の実施形態では、用量は、１日当たり４回（例えば、約６時間ごと）投与される４つの部分に細分される。
一部の実施形態では、用量は、経口投与される。一部の実施形態では、用量は、錠剤の形態で投与される。一部の実施形態では、用量は、丸薬、カプセル剤、半固体、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、または任意の他の適切な組成物の形態で投与される。対象が用量を経口摂取することができない場合、胃栄養チューブ、経鼻栄養チューブ、またはＩ．Ｖ．を使用することができる。一部の実施形態では、用量は経口投与される。一部の実施形態では、用量は胃栄養チューブを介して投与される。
投与頻度の決定は、処置される状態、処置される対象の年齢、処置される状態の重症度、処置される対象の健康の一般状態などの考慮に基づいて、主治医などの当業者によってなされ得る。一部の実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を処置するために治療有効量で投与される。治療有効量は、典型的には、処置される対象の体重、その身体または健康状態、処置される状態の広さ、または処置される対象の年齢、薬学的製剤方法、および／または投与方法（例えば、投与時間および投与経路）に依存する。
製剤の選択は、薬物投与の様式（例えば、経口投与の場合、錠剤、丸薬またはカプセル剤の形態の製剤が好ましい）および原薬の生物学的利用能などの種々の因子に依存する。最近、医薬製剤は、特に、表面積を増加させることによって、すなわち粒子サイズを減少させることによって、生物学的利用能を増加させることができるという原理に基づいて、生物学的利用能が低いことを示す薬物に対して開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、１０～１，０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤を記載し、これは、活性物質が高分子の架橋マトリックス上に支持されている。米国特許第５，１４５，６８４号は、表面改質剤の存在下で原薬をナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に粉砕し、次に、液体媒体に分散させて、顕著に高い生物学的利用能を示す医薬製剤を与える医薬製剤の製造を記載する。胃のｐＨで分解する薬物の生物学的利用能は、十二指腸内に薬物を放出する製剤にこのような薬物を投与することによって増加させることができる。
組成物は、一般的に、薬学的に使用することができる調製物に、ＲＩＰＫ１阻害剤および／またはその薬学的に許容される塩の処理を容易にする、結合剤、界面活性剤、希釈剤、緩衝液、付着防止剤、流動促進剤、親水性もしくは疎水性ポリマー、遅延剤、安定化剤もしくはスタビライザー、崩壊剤もしくは超崩壊剤、抗酸化剤、消泡剤、充填剤、香料、着色剤、潤滑剤、吸着剤、防腐剤、可塑剤、または甘味料、またはそれらの混合物などの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた、ＲＩＰＫ１阻害剤および／またはその薬学的に許容される塩で構成される。周知の技術および賦形剤のいずれも、適切であり、当該技術分野において理解されるように使用することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１版、（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２００５年）；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．、Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．、およびＳｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ．Ｂ．編集、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｖｏｌ．１－２ Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ １９９０年；Ｒ．Ｉ．Ｍａｈａｔｏ、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、２版（Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ、２０１２年）を参照されたい。
特定の実施形態では、製剤は１つまたはそれ以上のｐＨ調整剤もしくは緩衝剤を含み得る。酸、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、リン酸および塩酸；塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス－ヒドロキシメチルアミノメタン；ならびに緩衝液、例えば、クエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウムを含むことができる。塩基として使用されるこのような緩衝液は、ナトリウム以外の他の対イオン、例えば、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、または他の対イオンを有し得る。このような酸、塩基および緩衝液は、組成物のｐＨを許容範囲に維持するのに必要な量で含まれる。
特定の実施形態では、製剤はまた、組成物の浸透圧を許容範囲内にするのに必要な量で１つまたはそれ以上の塩を含み得る。このような塩には、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムの陽イオンを有する塩、および塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩または亜硫酸水素塩の陰イオンを有する塩が含まれる。適切な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが含まれる。
特定の実施形態では、製剤はまた、水性分散液の凝固、完成フィルム中の気泡をもたらし、または一般に処理を損なう可能性がある処理中の発泡を低減させるための１つまたはそれ以上の消泡剤を含むことができる。例示的な消泡剤は、シリコンエマルジョンまたはソルビタンセスクオレイン酸塩を含む。
特定の実施形態では、製剤はまた、非チオール酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸またはその誘導体、およびトコフェロールまたはその誘導体などの１つまたはそれ以上の酸化防止剤を含み得る。特定の実施形態では、抗酸化剤は、必要に応じて、化学的安定性を増強する。クエン酸またはクエン酸塩またはＥＤＴＡなどの他の薬剤もまた、遅延酸化のために添加され得る。
特定の実施形態では、製剤はまた、微生物活性を阻害するために、１つまたはそれ以上の防腐剤を含み得る。適切な防腐剤には、メルフェンおよびチオマーサルなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素；ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物が含まれる。
特定の実施形態では、製剤はまた、１つまたはそれ以上の結合剤を含み得る。結合剤は、凝集性を付与し、例えば、アルギン酸およびその塩；セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））；微結晶デキストロース；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；多糖酸；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファ化デンプン；トラガカンス、デキストリン、糖、例えば、ショ糖（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、およびラクトース；天然または合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント、イサポール皮のガッティガム粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ－１０）、カラマツアラボガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどを含む。
特定の実施形態では、製剤はまた、分散剤および／または粘度変調剤を含み得る。分散剤および／または粘度変調剤は、液体媒体または造粒法または混和法を介して薬物の分散および均質性を制御する物質を含む。一部の実施形態では、これらの薬剤はまた、コーティングまたは浸食マトリックスの有効性を促進する。例示的な拡散促進剤／分散剤には、例えば、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；商業的にはプラスドン（登録商標）として公知である）、ならびに炭水化物ベースの分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ、Ｈ－ＰＣ－ＳＬ、およびＨＰＣ－Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ Ｋ１００、ＲＰＭＣ Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ、およびＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピル－メチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、非結晶性セルロース、ポリエチレンオキシド、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、エチレンオキシドとホルムアルデヒドを有する４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）－フェノールポリマー（チロキサポールとしても公知である）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体であるＰｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、およびＦ１０８（登録商標））、ならびにポロキサミン（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ ９０８（登録商標）としても公知であるＴｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（登録商標）、これはエチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの連続添加から誘導される四官能性ブロック共重合体（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．））、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ－６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００～約６０００、または約３３５０～約４０００、または約７０００～５４００の分子量を有することができる）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリソルベート－８０、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えば、トラガカントガムおよびアカシアガム、グアーガム、キサンタン（キサンタンガムを含む）、糖、セルロース系、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート－８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルアルコール（ＰＶＡ）、アルギン酸塩、キトサンおよびそれらの組み合わせが含まれる。セルロースまたはトリエチルセルロースなどの可塑剤もまた分散剤として使用することができる。リポソーム分散および自己乳化分散に特に有用な分散剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルグリセロール、コレステロールおよびミリスチン酸イソプロピルである。一般的に、約１０～約７０％の結合剤レベルが、粉末充填ゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤製剤における結合剤使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラー圧縮、またはそれ自体が中程度の結合剤として作用し得る充填剤などの他の賦形剤の使用のいずれかで変化する。当業者は、製剤の結合剤レベルを決定することができるが、錠剤製剤中の結合剤使用レベルは最大９０％、より一般的には最大７０％であることが一般的である。
特定の実施形態では、製剤はまた、送達前に対象とする化合物を希釈するために使用される化合物を指す１つまたはそれ以上の希釈剤を含み得る。希釈剤はまた、より安定した環境を提供できるため、化合物を安定化するために使用することができる。緩衝化された溶液（ｐＨ制御または維持を提供することもできる）に溶解させた塩は、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩水などの当該技術分野における希釈剤として利用される。特定の実施形態では、希釈剤は、圧縮を容易にするために、またはカプセル充填用に均質な混和のために十分なバルクを作り出すために、組成物のバルクを増加させる。このような化合物には、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、微結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）；二塩基性リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；アルファ化デンプン、圧縮性糖、例えば、Ｄｉ－Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロースベースの希釈剤、粉砂糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート；加水分解された穀物固形物、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイトなどが含まれる。
特定の実施形態では、製剤はまた、消化管流体と接触させた場合、投薬形態の溶解と分散の両方を含む１つまたはそれ以上の崩壊剤を含み得る。破砕剤または崩壊剤は、物質の破砕または崩壊を促進する。破砕剤の例には、デンプン、例えば、天然デンプン、例えば、コーンスターチまたはポテトスターチ、アルファ化デンプン、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ １５５１またはデンプングリコール酸ナトリウム、例えば、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）またはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、セルロース、例えば、木製品、メチル結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍｅ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ－Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース、架橋デンプン、例えば、架橋デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸などのアルギン酸塩、またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、クレイ、例えば、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、ガム、例えば、寒天、グアー、イナゴ豆、カラヤ、ペクチン、またはトラガカンス、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然スポンジ、界面活性剤、レジン、例えば、陽イオン交換樹脂、柑橘類パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム配合デンプンなどが含まれる。
特定の実施形態では、製剤はまた侵食促進剤を含み得る。侵食促進剤には、消化管液中の特定の物質の侵食を制御する物質が含まれる。侵食促進剤は、一般に当業者に公知である。例示的な浸食促進剤には、例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、およびアミノ酸が含まれる。
特定の実施形態では、製剤はまた、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの化合物を含む１つまたはそれ以上の充填剤を含み得る。
特定の実施形態では、製剤はまた、１つまたはそれ以上の香味剤および／または甘味料、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリタム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロアベリー、ブラックカラント、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、樟脳、キャラメル、チェリー、チェリークリームチョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、コットンキャンディー、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シクラメート、デキストロース、ユーカリ、ユージノール、フルクトース、フルーツパンチ、ジンジャー、グリシルリジネート、グリシルリザ（甘草）シロップ、グレープ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリリジン酸モノアンモニウム、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、パウダー、ラズベリー、ルートビール、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スピアミント、スピアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、キシリトール、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれらの香料成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス－メンソール、チェリー－アニス、シナモン－オレンジ、チェリー－シナモン、チョコレート－ミント、ハニーレモン、レモンライム、レモンミント、メンソール－ユーカリ、オレンジクリーム、バニラミント、およびそれらの混合物が含まれ得る。
特定の実施形態では、製剤はまた、物質の接着または摩擦を防止し、低減させまたは阻害する化合物である１つまたはそれ以上の潤滑剤および流動促進剤を含み得る。例示的な潤滑剤には、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、ステアリルナトリウムルメレート、炭化水素、例えば、鉱油または硬化植物油、例えば、硬化ダイズ油、高級脂肪酸およびそれらのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４０００）またはメトキシポリエチレングリコール、例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウム、コロイド状シリカ、例えば、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）、Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ（登録商標）、デンプン、例えば、コーンスターチ、シリコーン油、界面活性剤を含むことができる。
特定の実施形態では、製剤は、腸溶性または遅延放出コーティングを軟化させて砕けにくくするために使用される化合物である１つまたはそれ以上の可塑剤も含み得る。適切な可塑剤としては、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０およびＰＥＧ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、トリエチルセルロースおよびトリアセチンが挙げられる。一部の実施形態では、可塑剤は、分散剤または湿潤剤としても機能し得る。
特定の実施形態では、製剤は、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、エタノール、ｎ－ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁酸塩、ポリエチレングリコール２００－６００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコールおよびジメチルイソソルビドなどの化合物を含む１つまたはそれ以上の可溶化剤も含み得る。一実施形態では、可溶化剤は、ビタミンＥ ＴＰＧＳおよび／またはＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）またはβ－ヒドロキシプロピルシクロデキストリンである。
特定の実施形態では、製剤はまた、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコールは約３００～約６０００または約３３５０～約４０００または約７０００～約５４００の分子量を有し得、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート－８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えばトラガカントゴムおよびアラビアゴム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート－８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシ化ソルビタンモノオレエート、ポビドンなどの化合物を含む１つまたはそれ以上の懸濁剤を含み得る。
特定の実施形態では、製剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、Ｔｗｅｅｎ２０、６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの共重合体、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などの化合物を含む１つまたはそれ以上の界面活性剤を含み得る。一部の他の界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えばポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油；およびポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０が含まれる。一部の実施形態では、界面活性剤は、物理的安定性を促進するために、または他の目的のために含まれ得る。
特定の実施形態では、製剤はまた、例えば、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポリビニルアルコールアルギン酸塩、アカシア、キトサンおよびそれらの組み合わせを含む、１つまたはそれ以上の粘性促進剤をも含み得る。
特定の実施形態では、製剤はまた、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ドクサートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム，ドクサートナトリウム、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ ８０、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、アンモニウム塩などの化合物を含む１つまたはそれ以上の湿潤剤を含み得る。
本明細書に開示される調製物は、担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤希釈剤、可溶化剤、湿潤化剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、または１つまたはそれ以上のそれらの組み合わせなどの１つまたはそれ以上の固体賦形剤を本明細書に記載される化合物のうち１つまたはそれ以上と混合し、場合により、得られた混合物を粉砕し、錠剤を得るために必要に応じて適切な賦形剤添加後に顆粒の混合物を処理することによって得ることができる。
本明細書に開示される調製物は、ゼラチン製カプセル、ならびにゼラチン製の柔らかい密封カプセルも含み、可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールも含む。カプセルは、ヒプロメロースなど、ポリマーからも作製し得る。カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および場合により安定化剤と混合して、活性成分を含有し得る。軟カプセルにおいて、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィン、脂質、可溶化剤または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解し得るか、または懸濁し得る。さらに、安定化剤を添加し得る。経口投与用の製剤物はすべて、このような投与に適切した投薬量であるべきである。
これらの製剤は、従来の薬理学的技術によって製造され得る。従来の薬理学的技術は、例えば、方法：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）製粉、（４）乾式または非水性造粒、（５）湿式造粒、（６）融合または（７）押し出しのうち１つまたは組み合わせを含む。例えば、Ｌａｃｈｍａｎら、Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ、３版（１９８６年）を参照されたい。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えば、ワースターコーティング）、タンジェンシャルコーティング、トップスプレー、錠剤化、押出、押し出し／球状化などを含む。
本明細書に記載される固体投薬形態中で使用される賦形剤間でかなりの重複があることを理解されたい。したがって、上記で列挙する添加剤は、本明細書に記載される固体投薬形態中に含まれ得る賦形剤のタイプの単なる代表とみなすべきであり、限定されるものではない。このような賦形剤のタイプおよび量は特定の所望の特性に従い、当業者により容易に決定され得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載される固体投薬形態は、腸溶コーティングされた経口投薬形態であり、すなわち、消化管の腸での化合物の放出を行うために腸溶コーティングを利用する本明細書に記載される医薬組成物の経口投薬形態としてのものである。「腸溶コーティングされる」薬物および／または錠剤は、胃では無傷のままであるが、腸（一実施形態では小腸）に到達すると溶解し、薬物を放出する物質でコーティングされる薬物および／または錠剤を指す。本明細書で使用される場合、「腸溶コーティング」は、ポリマー物質などの物質、または投薬形態または粒子としてのいずれかで治療活性剤コアを包み込む物質である。典型的には、治療活性剤が投薬形態から放出される前に腸溶コーティング物質のうちかなりの量またはすべてが溶解し、小腸および／または大腸での治療活性剤コアまたは粒子の溶解遅延が達成されるようになる。腸溶コーティングは、例えば、Ｌｏｙｄ，Ｖ．Ａｌｌｅｎ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１版（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２００５年；Ｐ．Ｊ．Ｔａｒｃｈａ、Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、３章、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、１９９１年において検討される。腸溶コーティングを医薬組成物に適用するための方法は当該技術分野において周知であり、例えば、米国特許出願公開第２００６／００４５８２２号を含む。
腸溶コーティングされる投薬形態は、それら自身、コーティングまたは非コーティング状態であり、ただし、少なくとも錠剤またはＲＩＰＫ１阻害剤がコーティングされている、ＲＩＰＫ１阻害剤および／またはその薬学的に許容される塩の、顆粒、粉末、ペレット、ビーズまたは粒子および／または他の賦形剤を含有する、圧縮または成形または押し出し錠（コーティングまたは非コーティング）であり得る。腸溶コーティング経口投薬形態は、それら自身、コーティングまたは非コーティングであり、ただし、それらのうち少なくとも１つはコーティングされている、ＲＩＰＫ１阻害剤および／またはその薬学的に許容される塩のペレット、ビーズまたは顆粒および／または他の賦形剤を含有するカプセル（コーティングまたは非コーティング）であり得る。腸溶コーティングとして元来使用されたコーティングの一部の例は、蜜ろうおよびモノステアリン酸グリセリン；蜜ろう、セラックおよびセルロース；およびセチルアルコール、マスチックおよびセラックならびにセラックおよびステアリン酸（米国特許第２，８０９，９１８号）；ポリ酢酸ビニルおよびエチルセルロース（米国特許第３，８３５，２２１号）である。より最近、使用されるコーティングは、ポリメタクリル酸エステルの中性共重合体（オイドラギットＬ３０Ｄ）（Ｆ．Ｗ．Ｇｏｏｄｈａｒｔら、Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．、６４～７１頁、１９８４年４月）；メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの共重合体（オイドラギットＳ）またはステアリン酸金属塩を含有するポリメタクリル酸エステルの中性共重合体（Ｍｅｈｔａら、米国特許第４，７２８，５１２号および同第４，７９４，００１号）、セルロース酢酸エステルコハク酸エステルおよびヒプロメロースフタル酸エステルである。
ｐＨ依存性の溶解度プロファイルを示すあらゆる陰イオン性ポリマーが、腸への送達を達成するために本明細書に記載される方法および組成物において腸溶コーティングとして使用され得る。一実施形態では、小腸への送達であり得る。別の実施形態では、十二指腸への送達であり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されるポリマーは、陰イオン性カルボキシルポリマーである。他の実施形態では、ポリマーおよび適合性があるこれらの混合物およびそれらの特性の一部としては、次のものが挙げられるが限定されない。
セラック：精製ラックとも呼ばれ、昆虫の樹脂性分泌物から得られる精製物である。このコーティングはｐＨ＞７の媒体中で溶解する。
アクリルポリマー：アクリルポリマーの性能（主に体液中でのそれらの溶解度）は、置換の度合いおよびタイプに基づき変動し得る。適切なアクリルポリマーの例としては、メタクリル酸共重合体およびメタクリル酸アンモニウム共重合体が挙げられる。オイドラギットシリーズＬ、ＳおよびＲＳ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ製で、Ｅｖｏｎｉｋ（登録商標）としても公知である）は、有機溶媒中で溶解されたものとして、水性分散液または乾燥粉末として入手可能である。オイドラギットシリーズＲＬ、ＮＥおよびＲＳは、消化管で不溶性であるが、透過性であり、主に結腸を標的とするために使用される。オイドラギットシリーズＬ、Ｌ－３０ＤおよびＳは胃で不溶性であり、腸で溶解し、５．５より高いｐＨ値または低い値では５超または高い値では７超で溶解させるために選択され、製剤化され得る。
セルロース誘導体：適切なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース；無水フタル酸とのセルロースの部分的酢酸エステルの反応混合物である。性能は、置換の度合いおよびタイプに基づき変動し得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）はｐＨ＞６で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は、水性ベースの系であり、粒子＜１μｍの噴霧乾燥型ＣＡＰシュードラテックス（ｐｓｅｕｄｏｌａｔｅｘ）である。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ中の他の構成成分は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎｓおよびアセチル化モノグリセリドを含み得る。他の適切なセルロース誘導体としては、セルロースアセテートトリメリテート（Ｅａｓｔｍａｎ）；メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート（ＨＰＭＣＳ）；およびヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ、例えば、ＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ））が挙げられる。性能は、置換の度合いおよびタイプに基づき変動し得る。例えば、ＨＰ－５０、ＨＰ－５５、ＨＰ－５５Ｓ、ＨＰ－５５ＦグレードなどのＨＰＭＣＰが適切である。性能は置換の度合いおよびタイプに基づき変動し得る。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステルの適切なグレードとしては、ｐＨ５で溶解するＡＳ－ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ－ＭＧ（ＭＦ）およびより高いｐＨで溶解するＡＳ－ＨＧ（ＨＦ）が挙げられるが限定されない。これらのポリマーは、水性分散液用の顆粒または微粉末として与えられる。
ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）：ＰＶＡＰはｐＨ＞５で溶解し、水蒸気および胃液に対する透過性が非常に低い。上記ポリマーおよびそれらのｐＨ依存性溶解度の詳細は、ｈｔｔｐ：／／ｐｏｐ．ｗｗｗ．ｃａｐｓｕｇｅｌ．ｃｏｍ／ｍｅｄｉａ／ｌｉｂｒａｒｙ／ｅｎｔｅｒｉｃ－ｃｏａｔｅｄ－ｈａｒｄ－ｇｅｌａｔｉｎ－ｃａｐｓｕｌｅｓ．ｐｄｆでＫａｒｌ Ｔｈｏｍａ教授およびＫａｒｏｌｉｎｅ Ｂｅｃｈｔｏｌｄによる「Ｅｎｔｅｒｉｃ ｃｏａｔｅｄ ｈａｒｄ ｇｅｌａｔｉｎ ｃａｐｓｕｌｅｓ」という表題の論文で見出し得る。一部の実施形態では、コーティングは、当該技術分野で周知である、可塑剤およびおそらくは着色剤、タルク、および／またはステアリン酸マグネシウムなどの他のコーティング賦形剤を含有し得、通常は含有する。適切な可塑剤としては、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ２）、トリアセチン（トリ酢酸グリセリル）、アセチルクエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコールおよびフタル酸ジブチルが挙げられる。特に、陰イオン性カルボキシルアクリルポリマーは通常、１０～２５重量％の可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルおよびトリアセチンを含有する。コーティングを適用するために、流動床またはワースターコーターまたは噴霧またはパンコーティングなどの従来のコーティング技術が使用される。コーティングの厚さは、腸管の所望の局所送達部位に到達するまで経口投薬形態が無傷のままであることを確実にするのに十分でなければならない。
コーティング物質を溶解または分散させ、コーティング性能およびコーティング製品を改善するために、可塑剤の他に、着色剤、界面活性剤、付着防止剤、消泡剤、潤滑剤（例えば、カルナバロウまたはＰＥＧ）および他の添加剤をコーティングに添加し得る。
腸溶コートの溶解を加速させるために、腸溶ポリマー（例えば、オイドラギットＬ３０ Ｄ－５５）の厚さが半分の二重コーティングを適用し得、内側の腸溶コーティングは、１０％クエン酸存在下でｐＨ６．０以下の緩衝液を有し得、それに標準的なオイドラギットＬ３０ Ｄ－５５の最終層が続く。それぞれが典型的な腸溶コーティングの半分の厚さである腸溶コーティングの二層を適用することによって、ＬｉｕおよびＢａｓｉｔは、単層としての緩衝化されていない同様のコーティング系を適用した場合と比較して、腸溶コーティング溶解を加速することができた（Ｌｉｕ，Ｆ．およびＢａｓｉｔ，Ａ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ．１４７巻（２０１０年）２４２～２４５頁）。
腸溶コーティングが無傷であることは、例えば、マイクロペレット内での薬物の分解によって測定し得る。腸溶コーティングされた投薬形態またはペレットは、その機能を判定するために、ＵＳＰに記載のように、最初に胃液中で、別個に腸液中での溶解試験で試験し得る。
開示化合物を含有する腸溶錠およびカプセル製剤は、当該技術分野において周知の方法により作製し得る。例えば、本明細書に開示される化合物を含有する錠剤は、サイドベント式コーティングパン（Ｆｒｅｕｎｄ Ｈｉ－Ｃｏａｔｅｒ）を使用して、オイドラギット（登録商標）、フタル酸ジエチル、イソプロピルアルコール、タルクおよび水を含有するコーティング溶液で腸溶コーティングし得る。
あるいは、錠剤またはカプセルに組み込まれ得る腸溶コーティングされたペレットを含む複合投薬形態を次のように調製し得る。
コア物質：個別に腸溶コートの層があるペレット剤のためのコア物質は、様々な原理に従い構成され得る。場合によりアルカリ物質または緩衝液と混合された、活性剤と重ねられたシーズ（すなわち、ＲＩＰＫ１阻害剤および／または薬学的に許容可能なその塩）は、追加の処理のためのコア物質として使用し得る。活性剤とともに重ねようとするシーズは、単独または混合物での、様々な酸化物、セルロース、有機ポリマーおよび他の物質を含む、水に不溶性のシーズまたは、単独または混合物での、様々な無機塩、糖、ノンパレイユおよび他の物質を含む水溶性シーズであり得る。さらに、シーズは、結晶、凝集体、圧縮物などの形態の活性剤を含み得る。シーズのサイズは本発明にとって重要ではないが、およそ０．１～２ｍｍの間で変動し得る。活性剤と重ねられるシーズは、例えば、造粒または噴霧コーティング層形成装置を使用して、粉末または溶液／懸濁液層形成のいずれかによって作製される。
シーズを重ねる前に、活性剤をさらなる構成要素と混合し得る。このような構成要素は、単独または混合物での、結合剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、アルカリ性添加剤などおよび／または薬学的に許容される成分であり得る。結合剤は、例えば、ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピル－セルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）または糖、デンプンまたは凝集性がある他の薬学的に許容される物質である。適切な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの薬学的に許容される非イオン性またはイオン性界面活性剤の群において見出される。
あるいは、場合より適切な構成物質と混合される活性剤は、コア物質に処方され得る。上記コア物質は、従来の処理装置を利用して、押し出し／球状化、ボーリングまたは圧縮により作製され得る。製剤化されるコア物質のサイズはおよそ０．１～４ｍｍの間、例えば、０．１～２ｍｍの間である。製造されたコア物質は、さらに、活性剤を含む追加の成分と重ね得、および／またはさらなる処理に使用し得る。
好ましい操作性および処理性および最終調製物中の活性剤の適切な濃度を得るために活性剤を薬学的構成物質と混合する。充填剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤などの薬学的な構成物質を使用し得る。
あるいは、上述のコア物質は、噴霧乾燥または噴霧凝固技術を使用することによって調製し得る。
腸溶コーティング層（複数可）：腸溶コーティング層を個々のペレットの形態でコア物質上に適用する前に、場合によりｐＨ緩衝化合物などのアルカリ化合物を含む医薬品賦形剤を含む１つまたはそれ以上の別個の層（複数可）でペレットを場合によりコーティングし得る。この／これらの別個の層（複数可）は、コア物質を腸溶コーティング層（複数可）である外側の層から分離する。活性剤のコア物質を保護するこの／これらの別個の層（複数可）は、水溶性であるか、または水中で迅速に崩壊するべきである。
別個の層（複数可）は、場合により、コーティング工程のために水および／または有機溶媒を使用する、コーティングパン、コーティング造粒機または流動床装置などの適切な装置でのコーティングまたは層形成手順によってコア物質に適用され得る。代替法として、粉末コーティング技術を使用することによって、別個の層をコア物質に適用し得る。層を分離させるための物質は、単独でまたは混合して使用される、例えば、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、腸溶コーティングポリマーの水溶性塩などの薬学的に許容される化合物である。添加剤、例えば、可塑剤、着色剤、顔料、充填剤タッキング防止および静電気防止剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルクおよび他の添加剤も分離層（複数可）に含まれ得る。
場合による分離層がコア物質に適用される場合、この厚さは変動し得る。分離層（複数可）の最大厚は通常、処理条件によってのみ制限される。分離層は拡散バリアとして作用し得、ｐＨ緩衝ゾーンとして作用し得る。場合により適用される分離層（複数可）は、本発明の実施形態に重要ではない。しかしながら、分離層（複数可）は、活性物質の化学的安定性および／または新規複合錠剤化投薬形態の物理的特性を改善し得る。
あるいは、分離層は、コア物質上に適用される腸溶コーティングポリマー層とコア物質中のアルカリ性反応化合物との間の反応によってインサイチュで形成され得る。したがって、形成される分離層は、腸溶コーティング層ポリマー（複数可）と塩を形成するための位置にあるアルカリ性反応化合物との間で形成される水溶性塩を含む。
１つまたはそれ以上の腸溶コーティング層は、適切なコーティング技術を使用することによって、コア物質上または分離層（複数可）でコーティングされるコア物質上に適用される。腸溶コーティング層物質は、水中または適切な有機溶媒中のいずれかで分散または溶解され得る。腸溶コーティング層ポリマーとして、次のもののうち１つまたはそれ以上を、個別で、または組み合わせて使用し得、例えば、メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル、酢酸フタル酸ポリビニル、トリメリット酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックまたは他の適切な腸溶コーティングポリマー（複数可）の溶液または分散液である。
腸溶コーティング層は、腸溶コーティング層の可撓性および硬度などの所望の機械的特性を得るために、薬学的に許容される可塑剤を含有する。このような可塑剤は、例えば、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベートまたは他の可塑剤であるが限定されない。
可塑剤の量は、機械的特性、すなわち、例えば、ビッカース硬度として例示される腸溶コーティング層（複数可）の可撓性および硬度が、錠剤が所望される場合は腸溶コーティング層でコーティングされたペレットの酸耐性が錠剤へのペレットの圧縮中に顕著に低下しないように調整されるように、選択される腸溶コーティング層ポリマー（複数可）、選択される可塑剤（複数可）および上記ポリマー（複数可）の適用量に関連して、各腸溶コーティング層製剤に対して最適化される。可塑剤の量は通常、腸溶コーティング層ポリマー（複数可）の５重量％を上回る、例えば１５～５０％およびさらには２０～５０％である。分散剤、着色剤、顔料ポリマー、例えば、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）、タッキング防止剤および消泡剤などの添加剤はまた、腸溶コーティング層（複数可）に含まれ得る。フィルム厚を厚くし、酸の影響を受け易い物質への酸性胃液の拡散を減少させるために、他の化合物を添加し得る。適用される腸溶コーティングの最大厚は、通常、処理条件および所望の溶解プロファイルによってのみ制限される。
オーバーコーティング層：腸溶コーティング層（複数可）でコーティングされたペレットは、場合により１つまたはそれ以上のオーバーコーティング層（複数可）でさらにコーティングされ得る。オーバーコーティング層（複数可）は、水溶性であるかまたは水中で迅速に崩壊すべきである。オーバーコーティング層（複数可）は、コーティングまたは層形成工程のために水および／または有機溶媒を使用して、コーティングパン、コーティング造粒機または流動床装置などの適切な装置でのコーティングまたは層形成手順によって腸溶コーティングが重ねられたペレットに適用され得る。オーバーコーティング層のための物質は、単独でまたは混合物で使用される、例えば糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの薬学的に許容される化合物の中で選択される。可塑剤、着色剤、顔料、充填剤、タッキング防止剤および静電気防止剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルクおよび他の添加剤などの添加剤もオーバーコーティング層（複数可）に含まれ得る。オーバーコーティング層は腸溶コーティングが重ねられたペレットの凝集の可能性をさらに防ぎ得、さらに、圧縮工程中のクラッキングから腸溶コーティング層を保護し、造粒工程を促進し得る。適用されたオーバーコーティング層（複数可）の最大厚は通常、処理条件および所望の溶解プロファイルによって制限される。オーバーコーティング層は錠剤フィルムコーティング層としても使用し得る。
軟ゼラチンカプセルの腸溶コーティングは、活性剤を可溶化するために、エマルション、オイル、マイクロエマルション、自己乳化系、脂質、トリグリセリド、ポリエチレングリコール、界面活性剤、他の可溶化剤などおよびそれらの組み合わせを含有し得る。軟ゼラチンカプセルの柔軟性は残留水および可塑剤によって維持される。さらにゼラチンカプセルの場合、ゼラチンは、比較的低い相対湿度で流動床またはワースターにおいて完遂され得るような速度で噴霧が完遂されるように水中で溶解され得る。さらに、カプセル殻のクラッキングを引き起こす残留水または可塑剤の除去なく乾燥を達成すべきである。軟ゼラチンカプセルの腸溶コーティングに最適化された市販のブレンド物はＩｄｅａｌ Ｃｕｒｅｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．（Ｍｕｍｂａｉ、Ｉｎｄｉａ）から入手可能なＩｎｓｔａｍｏｄｅｌ ＥＰＤ（腸溶性ポリマー性分散液）などである。ａ）可能な最低温度で可塑剤とともに穏やかに加熱した腸溶コーティング物質の溶液中で、カプセルをフラスコ中で回転させるかまたはカプセルを浸漬するか、またはｂ）実験室スケールの噴霧器／流動床を使用し、次に乾燥させることによって、実験室スケールで、腸溶コーティングカプセルを調製し得る。
水性活性剤については、エマルジョンの水相に薬物を組み込むことが特に望ましい場合がある。このような「油中水型」エマルジョンは、薬物に適した生物物理学的環境を提供し、薬物を分解することができるｐＨまたは酵素の有害作用から薬物を保護することができる油－水界面を提供することができる。さらに、このような油中水型製剤は、生体の細胞中の脂質と好ましく相互作用し得る脂質層を提供することができ、製剤の細胞膜上への分配を増加させることができる。このような分配は、このような製剤の薬物の循環中への吸収を増加させることができ、したがって、薬物の生物学的利用能を増加させることができる。
一部の実施形態では、油中水型エマルジョンは、中鎖もしくは長鎖のカルボン酸またはそのエステルまたはアルコールで構成される油性相、界面活性剤または表面活性剤、および主として水および活性剤を含有する水性相を含有する。
中鎖および長鎖カルボン酸は、最大３つの不飽和結合（分枝も）を有するＣ８からＣ２２の範囲のものである。飽和直鎖酸の例は、ｎ－ドデカン酸、ｎ－テトラデカン酸、ｎ－ヘキサデカン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、モンタン酸およびメリシン酸である。また、不飽和モノオレフィン直鎖モノカルボン酸は有用である。これらの例は、オレイン酸、ガドレイン酸およびエルシン酸である。また、不飽和（ポリオレフィン）直鎖モノカルボン酸は有用である。これらの例は、リノール酸、リシノール酸、リノレン酸、アラキドン酸およびベヘノール酸である。有用な分枝酸には、例えば、酒石酸ジアセチルが含まれる。不飽和オレフィン鎖はまた、酸化を防止するために、または表面特性を変化させるために、ヒドロキシル化またはエトキシル化され得る。
長鎖カルボン酸エステルの例には、限定されないが、モノステアリン酸グリセリン；モノパルミチン酸グリセリン；モノステアリン酸グリセリンおよびモノパルミチン酸グリセリンの混合物；モノリノール酸グリセリル；モノオレイン酸グリセリン；モノパルミチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリンおよびモノリノール酸グリセリンの混合物；モノリノレン酸グリセリン；グリセリルモノガドレエート；モノパルミチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、モノリノール酸グリセリル、モノリノレン酸グリセリンおよびグリセリルモノガドレエートの混合物；アセチル化グリセリド、例えば、蒸留アセチル化モノグリセリド；プロピレングリコールモノエステル、蒸留モノグリセリド、ステアロイル乳酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素の混合物；ｄ－アルファトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート；モノ－およびジグリセリドエステルの混合物、例えば、Ａｔｍｕｌ；ステアロイル乳酸カルシウム；エトキシ化モノ－およびジグリセリド；乳酸化モノ－およびジグリセリド；グリセロールおよびプロピレングリコールの乳酸カルボン酸エステル；長鎖カルボン酸の乳酸エステル；長鎖カルボン酸のポリグリセロールエステル、長鎖カルボン酸のプロピレングリコールモノ－およびジエステル；ステアロイル乳酸ナトリウム；ソルビタンモノステアレート；ソルビタンモノオレエート；長鎖カルボン酸の他のソルビタンエステル；スクシニル化モノグリセリド；ステアリルモノグリセリルシトレート；ヘプタン酸ステアリル；ワックスのセチルエステル；オクタン酸ステアリル；Ｃ８～Ｃ３０コレステロール／ラボステロールエステル；およびスクロース長鎖カルボン酸エステルの群からのものが含まれる。自己乳化性の長鎖カルボン酸エステルの例には、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、リシノール酸塩、オレイン酸塩、ベヘン酸塩、リシノレナート（ricinolenate）、ミリスチン酸塩、ラウリン酸塩、カプリル酸塩、およびカプロン酸塩の基からのものが含まれる。一部の実施形態では、油性相は、２つまたはそれ以上の長鎖カルボン酸またはそれらのエステルもしくはアルコールの組み合わせを含み得る。一部の実施形態では、中鎖界面活性剤を使用することができ、油性相は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドおよびカプリル酸のＣ８／Ｃ１０モノ／ジグリセリド、カプリン酸グリセリンまたはモノカプリル酸プロピレングリコールの混合物、またはそれらの混合物を含み得る。
使用することができるアルコールは、上記に例示したカルボン酸のヒドロキシル形態およびさらにはステアリルアルコールによって例示される。
界面活性剤または界面活性剤は、親水性／疎水性（水／油）界面に蓄積し、界面での表面張力を低下させることができる長鎖分子である。結果として、エマルジョンを安定化することができる。一部の実施形態では、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）（ポリオキシエチレンソルベート）ファミリーの界面活性剤、Ｓｐａｎ（登録商標）（ソルビタン長鎖カルボン酸エステル）ファミリーの界面活性剤、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（エチレンまたはプロピレンオキシドブロック共重合体）ファミリーの界面活性剤、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）およびＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）（各々ポリ糖化グリセリド）ファミリーの界面活性剤、オレイン酸、ステアリン酸、ラウリン酸または他の長鎖カルボン酸のソルビタンエステル、ポロキサマー（ポリエチレン－ポリプロピレングリコールブロック共重合体またはＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、他のソルビタンまたはスクロース長鎖カルボン酸エステル、モノおよびジグリセリド、カプリル酸／カプリックトリグリセリドのＰＥＧ誘導体およびそれらの混合物、または上記の２つまたはそれ以上の混合物を含み得る。一部の実施形態では、界面活性剤相は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標））とソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ８０（登録商標））の混合物を含み得る。
水相は、場合により、水中に懸濁された活性剤および緩衝液を含み得る。
一部の実施形態では、このようなエマルジョンは、粗いエマルジョン、マイクロエマルジョンおよび液晶エマルジョンである。他の実施形態では、このようなエマルジョンは、場合により、浸透エンハンサーを含み得る。他の実施形態では、封入されたマイクロエマルジョン、粗いエマルジョンまたは液晶を含有するスプレー乾燥分散液または微粒子もしくはナノ粒子を使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される固形投薬形態は、非腸管時間遅延放出投薬形態である。本明細書で使用される用語「非腸管時間遅延放出」とは、薬物の放出が、遅延放出変化がなかった場合に達成されたものよりもより遠位の腸管内のいくつかの一般的に予測可能な位置で達成され得るようにする送達を指す。一部の実施態様では、放出を遅らせる方法は、透過性となり、溶解し、破裂し、および／または設計された期間後ももはや無傷ではないコーティングである。時間遅延放出投薬形態のコーティングは、薬物が放出された後に侵食される一定の時間を有することができ（適切なコーティングには、ＨＰＭＣ、ＰＥＯなどのポリマーコーティングが含まれる）、超崩壊剤（複数可）または浸透圧剤（複数可）または塩などの水誘引剤、親水性ポリマー、典型的にはポリエチレンオキシドまたはアルキルセルロース、塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、糖、例えば、グルコース、ラクトース、またはスクロースなどで構成されるコアを有し、これらは、半透過性膜またはクエン酸および重炭酸ナトリウムなどのガス発生剤を介して水を吸引し、クエン酸などの酸または投薬形態に組み込まれた前述の酸のいずれかを含むかまたは含まない。半透膜は、ほとんどが薬物および浸透剤を透過させないが、ほぼ一定の速度で透過する水に対して透過性であり、投薬形態に入り、圧力を増加させ、膨潤圧が所望の遅延時間にわたって所定の閾値を超えた後に破裂する。薬物のこの膜を通る透過性は、水の１／１０未満でなければならず、一実施形態では、水の透過性は１／１００未満でなければならない。あるいは、所望の遅延時間にわたって抽出可能な水溶液を浸出することによって、膜が多孔性になることも可能である。
浸透圧投薬形態は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓの米国特許第３，７６０，９８４号に記載され、浸透圧破裂投薬形態は、Ｂａｋｅｒの米国特許第３，９５２，７４１号に記載される。この浸透圧破裂投薬形態は、異なるタイミングを有する異なるデバイスが使用される場合、単一パルスの放出または複数パルスを提供することができる。浸透圧破裂のタイミングは、ポリマーの選択、ならびに薬物および浸透圧剤または誘引物質の両方を含有するコアを取り囲む半透膜の厚さまたは領域によって制御することができる。投薬形態の圧力が追加の浸透水とともに増加すると、膜はその破壊点まで伸長し、次に、薬物が放出される。あるいは、膜内のより薄く、より弱い領域を有することによって、またはコーティング膜の領域により弱い物質を加えることによって、膜内に特定の破裂領域を作り出すことができる。半透膜として用いることができる高い水透過性を有する一部の好ましいポリマーは、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースニトレート、架橋ポリビニル、アルコール、ポリウレタン、ナイロン６、ナイロン６．６、および芳香族ナイロンである。セルロースアセテートは、特に好ましいポリマーである。
別の実施形態では、腸溶性コーティングが少なくとも部分的に溶解された後に薬物放出の遅延を開始する時間遅延コーティングは、水と接触すると、経時的に徐々に浸食し始める親水性の侵食性ポリマーで構成される。このようなポリマーの例には、セルロースポリマーおよびそれらの誘導体が挙げられ、例えば、限定されないが、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース；多糖およびそれらの誘導体；ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシドまたはポリエチレングリコール、特に高分子量ポリエチレングリコール；キトサン；ポリ（ビニルアルコール）；キサンタンガム；無水マレイン酸共重合体；ポリ（ビニルピロリドン）；デンプンおよびデンプンベースのポリマー；マルトデキストリン；ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）；ポリ（エチレンイミン）；ポリウレタン；ヒドロゲル；架橋ポリアクリル酸；および前述のいずれかの組み合わせまたは混和物が含まれる。
浸食性コーティングを形成するのに適した好しい浸食性親水性ポリマーは、ポリ（エチレンオキシド）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリ（エチレンオキシド）とヒドロキシプロピルメチルセルロースの組み合わせである。ポリ（エチレンオキシド）は、本明細書では、非置換エチレンオキシドの直鎖状ポリマーを指すために使用される。ポリ（エチレンオキシド）ポリマーの分子量は、約１０５ダルトン～約１０７ダルトンの範囲であり得る。ポリ（エチレンオキシド）ポリマーの好ましい分子量範囲は、約２×１０５～２×１０６ダルトンであり、ＳＥＮＴＲＹＲ ＰＯＬＹＯＸ（商標）水溶性樹脂、ＮＦ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）グレードと呼ばれるＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈ．）から市販されている。ポリエチレンオキシドのより高い分子量が使用される場合、このコーティングの侵食または崩壊を促進する、グルコース、スクロースもしくはラクトースのような塩または糖などの他の親水性剤もまた含まれる。
時間遅延投薬形態は、あらかじめプログラムされた時間の後、または伝達され得るシグナルを受け取った場合、またはひとたび胃から出ると薬物を放出することができる、Ｅｎｔｅｒｉｏｎ（登録商標）カプセルまたはｐＨ感受性カプセルなどの機械的丸薬であり得る。
製剤中の本開示の化合物の量は、当業者によって使用される全範囲内で変動することができる。典型的には、製剤は、重量パーセント（ｗｔ％）ベースで、全製剤に基づく約０．０１～９９．９９ｗｔ％のＲＩＰＫ１阻害剤を含有し、残りは１つまたはそれ以上適切な医薬品賦形剤である。一実施形態では、化合物は、約１～８０ｗｔ％のレベルで存在する。
前述の開示は、説明および例として、明確性および理解の目的で、ある程度詳細に説明されている。したがって、上述の説明は、例示的なものであり、限定的なものではないことを理解されたい。したがって、開示の範囲は、上記の説明を参照することなく決定されるべきであり、代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を参照して、このような特許請求の範囲が権利を有する同等物の全範囲とともに決定されるべきである。
以下の実施例は、特定の開示された実施形態を例示するために提供され、本開示の範囲をいかなる方法でも制限するものと解釈されるべきではない。
ＲＩＰＫ１阻害剤によるコロナウイルス患者の処置
ＲＩＰＫ１阻害剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する潜在的に有害な免疫応答を有する患者に対する救出処置として使用されることが望ましい。対象集団は、臨床状態（例えば、酸素必要量）、相対的リンパ球減少症、ＩＬ－６の上昇、サイトカインストームのＨスコアの上昇、すなわち、サイトカインストームが起きている可能性のある、過炎症状態／ＳＩＲＳ経路と一致する臨床的「画像」を有する患者を含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する過剰な免疫応答に関連する徴候および症状を呈していた患者であるべきである。現在の従来の考え方では、ＲＩＰＫ１阻害が初期の抗ウイルス応答に必要とされるインターフェロンシグナル伝達を妨げ、正常な宿主応答を妨げる可能性があることを考慮すると、早期介入（無症候性または軽度の症状のみ）は推奨されないとされている。
ＲＩＰＫ１阻害剤は、ＣＯＶＩＤ－１９感染症などのコロナウイルス感染症における最も一般的な死因であるＳＩＲＳのリスクがある重症コロナウイルス感染患者を処置することを意図している。ＲＩＰＫ１阻害は抗ウイルス活性を有することは知られていないが、コロナウイルス感染に関連する死亡の大部分の原因であるＳＩＲＳの重症度を予防または軽減することにより、抗ウイルス療法に補完的であると期待されている。疾患の初期－ウイルス複製によって支配される時期－において、ＲＩＰキナーゼ阻害剤は、逆効果である可能性があるため、ＲＩＰＫ１阻害剤の投与は、一実施形態では、いったん実験室評価およびバイオマーカーが強い先天性免疫応答を示唆すると、実施される。作用機序に基づいて、ＲＩＰＫ１阻害剤は、アポトーシス／ネクロトーシス、ＴＮＦ－αおよびインターフェロン経路を阻害するＩＬ－６受容体遮断よりも広範な作用を有する可能性がある。処置期間は様々であり、炎症マーカーが低下し、酸素化が改善するまで継続することが計画される。一実施形態では、ＲＩＰＫ１阻害剤の３００ｍｇのＢＩＤ用量、続く、リバウンド効果のリスクを最小限にするための用量減量（１５０ｍｇ）を患者に投与する。ＲＩＰＫ１阻害剤の所望の投与経路は、経口的に、例えば、カプセル形態であるが、経口経鼻栄養チューブを介した投与は、機械的人工呼吸器を必要とする患者に利用される。
ヒト患者におけるＲＩＰＫ１阻害剤を試験するための研究が本明細書に記載される。研究は、ＳＩＲＳのリスクがある重症のコロナウイルス感染を有する患者において、６０日間（処置２８日間）の無作為化プラセボ対照並行群間研究である。入院中は毎日患者を評価し、退院した患者は直接または電話で６０日目に追跡調査する。研究の第２相部では、ＲＩＰＫ１阻害剤について６０人の患者、およびプラセボについて４０人の患者を含むことができ、第３相では、ＲＩＰＫ１阻害剤について１２０人の患者、およびプラセボについて６０人の患者を含むことができる（症例数はおおよそであり、統計学的な線関数により確認する必要がある）。本研究には、第２相部の完了時に、選択／除外基準、エンドポイント、およびの試料サイズの再推定の変更を可能にする適応型設計を有する。
研究内容
設計：ＳＩＲＳのリスクがある重症コロナウイルス感染の入院患者を対象に、ＲＩＰＫ１阻害剤の３００ｍｇ、１日２回投与後に１５０ｍｇ、１日１回投与の有効性および安全性を評価する適応無作為化プラセボ対照６０日間試験。
患者集団：
・ １８～８０歳の年齢の男女
・ ２０１９－ｎＣｏＶ／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染確認
・ 呼吸困難を伴う重篤な疾患、酸素補給の必要性、Ｘ線検査または聴診のいずれかによる肺炎の証拠（第２相試験の結果に基づき、重篤な患者の登録が可能な場合がある）
・ 入院または入院予定
・ 相対リンパ球減少症
処置
ＲＩＰＫ１阻害剤の３００ｍｇ、１日２回経口カプセルの後、通常ケアに加えて１５０ｍｇ、１日２回または合致するプラセボを投与する。この処置は、抗ウイルス療法に加えて行うことができる。人工呼吸器を付けている患者では、ＲＩＰＫ１阻害剤は胃栄養チューブによって投与される。
処置は、ＣＲＰの増加、好中球数の減少、ＩＬ－６の増加、正確なパラメーターＴＢＤなどの先天性免疫活性化を示す検査およびバイオマーカーの変化を受けて開始される。
主要評価項目：
・ プラセボと比較したベースラインからのＣＲＰ濃度の変化
副次的評価項目
・ 主要な副次的評価項目：２８日間の研究範囲内に人工呼吸器を使用しなかった日数および生存していた日数
・ 酸素補給／酸素飽和度／ＦｉＯ２が９２％以上の呼吸室内空気を停止するまでの時間（治験薬投与開始時から開始）
・ ３６．６℃以下（腋窩）または３７．２℃以下（経口）または３７．８℃以下（直腸または鼓室）の発熱が消失するまでの時間
・ ７ポイントの臨床尺度、毎日の評価（１．死亡；２．入院、侵襲的な機械的人工呼吸器またはＥＣＭＯ；３．入院、非侵襲的人口呼吸または高流量酸素装置；４．入院、酸素補給が必要；５．入院、酸素補給を必要としない－継続的な医療が必要（関連するコロナウイルスまたはその他）；６．入院、酸素補給を必要としない－もはや継続的な医療を必要としない；７．入院なし、３０日間および６０日間にわたり評価された）
・ ＩＣＵにおける生存日数
・ 在院日数
・ 他の臓器機能不全または敗血症の発生率、ＡＬＩまたはＡＲＤＳ基準を満たす患者の割合
・ 全死因死亡率
ＲＩＰＫ１阻害剤によるコロナウイルス感染患者の処置を検討する臨床試験
コロナウイルス病２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）に関連するタンパク質エンベロープＲＮＡウイルス（１）、および中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）（２）によって引き起こされる。ＣＯＶＩＤ－１９は、インフルエンザ様症状（例えば、発熱、咳、呼吸困難、吐き気、嘔吐、下痢）およびびまん性肺炎のＸ線像の特徴（３、４、５、６）を呈し、好中球増加症または好中球減少症によって特徴付けられるより深刻な症例、リンパ球減少症、血小板減少症、急性期反応物および炎症性サイトカインの上昇（５）を伴う。重症例の２５％以上が入院２週目に急性呼吸窮迫を発症する（４）。コロナウイルス感染によって誘発された急性の生命を脅かす呼吸器障害は、過剰なサイトカイン放出（「サイトカインストーム」としても公知である）と関連していると考えられている（７、８）。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶおよびＭＥＲＳ－ＣｏＶ肺炎に罹患した患者のケースシリーズでは、インターロイキン（ＩＬ）－６および他の炎症誘発性サイトカインの上昇が臨床的およびＸ線学的重症度と相関しており（９、１０）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ肺炎では、ピークウイルス量がＩＬ－６濃度のピークおよびその後のピーク放射線重症度に先行することが示されている（１１）。Ａ型インフルエンザ（Ｈ１Ｎ１）に続発するＡＲＤＳで死亡した患者の剖検とは対照的に、ＣＯＶＩＤ－１９で死亡した患者の剖検では肺血管内皮症、血栓症および血管新生が認められた（１２）。現在、ＣＯＶＩＤ－１９に対する有効性を実証した治療薬はない。
受容体相互作用セリン／スレオニンプロテインキナーゼ１（ＲＩＰＫ１）は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリー受容体であるトール様受容体（ＴＬＲ）３および４、ならびにインターフェロン受容体の下流シグナル伝達経路に見られる細胞内タンパク質である。ＲＩＰＫを介した細胞シグナル伝達の２つの主な機能は、細胞の生存および炎症を促進する核因子カッパＢシグナル伝達経路で重要な足場特性、および種々の刺激後の壊死細胞死経路の調節に関与するキナーゼ機能を介して実行される。
公開されたデータは、ＲＩＰＫ１キナーゼによる炎症と細胞死の両方が、ＴＮＦα誘発全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の重要な要因であることを示唆する（１３、１４、１５、１６）。さらに、他の研究は、ＲＩＰＫ１キナーゼ阻害が、炎症性シグナル伝達の悪化に加えて、血管系の機能障害および内皮／上皮細胞の損傷を抑制する可能性があることが示唆した（１４、１７）。ＲＩＰＫ１は細胞死および炎症の主要調節因子と考えられているため、そのキナーゼ活性を選択的に標的とすることにより、ＣＯＶＩＤ－１９の後期重症例で観察される過炎症状態の壊滅的な後遺症を軽減できるという仮説が立てられた。
ＲＩＰＫ１阻害剤は、重症ＣＯＶＩＤ－１９および自己免疫性皮膚疾患に対する免疫調節性救出処置のために開発中のＲＩＰＫ１活性の強力で選択的な経口阻害剤である。ＳＩＲＳのリスクが高い重症であり、重篤なＣＯＶＩＤ－１９患者を標的とすることが提案されている。
健常志願者を対象としたヒト初回（ＦＩＨ）試験の臨床データは、ＲＩＰＫ１阻害剤が１０～８００ｍｇの単回投与および５０～６００ｍｇの１日１回、２週間の反復投与で安全であり、忍容性が良好であることを実証した。非ヒト霊長類を用いた２９日間および５００ｍｇ／ｋｇ／日までの毒性試験でも、安全性に関する懸念はいずれも生じなかった。
本研究は、重症ＣＯＶＩＤ－１９の入院成人において、ＲＩＰＫ１阻害剤の安全性および免疫調節作用をプラセボと比較評価するために設計された。この研究から得られた知見は、ＣＯＶＩＤ－１９におけるＲＩＰＫ１阻害の臨床的に有意な効果を実証するために、より大規模な追跡試験に有意な情報を提供する可能性がある。
本研究の主要目的は、以下の通りであった：
・ 重症のＣＯＶＩＤ－１９で入院した成人患者において、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルで測定した過炎症状態における、対照アームと比較したＲＩＰＫ１阻害剤の効果を評価すること。
本研究の副次的目的は、以下の通りであった。
主な副次的目的は、以下の通りであった：
・ ＣＲＰレベルで測定した過炎症状態における、対照アームと比較したＲＩＰＫ１阻害剤の効果発現までの時間を評価すること
・ 酸素化状態における、対照アームと比較したＲＩＰＫ１阻害剤の効果発現までの時間を評価すること
・ 酸素化状態における、対照アームと比較したＲＩＰＫ１阻害剤の効果を評価すること。
他の副次的目的は、以下の通りであった：
・ 補充酸素必要量の総持続時間における、対照アームと比較したＲＩＰＫ１阻害剤の効果を評価すること
・ 必要な人工呼吸器サポートの長さにおける、対照アームと比較したＲＩＰＫ１阻害剤の効果を評価すること
・ 重症ＣＯＶＩＤ－１９の臨床検査マーカーにおける、対照アームと比較したＲＩＰＫ１阻害剤の効果を評価すること
・ 死亡率における、対照アームと比較したＲＩＰＫ１阻害剤の効果を評価すること
・ 血栓溶解療法の必要性における、対照アームと比較したＲＩＰＫ１阻害剤の効果を評価すること
・ 昇圧剤処置の必要性における、対照アームと比較したＲＩＰＫ１阻害剤の効果を評価すること
・ 本研究の副次的安全性目的は、研究終了時までのＲＩＰＫ１阻害剤の安全性を対照アームと比較して評価することである
・ 高流量の酸素補給を必要としない総持続時間における、対照アームと比較したＲＩＰＫ１阻害剤の効果を評価すること。
本研究の探索的目的は、以下の通りであった：
・ 重症ＣＯＶＩＤ－１９の探索的臨床検査マーカーにおける、対照アームと比較したＲＩＰＫ１阻害剤の効果を評価すること
・ 処置アームと対照アームの間のカテゴリー転帰の差を評価すること
・ 処置アームと対照アームの間のカテゴリー転帰の改善までの時間を評価すること
・ ＲＩＰＫ１阻害剤処置に関連する有効性および安全性に関連する可能性のあるサイトカインプロファイルおよび追加のバイオマーカーを評価すること
・ 重症ＣＯＶＩＤ－１９参加者における血漿中の検出可能なウイルス量におけるＲＩＰＫ１阻害剤の効果を対照アームと比較して評価すること
・ 重症ＣＯＶＩＤ－１９参加者におけるＲＩＰＫ１阻害剤の薬物動態（ＰＫ）曝露を評価すること
略語および用語の定義のリストは、本明細書に提供される：
ＡＥ：有害事象
ＡＥＳＩ：特別な関心のある有害事象
ＡＬＴ：アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＢＩＤ：１日２回
ＢＬＯＱ：定量限界未満
Ｃｏｖｉｄ－１９：コロナウイルス病２０１９
ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質
ＣＶ：分散係数
ＣＹＰ：チトクロームＰ４５０
ＥＣＧ：心電図
ｅＣＲＦ：電子症例報告書
ＥＯＴ：処置終了
ＦＩＨ：ヒト初回
ＦｉＯ２：吸入酸素分画
ＨＬＧＴ：高レベル群期間
ＨＬＴ：高レベル期間
ＩＬ：インターロイキン
ＩＭＰ：研究医薬品
ＫＭ：カプラン・マイヤー
ＬＤＨ：乳酸デヒドロゲナーゼ
ＬＯＣＦ：最終観察繰り越し
ＬＳ：最小二乗
ＭｅｄＤＲＡ：規制活動のための医学辞典
ＭＥＲＳ－ＣｏＶ：中東呼吸器症候群関連コロナウイルス
ＭＭＲＭ：反復測定の混合モデル
ＰＣＳＡ：潜在的な臨床的に重要な異常
ＰＫ：薬物動態学
ＰＴ：好ましい期間
ＲＢＣ：赤血球
ＲＦＦＤ：無呼吸不全日数
ＲＩＰＫ１：受容体相互作用セリン／トレオニンプロテインキナーゼ１
ＲＴ－ＰＣＲ：逆転写ポリメラーゼ連鎖反応
ＳＡＥ：重篤な有害事象
ＳＡＰ：統計分析計画
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ：重症急性呼吸器症候群コロナウイルス
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２
ＳＤ：標準偏差
ＳＥＭ：平均の標準誤差
ＳＩＲＳ：全身性炎症反応症候群
ＳｐＯ２：飽和酸素
ＴＬＲ：トール様受容体
ＴＮＦ：腫瘍壊死因子
ＷＢＣ：白血球
ＷＯＣＢＰ：妊娠の可能性のある女性
１．治験計画
１．１．全体的な研究設計および計画の説明
この研究は、重症ＣＯＶＩＤ－１９により入院した成人参加者を対象に、多国籍、多施設、二重盲検、２：１ランダム化（ＲＩＰＫ１阻害剤とプラセボ）、プラセボ対照研究であった。
研究は３つの期間を含んだ：
・ 最長４日間のスクリーニング期間；
・ 最大１５日間の処置期間（処置終了［ＥＯＴ］日を含む）；
・ 介入後の最低１３日間の観察期間。
約７２人の参加者を登録のために標的とし、地域標準ケアに加えてＲＩＰＫ１阻害剤またはプラセボの投与に無作為に割り付けられた６７人の参加者を対象とし、評価可能な６０人（４０＋２０）の参加者が予想された。無作為化は施設ごとに層別化された。
１．２．研究デザインおよび対照群の選択に関する検討
この第１ｂ相研究は、安全性および疾患特異的な薬力学および臨床データを迅速に収集するために、非常に標的を絞った患者集団を対象にＲＩＰＫ１阻害剤を試験することを目的とした小規模な安全性および機序証明研究として設計された。重症ＣＯＶＩＤ－１９を有する入院患者を選択した集団では、ＲＩＰＫ１阻害が有害な炎症反応を改善するという仮説を検証するために、免疫活性化の明らかな徴候が認められた。
有効性が実証された処置がない場合、ＣＯＶＩＤ－１９感染のバックグラウンドの徴候および症状からＲＩＰＫ１阻害剤の安全性および忍容性を識別するとともに、ＣＲＰおよび他の疾患マーカーに影響を及ぼす可能性を評価するために、プラセボ対照を設定する必要があった。有効性を実証する検出力はないが、臨床評価は、他の副次的臨床転帰の中でも、酸素必要量および／または挿管の必要性の減少を実証することができた。
本研究は二重盲検法を利用して、治験責任医師、参加者、またはスポンサーの一部におけるバイアスの可能性を最小限にするが、利益が得られた場合、積極的処置に割り付けられた参加者の数が増えるようにするために２：１の比率を用いる。
この研究では、前臨床データおよび２つのＦＩＨ研究に基づき、６００ｍｇのＲＩＰＫ１阻害剤を１日用量として選択した。ＦＩＨ研究は、健常な参加者に最大８００ｍｇを単回経口投与し、最大６００ｍｇを１日１回、反復経口投与した場合、ＲＩＰＫ１阻害剤が安全であり、忍容性が良好であることを実証した。
１４日間の処置期間は、健常な参加者における臨床的安全性、忍容性および標的の関与によって裏付けられた。さらに、他の臨床試験では、重症ＣＯＶＩＤ－１９を有する参加者は、１５日目までに在宅退院することが多い。
この研究から得られた知見は、ＣＯＶＩＤ－１９の患者におけるＲＩＰＫ１阻害の臨床的に有意な効果を実証するために、より大規模な追跡試験に有意な情報を提供する可能性があった。
参加者は、以下の基準に従って本研究に組み入れられた。
１．２．１．選択基準
参加者は、以下の基準のすべてが適用される場合に限り、本研究に組み入れられる適格者とする。
年齢
・ Ｉ０１．参加者（男女）は、インフォームド・コンセントの署名時に、１８歳以上８０歳以下の年齢でなければならない。
参加者の種類および疾患の特徴
・ Ｉ０２．胸部Ｘ線検査、胸部コンピュータ断層撮影または胸部聴診（ラ音、断続性ラ音）により診断されたＣＯＶＩＤ－１９関連肺疾患の証拠、および以下に定義する重症疾患のため入院（または参加者が救急部にいる場合は入院計画の文書）：
参加者は、鼻カニューレ、シンプルフェイスマスク、または他の類似の酸素送達装置（すなわち、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染後の酸素必要量の増加）によって投与される酸素補給を必要とする。参加者は、４０％ＦｉＯ２を超えず、６Ｌ／分以下の流量を必要とすべきである。
・ Ｉ０３．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、無作為化前の３週間以内にＲＴ－ＰＣＲ、または他の市販もしくは公衆衛生検査により確認されたものであり、現在の臨床状態についての代わりの説明はない。
・ Ｉ０４．無作為化時に、全身性炎症と一致する臨床検査所見が示されている：ＣＲＰ＞５０ｍｇ／Ｌ。
・ Ｉ０５．研究に関連する手順／評価に従う意思および／または従うことができる。
性別
・ Ｉ０６．男性および／または妊娠の可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）を含む女性参加者。ＷＯＣＢＰは、スクリーニング時に妊娠検査（地域の規制により要求される高感度の尿または血清）が陰性でなければならず、ＲＩＰＫ１阻害剤による処置中および処置終了後少なくとも５日間は、許容可能な避妊法を用いることに同意すべきである。効果的な避妊のための地域的な定義が各国に適用される。
・ Ｉ０７．インフォームド・コンセント文書（ＩＣＦ）およびこのプロトコールに記載されている要件ならびに制限の遵守を含む署名済みインフォームド・コンセントを提供することができる。
１．２．２．除外基準
以下の基準のいずれかが適用される場合、参加者は本研究から除外される。
医学的状態および前治療／併用療法
・ Ｅ０１．治験責任医師の見解では、４８時間後に生存する可能性は低いか、４８時間を超えて治験実施医療機関にとどまる可能性は低いと思われる＊。＊注釈：無作為化時に体外生命維持療法、昇圧薬、または腎代替療法を必要とする参加者は除外される。
・ Ｅ０２．無作為化時に侵襲的または非侵襲的陽圧換気を必要とする参加者。
・ Ｅ０３．スクリーニング時に、ＡＬＴが基準値上限の５倍を超え、血小板数が５０，０００／ｍｍ３未満であり、ヘモグロビンが９ｇ／ｄＬ未満であるいずれかの異常が認められること。
・ Ｅ０４．スクリーニング時に、免疫調節療法（介入薬を除く）を受ける任意の過去（以下に定義される期間内）または研究期間中の同時使用もしくは計画、限定されないが、以下のものを含む：
－無作為化前の過去３０日に抗ＩＬ－６、抗ＩＬ－６Ｒアンタゴニストまたはヤヌスキナーゼ阻害剤（ＪＡＫｉ）。
－無作為化の３０日前にＢ細胞がベースラインレベルに回復する証拠のない細胞除去剤（例えば、抗ＣＤ２０）。
－ベースラインから１４日以内のアナキンラ。
－ベースラインから６０日以内のアバタセプト。
－１４～６０日以内の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤（１４日以内のエタネルセプト、６０日以内のインフリキシマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ、またはアダリムマブ）、
－ベースラインから６カ月以内にシクロホスファミド（ＣＹＣ）を含むアルキル化剤。
－ベースラインから２週間以内のシクロスポリン（ＣｓＡ）、アザチオプリン（ＡＺＡ）またはミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）またはメトトレキサート。
－過去３カ月以内に静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）、または研究期間中に受ける計画。
－回復期血清。
・ Ｅ０５．ＣＯＶＩＤ－１９に関連しない状態に対して、スクリーニング時に１日あたりプレドニゾン１０ｍｇまたは同等量を上回る用量で、慢性全身性コルチコステロイドを使用する。
・ Ｅ０６．結核（ＴＢ）および非結核性マイコバクテリア（ＮＴＭ）感染に関する除外基準：
－活動性であることがわかっているか、または処置が不完全なＴＢもしくはＮＴＭ肺感染の既往。
－肺外結核またはＮＴＭ感染の疑いがあるかまたは知られている。
・ Ｅ０７．スクリーニングから４週間以内に活動性の全身性細菌感染または真菌感染が疑われるかまたはわかっている参加者。
・ Ｅ０８．妊婦または授乳中の女性。
・ Ｅ０９．治験責任医師の判断により、食道もしくはＧＩの疾患および／または他の理由により必要なカプセル数を飲み込むことができない。
・ Ｅ１０．肝疾患の現在もしくは慢性の病歴、または既知の肝臓もしくは胆道の異常（ギルバート症候群または無症候性胆石を除く）
先行／同時の臨床研究の経験
・ Ｅ１１．二重盲検研究を含む任意の臨床リサーチ研究への参加、スクリーニング来院前３カ月以内に調査物または治療、および半減期が５カ月未満の調査物を評価する。
他の除外
・ Ｅ１２．スクリーニング期間中（インフォームド・コンセントフォームに署名後）に同意を撤回した参加者。
・ Ｅ１３．治験責任医師の判断により、治験の結果を混乱させたり、参加者の安全性に不当なリスクを与える可能性のある、身体診察または病歴に関する所見。
・ Ｅ１４．規制上または法律上の秩序のために施設に収容されている者；法的に施設に収容されている被収容者または参加者。
・ Ｅ１５．治験責任医が判断した理由の如何を問わず、参加に適さない参加者（医学的もしくは臨床的状態）を含む、または治験手順の不遵守のリスクがある可能性のある参加者。
・ Ｅ１６．参加者とは、臨床研究機関の従業員、または研究の実施に直接関与する者、またはこのような者の直接の家族である。
・ Ｅ１７．研究の実施／コース中に、倫理上の懸念を引き起こす可能性のある特定の状況。
・ Ｅ１８．治験責任医師の意見において、研究への参加が禁忌である、研究介入のいずれか、またはその構成要素、または薬剤もしくは他のアレルギーに対する感度。
１．３．処置
１．３．１．投与された処置
本研究において投与された治験医薬品（ＩＭＰ）はＲＩＰＫ１阻害剤および対応するプラセボであった。
参加者は、無作為化リストに従って処置を割り当てられた。６つのＲＩＰＫ１阻害剤の５０ｍｇカプセル（３００ｍｇ）または対応するプラセボカプセルを１日２回（ＢＩＤ）、空腹時または摂食状態で経口投与した。栄養チューブを挿入して挿管した参加者には、ＩＭＰを栄養チューブで懸濁液として投与した。
研究処置は１日目から１４日目まで与えられた。１４日間の処置期間は、前臨床ＳＩＲＳモデルから導出された迅速な作用開始に基づいて選択された；さらに、他の臨床研究では、重症のＣＯＶＩＤ－１９を有する参加者は、１５日目までにしばしば病院ホームから退院した。図１も参照されたい。
１．３．２．治験医薬品の識別
ＩＭＰは、ブリスターパックに包装された同一のカプセル（ハードゲル）としてスポンサーから提供された。使用した強度およびロット番号は、以下の通りであった：
・ ＲＩＰＫ１阻害剤：５０ｍｇ
・ プラセボ
１．３．３．参加者を処置群に割り当てる方法
無作為化された参加者は、介入キットが使用されたかどうかにかかわらず、無作為化された介入に割り当てられた参加者として定義された。参加者は、本研究において１回を超えて無作為化することはできなかった。
すべての選択／除外基準を満たした参加者は、組み入れの時系列順に参加者番号を割り当てられ、対応する処置は、対話型応答技術システムによって中央で作製された参加者無作為化リスト（施設ごとに層別化される）に従って割り付けられた。
参加者は、処置アームに対して２：１（ＲＩＰＫ１阻害剤対プラセボ）の比で無作為化された。参加者処置アームに対応する研究介入は、研究来院時に研究フローチャートに要約して調剤された（表１）。
Figure 2023522623000003
Figure 2023522623000004
Figure 2023522623000005
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Figure 2023522623000007
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１．３．４．盲検化手順
５０ｍｇのＲＩＰＫ１阻害剤および合致するプラセボを、同一であり、視覚的に識別不能なカプセルにおいて提供した。ブリスターおよびボックスには処置キット番号を表示した。
介入を経管栄養により投与する場合、盲検化されていない施設職員が懸濁液を準備し、投与担当者が盲検化されたままであることを確認した。上記の盲検化されていない施設職員を除き、治験責任医師および参加者の担当スタッフ、ならびに参加者は盲検状態のままでなければならなかった。
治験責任医師、研究機関およびスポンサーの治験チームメンバーは、プロトコールに記載されている状況を除き、無作為化（処置）コードにアクセスできなかった。
１．３．５．前治療および併用療法
本研究において禁止されている前治療薬および併用薬については、組み入れ前に使用しなかった薬剤の説明に関する除外基準に記載した。
禁止されている免疫調節療法に加えて、強力なチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）酵素ＣＹＰ３Ａ４とＣＹＰ１Ａの誘導剤の併用は、ＲＩＰＫ１阻害剤曝露を低下させる可能性があるため避けるべきである。
１．４．有効性／薬力学、安全性、および薬物動態の評価
研究手順に関する有効性／ＰＤ、安全性、およびＰＫの評価の概要を表１に示す。
プラセボアームと比較したＲＩＰＫ１阻害剤の効果は、ＣＲＰレベルおよび疾患の他のマーカーによって測定した場合、ＣＯＶＩＤ－１９感染のバックグラウンドの徴候および症状の変化、ならびに過炎症状態の変化に基づいて評価した。
この研究における臨床評価は、臨床検査変数（ＣＲＰ、重症ＣＯＶＩＤ－１９の臨床検査マーカー［Ｄ－ダイマー、血液学的パラメーターおよび血栓溶解療法および昇圧剤処置］）、酸素化変数（飽和酸素［ＳｐＯ２］、ＳｐＯ２／吸入酸素分画［ＦｉＯ２］比）、および臨床状態変数（７ポイント臨床尺度）の両方の評価を含んだ。薬力学的評価には、末梢バイオマーカー（炎症誘発性サイトカインおよびＲＩＰＫ１ ＰＤサイトカイン／ケモカイン）の測定、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス負荷の任意の測定が含まれた。
評価のさらなる詳細は、以下のサブセクションに記載される。
１．５．有効性／薬力学の評価
１．５．１．有効性／薬力学の測定および時期
臨床評価では、エンドポイントに関連する変数は以下の通りであった：
・ 主要炎症マーカーＣＲＰ
・ 酸素化飽和度および酸素供給（例えば、ＳｐＯ２、ＳｐＯ２／ＦｉＯ２）、
・ Ｄ－ダイマー、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、フェリチンおよび血液検査（白血球数、白血球分画、好中球／リンパ球比）を含む重症ＣＯＶＩＤ－１９の臨床検査マーカー
・ 参加者の臨床状態（７ポイント順序尺度）
・ 血栓溶解薬および昇圧薬による処置
バイオマーカー変数には、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の参加者で上昇する炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１７、ＴＮＦα、およびＩＦＮγなど）およびＲＩＰＫ１ ＰＤサイトカイン／ケモカイン（ＭＩＰ１αおよびＭＩＰ１βなど）が含まれた。
１．５．１．１．主要臨床評価変数
臨床評価の主要評価項目は、７日目のＣＲＰレベルのベースラインからの相対的変化とした。
１．５．１．２．副次的臨床評価変数
主要な副次的臨床評価項目は、以下の通りであった。
・ ＣＲＰレベルがベースラインから５０％低下するまでの時間
・ ４８時間または排出まで酸素飽和度≧９２％の呼吸室内空気で測定した酸素化改善までの時間
・ ７日目のＳＰＯ２／ＦｉＯ２比のベースラインからの変化
他の副次的臨床評価項目は、以下の通りであった：
・ ２８日目までの酸素補給および生存（酸素飽和度≧９２％の呼吸室空気）を必要としない日数
・ 人工呼吸器を使用しない日数および２８日目までの生存率
・ ７日目およびＥＯＴでの炎症マーカー（白血球数、白血球分画、好中球／リンパ球比、ＩＬ－６）およびＤ－ダイマーのベースラインからの変化
・ ２８日目までの死亡率
・ ２８日目までに血栓溶解処置を受けた参加者のパーセンテージ
・ ２８日目までに昇圧剤処置を受けた参加者のパーセンテージ
・ 無呼吸不全日数（ＲＦＦＤ）および２８日目までの生存率
１．５．１．３．探索的臨床評価およびバイオマーカー変数
探索的臨床評価項目は、以下の通りであった：
・ ７日目およびＥＯＴでのフェリチンおよびＬＤＨのベースラインからの変化
・ ＥＯＴでの７ポイント臨床尺度のカテゴリーごとの参加者の割合
・ ７ポイント臨床尺度のカテゴリーにおける２ポイント改善までの期間
・ ベースラインならびに３、５、７日目およびＥＯＴの血液中のＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２ウイルス量の定量
７ポイント臨床尺度を以下に記載する：
１．死亡
２．入院、侵襲的な機械的人工呼吸器またはＥＣＭＯ
３．入院、非侵襲的人口呼吸または高流量酸素装置
４．入院、酸素補給が必要
５．入院、酸素補給を必要としない－継続的な医療が必要（ＣＯＶＩＤ－１９関連またはその他）
６．入院、酸素補給を必要としない－もはや継続的な医療を必要としない
７．入院なし
探索的ＰＤ／バイオマーカーエンドポイントは、末梢サイトカインおよびバイオマーカーのベースラインレベルからＥＯＴまでの変化であった。
１．５．１．４．有害事象
安全性評価は、重篤な有害事象（ＳＡＥ）を含む有害事象（ＡＥ）および特別に関心のある有害事象（ＡＥＳＩ）（すなわち、妊娠、ＩＭＰによる症候性過量投与、アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］増加および貧血）、および処置中止に至る、処置中に発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に基づく。
１．５．１．５．検査安全性パラメーター
標準的な臨床検査パラメーター（血液学的検査、血液生化学的検査）をプロトコールに従って測定した。
１．５．１．６．他の安全パラメーター
肺の聴診および意識の評価、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）パラメーターを含む身体検査はプロトコールに従って測定された。
１．５．２．薬物動態評価および時期
１．５．２．１．薬物動態変数
２週間の処置中の選択された時点でのＲＩＰＫ１阻害剤濃度は、記述統計学によって要約された。Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、およびＡＵＣなどのＰＫパラメーターは、ベイズ分析によって計算された。主な結果はセクション５．２に示される。
１．５．２．２．測定の適切性
この研究では、ＲＩＰＫ１阻害剤の安全性およびＰＫ変数の分析に適した標準測定値を用いた。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者に利用できる処置法は証明されていない。本研究において選択された臨床評価は、全身性炎症性変化および特に肺におけるＲＩＰＫ１阻害剤の影響を試験するための疾患特異的メカニズムの知識に基づいた。
本研究において測定した炎症誘発性バイオマーカー変数には、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の患者において上昇が認められた炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１７、ＴＮＦα、およびＩＦＮγなど）、およびＲＩＰＫ１ ＰＤサイトカイン／ケモカイン（ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１βなど）が含まれた。各分析物を選択し、文献および自社リサーチの報告に基づいてアッセイを分析的に認証した。
１．６．データ品質保証
スポンサーは、臨床研究プロトコール、症例報告書および研究手順について、ＧＣＰに準拠して共通の理解を得るために、調査員会議および臨床リサーチ協力者用の研修会、ならびに個々の施設の開始会議を行った。
定期的な施設のモニタリングにより、治験実施の質が確保された。
すべての調査施設のモニタリングは、スポンサーの手順に従ってスポンサーのスタッフが行った。
臨床治験データの管理は、以下の規則および手順に従って行われた。データ入力、検証および妥当性確認は、標準的な検証済み電子データ捕捉コンピューターソフトウェア（研究開始から２０２０年１０月１０日までのＭｅｄｉｄａｔａ ＲＡＶＥ（登録商標）バージョン２０１８．１．３、２０２０年１０月１０日からデータベースロックまでのＭｅｄｉｄａｔａ ＲＡＶＥ（登録商標）バージョン２０２０．２．０）を用いて行われた。データ入力は、データソース文書から治験責任医師の施設から直接行われ、許可された施設職員が電子的に署名した。さらに、データベース内の任意の変更は、監査証跡を使用して追跡された。
１．７．統計学的考察
以下のセクションでは、本研究の主要および主な副次的目的に関連する最終分析について記載される。
１．７．１．統計分析
１．７．１．１．有効性／薬力学的評価項目の分析
１．７．１．１．１．薬力学／バイオマーカーの一次評価項目の分析
７日目のＣＲＰのベースラインからの相対的変化に関する一次分析は、３日目、５日目、７日目および１５日目のベースラインからの対数相対的変化に適合した反復測定伴う線形混合モデル（ＭＭＲＭ）に基づいた。モデルには、参加者特異的なベースラインのｌｏｇ－ＣＲＰ、来院、処置群、および来院－処置群間の相互作用に対する固定効果、ならびに施設に対するランダム効果が含まれた。各来院の反復測定は、処置群内の非構造化共分散パターンを想定して、参加者内で行われた。
ＳＡＲ群およびプラセボ群のＣＲＰのベースラインからの相対的変化の最小二乗（ＬＳ）平均および対応する９０％Ｃｉｓを幾何平均として報告した。７日目のＬＳ平均値の差（対数尺度で得られた）およびその信頼区間を指数関数化して、幾何平均比および対応する９０％信頼区間の推定値を得た。この比が１以上である場合、検査に対応する片側ｐ値が報告された。
３日目、５日目、ＥＯＴについて、ＣＲＰのベースラインからの相対的変化の点推定値および処置群間の差は、両側９０％信頼区間とともに報告された。ＣＲＰのベースラインからの相対的変化（＋／－９０％Ｃｉｓ）の点推定値の時間プロファイルプロットを処置群ごとに示した。
主要分析における３、５、７および１５日目のＣＲＰのベースラインからの相対的変化の欠測値は、中止／退院／死亡の前後に生じた場合に関係なく、最終観察繰り越し（ＬＯＣＦ）アプローチ後に置き換えられた。ＬＯＣＦが同定できなかった場合、欠測値は補完されなかった。上記の分析を繰り返し、欠測値の補定を行わずに感度分析を行った。
１．７．１．１．２．副次的有効性／薬力学的評価項目の分析
有効性パラメーター（該当する場合、補完なしおよび補完あり）を、研究日あたりの処置群ごとの記述統計学とともに要約した。ベースラインからの変化は、該当する場合には要約した。
必要に応じて、個々の値および処置平均値（または中央値－四分位範囲、箱ひげ図）について、研究日中のプロファイルを作製した。
必要に応じて、選択した評価項目間の関連性を探索するために、処置ごとの散布図を作製した。
１．７．１．１．２．１．Ｃｒｐの改善までの時間
ＣＲＰ値のベースラインと比較して５０％減少するまでの時間は、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ（ＫＭ）法を用いて推定した。ベースラインからの最も早い変化パーセント＜－ＣＲＰ５０％を事象とみなした。このような減少が観察されなかった参加者の事象時間は、収集した最終観察時点で打ち切りとした。この事象を経験せずに研究期間中に死亡した参加者については、最後に収集した観察値をいずれかの参加者の最長追跡期間に１日を加えた値に繰り越した。追跡不能が確認されなかったため、追跡不能となった事象が認められなかった参加者に対しても、この最後の打ち切り規則を適用して感度分析を行わなかった。
経時的な累積発現率および累積発現率曲線の要約表を処置アームごとに示した。
打ち切り規則を適用せずに事象を経験した参加者の数およびパーセンテージは、３日目、５日目、７日目、１５日目、および２８日目に報告された。
処置アームをログランク検定を用いて探索的に比較した。
１．７．１．１．２．２．酸素化改善までの時間
酸素飽和度＞９２％の呼吸室空気で４８時間または排出まで測定した酸素化改善までの時間を、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を用いて推定し、処置アームをログランク検定を用いて探索的に比較した。
２日連続（最も早い出現）または退院日に酸素補給装置を使用せずにＳｐＯ２が９２％以上存在した場合を事象とみなした。このような基準が満たされなかった場合、収集したＳｐＯ２の最終観察時点で事象発現までの時間を打ち切った。研究中に死亡し、事象を経験しなかった参加者については、同様のＬＯＣＦアプローチを用い、セクション１．７．１．１．２．１に記載した感度分析を行った。
打ち切り規則を適用せずに事象を経験した参加者の数およびパーセンテージは、３日目、５日目、７日目、１５日目および２８日目に報告された。
１．７．１．１．２．３．ＳＰＯ２／ＦＩＯ２比
ＳｐＯ２／ＦｉＯ２比のベースラインからの変化の分析は、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目および１５日目の観察値に適合したＭＭＲＭモデルに基づいた。このモデルには、ベースライン、各来院、処置群、および来院－処置群間の相互作用における参加者に特異的なＳｐＯ２／ＦｉＯ２比に対する固定効果、および施設についてのランダム効果が含まれていた。各来院の反復測定は、処置群内の非構造化共分散パターンを想定して、参加者内で行われた。
ＲＩＰＫ１阻害剤とプラセボの間の７日目のベースラインからの変化の差のＬＳ平均は、対応する９０％信頼区間とともに示された。
ＳｐＯ２／ＦｉＯ２比のベースラインからの変化の点推定値、および処置群間の差および両側９０％信頼区間値は、上述のように２～７日目およびＥＯＴについて報告された。ベースラインからの変化の点推定値（＋／－９０％Ｃｉｓ）の時間プロファイルプロットを処置群ごとに示した。
ＳｐＯ２／ＦｉＯ２比のベースラインからの変化の欠測値は、中止／退院／死亡の前後に生じた場合に関係なく、ＬＯＣＦアプローチ後に置き換えられた。ＬＯＣＦが特定できなかった場合（例えば、２日目の欠測値を補充するために２日目以前のベースライン後の値がない場合）、欠測値は補充されなかった。上記の分析を繰り返し、欠測値の補定を行わずに感度分析を行った。
１．７．１．２．安全性データの分析
有害事象
有害事象報告の主要な焦点は、処置で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）であった。処置で発現した有害事象は、ベースライン時に認められなかったＡｅ、または処置期間（処置で発現した期間）中に既存の状態の悪化を示したＡｅであり、ＩＭＰの初回投与から研究薬の最終投与日まで（最終投与日を含む）＋５日間と定義された。
有害事象はすべて、規制活動のための医学辞典（ＭｅｄＤＲＡ）バージョン２３．１を用いると、「基本用（ＰＴ）」、「高位語（ＨＬＴ）」、「高位群語（ＨＬＧＴ）」、および関連する一次ＳＯＣにコードされた。
研究期間中の死亡数および累積発生率［％］は、処置群ごとに算出した：死亡数を参加者数で割った。死亡までの時間に関するＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒプロットを処置群ごとに示した。
臨床検査評価、バイタルサインおよび心電図
検査パラメーター（血液学的検査、臨床化学、および尿検査）、バイタルサイン、および心電図については、臨床的に重要な異常値（ＰＣＳＡ）の発現率、実測値およびベースラインからの変化を処置群ごとに要約した。
すべての検査、バイタルサインおよび心電図パラメーター、生のデータならびにベースラインからの変化は、ＡＳＴ、ＡＬＴおよびアルカリホスファターゼを除き、処置群ごとおよび測定予定時間ごとの記述統計学に要約した。記述統計学のデータを要約する代わりに、参加者のプロファイルは、処置群ごとのグラフおよび施設を特定するためのカラーコードを用いて示した。その理由は、正常範囲が異なる地域の検査室が血液サンプルを処理したためである。残りの臨床検査のこれらのパラメーターについては、標準的な手順であり、正常範囲に有意差が期待されなかったことから、データをプールすることが妥当である。
１．７．１．３．薬物動態データの分析
ＲＩＰＫ１阻害剤の血漿中濃度に関する記述統計学は、スポンサーの生物統計学部門によって分析された。
ＲＩＰＫ１阻害剤の血漿中濃度を列挙し、算術平均値、幾何平均値、標準偏差（ＳＤ）、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）、分散係数（％）（ＣＶ）、最小値、中央値、最大値および観察時点ごとの数によって要約した。該当する場合、関連データを経路、すなわち経口および強制経口投与、ならびに時点によって要約した。
１．７．１．４．薬物動態／臨床評価分析
臨床評価データ、例えば、ＣＲＰ、ＳｐＯ２／ＦｉＯ２対ＰＫ血漿中濃度について、該当する場合には散布図を作製した。
２．研究参加者
２．１．参加者の内訳
計８２人の参加者がスクリーニングを受け、そのうち６７人が無作為化および処置された。スクリーニング不合格の理由は、主に研究の選択／除外基準に基づいていた（セクション１．２）。
６７人の参加者（２０人の参加者はプラセボを受け、４７人の参加者はＲＩＰＫ１阻害剤６００ｍｇを受けた）のうち、５１人が研究処置を中止した（プラセボ群の１４人、ＲＩＰＫ１阻害剤群の３７人）。６７人中の４５人（６７．２％）の参加者は、ＣＯＶＩＤ－１９の回復のため、早期に処置を中止し、プラセボ群（２０人中の１３人または６５．０％の参加者）とＲＩＰＫ１阻害剤アーム（４７人中の３２人または６８．１％の参加者）は類似した比率であった（表３）。
Figure 2023522623000009
２．２．プロトコール逸脱
２．２．１．有効性分析に影響を及ぼす可能性のある主な逸脱または重大な逸脱
主要臨床評価項目に関連する主なプロトコール逸脱は、参加者のごく一部で報告されており、明らかな分布パターンは認められず、２つの処置アーム間で均衡が保たれていた（表４）。
全体として、７人の参加者がＣＯＶＩＤ－１９関連合併症の処置のためのレスキュー療法としてプロトコールで禁止された治療を受けた。
抗ＩＬ－６受容体拮抗薬またはヤヌスキナーゼ阻害剤を含むレスキュー医薬を、プラセボ群の２人の参加者およびＲＩＰＫ１阻害剤群の４人の参加者に投与した。
・ 研究２日目にまたはそれ以前にレスキュー医薬を投与された参加者は、有効性集団から除外された。
・ ２日目の来院後に抗ＩＬ－６レスキュー医薬を投与された参加者は有効性集団に維持され、レスキュー医薬使用後に行われた評価は有効性分析から除外された。
ＲＩＰＫ１阻害剤群の１人は、最終ＩＭＰ投与前にＣＯＶＩＤ－１９を処置するために回復期血漿を投与された。プロトコールに従って、レスキュー治療（回復期血漿を含む）が行われた場合、ＩＭＰは直ちに中止することとした。逸脱はＰＩに通知および検討され、この参加者は有効性集団から除外された。注目すべきことに、この参加者は、選択／除外基準に関連する別の主なプロトコール逸脱を報告したが、治験責任医師の見解では、４８時間後に生存する可能性は低いか、または４８時間を超えて治験実施医療機関にとどまる可能性は低いと思われた。
１人の参加者は、無作為化時にＣＲＰレベルについて選択基準を満たしておらず、この症例は主なプロトコール逸脱とみなされ、その後、有効性集団から除外された。
Figure 2023522623000010
２．２．２．他の重大なまたは主なプロトコール逸脱
他の主な逸脱を表５にまとめた。
ＲＩＰＫ１阻害剤群からの３人の参加者では、Ａｅの報告が遅れたため、主なプロトコール逸脱を有した。
ＲＩＰＫ１阻害剤群からの１人の参加者は、インフォームド・コンセントの手続きにおいて、主なプロトコール逸脱を報告した。誤って、取締役代表団は、取締役代表団として署名し、また、このための主なＩＣＦに関する公平な証人として署名した。
Figure 2023522623000011
２．３．盲検解除
治験責任医師は、ＲＩＰＫ１阻害剤群の１人の参加者に、Ａｅに関連する安全性に関する懸念についてコードブレイクを行った。
２．４．分析したデータセット
各分析対象集団の参加者数を表６に示す。
注目すべきことに、６８人の無作為化された参加者のうち１人は、自発的な中止のために研究処置のいずれの投薬も受けておらず、分析対象集団には含まれていなかった。
Figure 2023522623000012
２．５．人口統計学的特性およびその他のベースライン特性
２．５．１．人口統計学
ＢＭＩ≧４０ｋｇ／ｍ２（急性呼吸窮迫症候群の高いリスクに供される）の参加者のパーセンテージがプラセボ群（ｎ＝１；５．０％）よりＲＩＰＫ１阻害剤群（ｎ＝８；１７．０％）の方が大きかった場合を除き、一般的に、ベースライン時の人口統計学的特性および参加者特性は２つの処置群の間でバランスが取れていた（表７）。
全体では、参加者の８３．６％が白人であり、７．５％が黒人またはアフリカ系アメリカ人であり、参加者の４．５％が不明であり、参加者の３．０％がアメリカインディアンまたはアラスカ出身であり、そのうち５９．７％が男性であり、４０．３％が女性であり、２６～８０歳の範囲であった（平均［ＳＤ］：５７．８［１２．０］。
Figure 2023522623000013
２．５．２．既往歴
本研究に特異的な病歴プロファイルは、処置アーム間で均衡していた（表８）。
Figure 2023522623000014
２．５．３．ベースライン時の疾患特性
ベースライン時の参加者の疾患特性は、全般的に処置アーム間で均衡していた（表９、表１０）。
ベースラインＣＲＰ（ｍｇ／Ｌ）の平均値は１１３．９であり、群間の範囲は１０～４２５であった。プラセボ群およびＲＩＰＫ１阻害剤群のベースラインＣＲＰ（ｍｇ／Ｌ）の平均値はそれぞれ１３３．５（中央値＝１１０．２）および１０５．６（中央値＝８９．１）であった。ベースラインＣＲＰレベルは、ＲＩＰＫ１阻害剤群よりもプラセボ群で高かったが、研究登録時のＣＯＶＩＤ－１９の重症度は、２つの処置群の参加者間で全体的に同等であった。
ＣＯＶＩＤ－１９診断値からの平均日数は７．８日であり、群間の範囲は１日～２０日であった。ＣＯＶＩＤ－１９入院後の平均日数は２．９日であり、群間の範囲は０日～１３日であった。
ベースラインの平均ＳｐＯ２／ＦｉＯ２（比）値は２９６．０であり、群間の範囲は１２０～４５７であった。
Figure 2023522623000015
Figure 2023522623000016
Figure 2023522623000017
Figure 2023522623000018
２．５．４．以前の医薬および／または併用薬
以前の医薬
特定の主要なクラスの以前の医薬の使用は、処置群間でほぼ均衡している。医薬名ごとに最も頻繁に使用された併用薬は、両処置群ともデキサメタゾンおよびアジスロマイシンであり、両医薬とも各群において５人を超える参加者が服用していた。標準ケアとしてのコルチコステロイドは、各処置群の参加者の約６５％（プラセボ群では６５．０％；ＲＩＰＫ１阻害剤群では６３．８％）に投与された（表１１）。
Figure 2023522623000019
併用薬
全参加者は、研究期間中に少なくとも１種類の併用薬を使用した。選択されたクラスの併用薬の使用は、処置群間、特に抗菌薬とステロイド処置において均衡している（表１２）。
プラセボ群では２人（１０．０％）、およびＲＩＰＫ１阻害剤群では４人（８．５％）の参加者であり、併用薬としてＩＬ－６遮断薬トシリズマブを投与された。
同じサブセットの医薬についての処置後の医薬の要約を表１３に示す。
Figure 2023522623000020
Figure 2023522623000021
３．有効性／薬力学評価
３．１．主要薬力学的評価項目
３．１．１．一次分析
７日目のＣＲＰレベルのベースラインからの相対的変化
７日目に観察されたＣＲＰの平均値（ＳＤ；ｎ）は、ＲＩＰＫ１阻害剤アームにおいてベースライン時の１１４．８ｍｇ／Ｌ（６６．２；４１）から２４．２ｍｇ／Ｌ（３０．６；２０）に減少し、プラセボアームにおいてベースライン時の１３７．５ｍｇ／Ｌ（８８．９；１９）からの４８．４ｍｇ／Ｌ（７０．５；１１）に減少した（表１７）。７日目には、プラセボ群においてはデータのわずか５７．９％（参加者１９人中１１人）が利用可能であり、ＲＩＰＫ１阻害剤群では４８．８％（参加者４１人中２０人）とさらに少なかったことは注目に値する。これは主に、７日前にＣＯＶＩＤ－１９が回復したために退院した参加者に関連していた。
欠測ＣＲＰ値は、ＬＯＣＦアプローチで補完した。欠測ＣＲＰ値を補完した場合、７日目の観察されたＣＲＰの平均値（ＳＤ）は、ＲＩＰＫ１阻害剤アームにおいて２８．１ｍｇ／Ｌ（３１．４）、プラセボアームにおいて４６．７ｍｇ／Ｌ（５８．５）に等しかった。ＣＲＰのベースラインからの相対的変化の平均値（ＳＤ；中央値）は、プラセボ群（０．４９０［０．６５７；０．１８８］）と比較して、ＲＩＰＫ１阻害剤群（０．３１５［０．４８３；０．１６５］）において数値的に低かった。これにより、ＲＩＰＫ１阻害剤群のベースラインから７日目までのＣＲＰ値の減少が、主要分析について以下に記載されるプラセボ群よりも大きかったことが確認された。
主要なＭＭＲＭ分析では、７日目のＲＩＰＫ１阻害剤とプラセボのＣＲＰのベースラインからの調整される相対的変化の比は０．８５（９０％ＣＩ：０．４９～１．４５）に等しかった（表１４）。この差は、７日目におけるＲＩＰＫ１阻害剤群のＣＲＰのベースラインからの減少がプラセボ群と比較して統計的に有意に大きかったことを示すものではなかった（ｐ値：０．３０２）。
ＲＩＰＫ１阻害剤群とプラセボ群のベースラインからのＣＲＰの大きな減少が３日目、５日目、７日目および１５日目に観察された（表１５）。３日目、５日目、７日目および１５日目のベースラインからのＣＲＰの調整された相対変化に反映されるように、ＲＩＰＫ１阻害剤群対プラセボ群におけるより急速なＣＲＰ減少への傾向が認められた（図２、表１５、表１６）。
欠測値の補完の有無にかかわらず、ＣＲＰ値のベースラインからの相対的変化の処置差は、７日目以前にはほとんど差がなかった。
・ ３日目に、ＲＩＰＫ１阻害剤対プラセボ比（ＣＩ％）は、欠測データの補完の有無にかかわらず、それぞれ０．９１（０．６３～１．３２）および０．９２（０．６３～１．３３）であり、
・ ５日目に、ＲＩＰＫ１阻害剤対プラセボ比（ＣＩ％）は、欠測データの補完の有無にかかわらず、それぞれ０．７０（０．４４～１．１０）および０．７３（０．４２～１．２５）であった。
欠測データの補完が使用されたかどうかにかかわらず、ＲＩＰＫ１阻害剤アームとプラセボアームの間のＣＲＰレベルの相対的変化の最大差が５日目に観察され、ベースラインからの相対的ＣＲＰ変化の点推定値はＲＩＰＫ１阻害剤アームで０．４２（９０％ＣＩ：０．０８～２．９６）、およびプラセボアームで０．７０（９０％ＣＩ：０．１１～４．６０）であった（表１５）。
Figure 2023522623000022
Figure 2023522623000023
Figure 2023522623000024
３．１．２．二次分析
主要評価項目の主要分析について臨時感度分析を行い、２人の参加者を分析集団から除外したが、ＰＫデータは予期せぬものであった。これらの２人の参加者（ＲＩＰＫ１阻害剤群に無作為化された最初の１人とプラセボ群に無作為化された２人）については同日に同じ施設に組み入れられたため、処置の逆転が疑われた。しかしながら、この感度分析の結果は主要分析と一致していた。
３．２．副次的有効性／薬力学的評価項目
３．２．１．主要な副次評価項目
３．２．１．１．ＣＲＰレベルのベースラインから５０％減少するまでの時間
両処置アームのＣＲＰが５０％改善するまでの時間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を図３に示す。ベースラインと比較してＣＲＰレベルが５０％減少するまでの時間の中央値は、ＲＩＰＫ１阻害剤群について３日間、およびプラセボ群について５日間であった。
ＣＲＰのベースラインからの５０％減少は、ほとんどの参加者について研究処置期間の早期に生じた。ＲＩＰＫ１阻害剤群では、参加者の６９．２％が３日目（すなわち、まだ入院中であった）までにこの事象を経験したのに対し、プラセボ群では４８．４％であった。プラセボ群では、参加者の大多数（６１．５％）が５日目までにＣＲＰのベースラインからの５０％減少を達成した。この傾向は、生のＣＲＰ値（補完なし）で確認され、３日目および５日目のベースラインからの相対的変化の平均は、プラセボ群でそれぞれ０．７５および０．６９であったのに対し、ＲＩＰＫ１阻害剤群ではそれぞれ０．５８および０．３７であった（図４、表１７）。
ＲＩＰＫ１阻害剤群では、ＣＲＰがより急速に減少する傾向が認められ、ＫＲ曲線の傾きの分析の探索的ｐ値（０．０５５７）から、実薬処置群とプラセボ群の差は統計学的有意性に非常に近いことが示された（図３）。
Figure 2023522623000025
３．２．１．２．４８時間または排出までの酸素飽和度≧９２％の呼吸室内空気で測定した酸素化改善までの時間
ＲＩＰＫ１阻害剤によるＳｐＯ２回復のより急速な増加傾向がＫＭグラフで観察され、プラセボ群および実薬群でそれぞれ中央値７日および６日であった（図５）。しかしながら、酸素化改善までの時間においてＲＩＰＫ１阻害剤群とプラセボ群の間に統計学的有意差は認められず、ＫＭ曲線間の差に関する探索的ｐ値は０．１８５であった。
３．２．１．３．７日目のＳｐＯ２／ＦｉＯ２比のベースラインからの変化（末梢血酸素飽和度／吸入酸素分画）
７日目のＳｐＯ２／ＦｉＯ２比のベースラインからの変化の調整済み平均において、ＲＩＰＫ１阻害剤群の方がプラセボ群よりも大きな増加（すなわち、改善）が観察され、調整済みの処置差は２５．２４（９０％ＣＩ：－２１．５４～７２．０１）であった（表１８）。ＲＩＰＫ１阻害剤群の方がプラセボ群より優れている同様の改善が、ＭＭＲＭ（すなわち、２、３、４、５、６、１５日目）を用いてモデル化したすべての来院時にも観察され、６日目に観察された最大差は２８．７１（９０％ＣＩ：－１５．１４～７２．５６）であった（表１９、表２０、図６）。
観察データにおけるプラセボアームおよびＲＩＰＫ１阻害剤アームのＳｐＯ２／ＦｉＯ２比におけるベースラインからの平均変化（ＳＤ；中央値；ｎ）は、２日目で－２．５（５８．１；３．０；１９）対１６．８（６１．２；３．３；４１）；４日目で２５（１１７．１；２４．１；１６）対５０．８（８６．５；４７．３；３６）；６日目で２３．７（１３２．２；４５．６；１２）対７２．５（８９．９；７３．９；２９）；７日目で４１．２（１４９．９；９９．６；１２）対８９．２（９８．４；１２４．１；２１）；特に１５日目で３６．１（１９０．６；２．７；６）対１６０．６（６４．１；１９５．１；８）であった。参照として、ベースラインからの２０％以上の増加は、臨床的に意味があると考えられる（すなわち、両群間で算出された約３００の平均ベースラインＳｐＯ２／ＦｉＯ２レベルに基づく６０以上のベースライン後の増加）。
ＳｐＯ２／ＦｉＯ２の欠測値をＬＯＣＦ法で補完した場合、プラセボアームとＲＩＰＫ１阻害剤アームのベースラインからのＳｐＯ２／ＦｉＯ２比の変化の中央値は、３日目で８．３対２９．０；４日目で３４．３対３８．１；５日目で３４．３対７０．８；６日目で５９．４対１１３．８；７日目で１１９．２対１１５．３；８日目で１１９．２対１２５．６；１５日目で１２９．６対１２５．６対１３５．１であった。このことから、ＲＩＰＫ１阻害剤群対プラセボ群におけるより急速なＳｐＯ２／ＦｉＯ２比の改善への傾向が確認される。
Figure 2023522623000026
Figure 2023522623000027
Figure 2023522623000028
３．２．１．４．酸素補給を必要とせずに生存している日数（酸素飽和度≧９２％の呼吸室空気）、人工呼吸器を使用しない日数（ＶＦＤ）、および呼吸不全がない日数（ＲＦＦＤ）および２８日目まで生存
酸素補給を必要としない観察平均（ＳＤ）日数では、プラセボ群よりもＲＩＰＫ１阻害剤処置群を優れている一般的な傾向があった（プラセボ：１８．０［１０．２］；ＲＩＰＫ１阻害剤６００ｍｇ：２０．５［７．７］）。同様に平均ＶＦＤ（ＳＤ）（プラセボ：２３．４［１０．０］；ＲＩＰＫ１阻害剤６００ｍｇ：２６．０［７．４］）および平均ＲＦＦＤ（ＳＤ）（プラセボ：２３．３［１０．０］；ＲＩＰＫ１阻害剤６００ｍｇ：２５．９［７．４］）であった（表２１）。分析で研究期間中に死亡した４人の参加者を考慮しなかった場合、差はそれほど顕著ではなかったが、ＲＩＰＫ１阻害剤処置群の方が優れていた。
選択された分析集団は、研究登録時に機械的または高流量の人工呼吸器を必要としなかった参加者であった。したがって、ＶＦＤまたはＲＦＦＤの最大数は、理論的には研究期間中２８日であった。平均値に基づくと、２８日間の研究期間中、ＲＩＰＫ１阻害剤を支持する２つの処置アーム間で３つのＶＦＤまたはＲＦＦＤの差が認められた。参照として、ＲＦＦＤにおける実薬とプラセボの間の２日間の差は、臨床的に関連があると考えられる。
酸素補給を必要としない生存日数、ＶＦＤおよび生存日数、ＲＦＦＤおよび最大１５日間の処置期間までの生存日数（理論的に最大数は１５日）に関する探索的分析を行った。平均日数（ＳＤ）において、酸素補給を必要としない場合に１日の差が観察され（プラセボ：７．８［５．３］、ＲＩＰＫ１阻害剤６００ｍｇ：８．８［４．６］）、ＶＦＤ（プラセボ：１２．４［５．３］、ＲＩＰＫ１阻害剤６００ｍｇ：１３．９［４．０］）、およびＲＦＦＤ（プラセボ：１２．８［５．４］、ＲＩＰＫ１阻害剤６００ｍｇ：１３．９［４．０］）、ＲＩＰＫ１阻害剤群が優れていることが観察された。
Figure 2023522623000029
３．２．２．追加の副次的評価項目
３．２．２．１．炎症マーカー（白血球数、白血球分画、好中球／リンパ球比）およびＤ－ダイマーの投与７日目および処置終了時におけるベースラインからの変化（ＥＯＴ）
重症ＣＯＶＩＤ－１９の臨床検査マーカーのベースラインからの相対的変化を、７日目およびＥＯＴで、２つの処置群について、さらにＲＩＰＫ１阻害剤対プラセボの処置比較について分析した（表２２、表２３、表２４）。図１４、１５、１６、１７、１８、および１９も参照されたい。
ベースラインからの相対的変化の調整された幾何平均の数値的に大きな減少は、ＲＩＰＫ１阻害剤対プラセボにおいて観察された：７日目のみの白血球（０．８７；９０％ＣＩ：０．７３～１．０３）、７日目の好中球／リンパ球比（０．６５；９０％ＣＩ：０．４２～１．００）、およびＥＯＴ（０．６７；９０％ＣＩ：０．４４～１．０２）（表２２）。
他のマーカーについては、ＲＩＰＫ１阻害剤対プラセボの差は観察されなかった。注目すべきは、多い好中球数および著しいリンパ球減少（すなわち、好中球／リンパ球比の上昇）は、重症ＣＯＶＩＤ－１９疾患および急速な進行を伴う敗血症発症のリスクと関連していることである。
Figure 2023522623000030
Figure 2023522623000031
Figure 2023522623000032
Figure 2023522623000033
Figure 2023522623000034
３．２．２．２．２８日目までに血栓溶解療法および昇圧剤処置を受けた参加者のパーセンテージ
２８日目までに抗血栓処置を受けた参加者の数（パーセンテージ）は、ＲＩＰＫ１阻害剤群（ｎ＝２０［４８．８％］）およびプラセボ群（ｎ＝８［４２．１％］）で同程度であった。
ＲＩＰＫ１阻害剤投与群（ｎ＝１［２．４％］）では、プラセボ群（ｎ＝３［１５．８％］）よりも昇圧薬処置を受けた参加者の数が少なかった。
Figure 2023522623000035
３．３．探索的有効性／薬力学的評価項目
３．３．１．７日目およびＥＯＴにおけるフェリチンおよび乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のベースラインからの変化
ベースラインからの相対的変化において、ＲＩＰＫ１阻害剤群の方がプラセボ群より数値的に大きい減少が、７日目にＬＤＨ（０．８０；９０％ＣＩ：０．７０～０．９２）およびＥＯＴ（０．８５；９０％ＣＩ：０．７５～０．９７）で観察された（表２２）。参照として、高いベースラインレベルおよびＬＤＨの増加はＣＯＶＩＤ－１９の疾患進行および不良な転帰と関連している。
フェリチンについては、ＲＩＰＫ１阻害剤対プラセボとの間に差は観察されなかった（表２２）。
ＬＤＨおよびフェリチンの経時的な生の値の箱ひげ図をそれぞれ図１９および図１６に示す。
３．３．２．７ポイント臨床尺度の評価
３．３．２．１．ＥＯＴで７ポイント臨床尺度のカテゴリーごとの参加者の割合
ベースライン時の全参加者のスコアは４（入院、酸素補給が必要である）であった。研究処置期間終了時または処置の早期中止時（ＥＯＴ日前／１５日目）に、プラセボ群およびＲＩＰＫ１阻害剤群において、スコアが５以下（５＝入院、酸素補給不要から１＝死亡までの継続医療ケアが必要）の参加者がそれぞれ３７％および１５％、スコアが７（入院せず）の参加者が６３％および８５％であった（表２６）。注目すべきことに、プラセボ群の３人の参加者（１６％）および実薬群の１人の参加者（２％）では、状態スコアが２（侵襲的人工呼吸またはＥＣＭＯで入院）まで悪化していた。
ＬＯＣＦ補定を含む処置期間中のカテゴリーごとの参加者のパーセンテージの７ポイント尺度を積み重ねたバープロットは、１５日間の処置期間中の参加者の状態の改善が迅速であり、増加したことを視覚的に反映している（図８）。
Figure 2023522623000036
３．３．２．２．７ポイント臨床尺度のカテゴリーにおける２ポイント改善するまでの時間
ＫＭグラフで観察された７ポイント尺度のカテゴリーにおいて、少なくとも２ポイント改善までの時間の中央値は、プラセボアームで１０日間、ＲＩＰＫ１阻害剤アームで８日間であった（図９）。改善までの時間の差は統計学的に有意ではなく、ＫＭ曲線間の差の探索的ｐ値（０．３７７）によって支持された。
３．３．３．末梢血サイトカインおよびバイオマーカーレベルのベースラインからＥＯＴまでの変化
末梢サイトカインおよびバイオマーカーのベースラインからの相対的変化を、ＥＯＴまでの時間（１５日目）にわたって２つの処置群について分析し、ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１０（図１０）、インターフェロンガンマ（図１１）、ＩＬ－１０（図１２）およびＩＬ－６（図１３）の平均値のいくつかの数値的に重要な減少が、研究３日目までに両処置群で観察された。他のバイオマーカーの箱ひげ図を図２０、図２１、図２２、図２３、図２４、図２５、図２６、図２７、図２８に示す。
７日目に、これらのバイオマーカーのベースラインからの減少はプラセボおよびＲＩＰＫ１阻害剤のＬＯＣＦアプローチで補完する欠測データとともに統計学的に有意であった。（表２７）：
・ インターフェロンガンマでは、倍数変化は、プラセボ群について０．４３（ｐ＜０．０００１）であり、ＲＩＰＫ１阻害剤群について０．４４（ｐ＜０．０００１）であった。
・ ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１０では、倍数変化は、プラセボ群について０．３７（ｐ＜０．０００１）であり、ＲＩＰＫ１阻害剤群について０．２６（ｐ＜０．０００１）であった。
・ ＩＬ－１０では、倍数変化はプラセボ群について０．５８（ｐ＝０．０００１５９）であり、ＲＩＰＫ１阻害剤群について０．４８（ｐ＝２．３１１ｅ－１２）であった。
・ ＩＬ－６では、倍数変化はＲＩＰＫ１阻害剤群について０．４（ｐ＜０．０００１）であった；注目すべきことに、プラセボ群についてＩＬ－６の倍数変化０．６４（ｐ＝０．０８８６）は統計学的に有意ではなかった。
さらに、ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１０、ＩＬ－１０、およびＩＬ－６の数値的に大きな低減は、プラセボ群よりもＲＩＰＫ１阻害剤群において観察され、相対的変化（ＲＩＰＫ１阻害剤対プラセボ）の比は、それぞれ０．７、０．８２、および０．６３であった（表２７）。しかしながら、この差は統計学的に有意ではなかった。
さらに、統計学的に有意ではないが、単球走化性タンパク質１の大きな減少が、プラセボアームよりもＲＩＰＫ１阻害剤において良好に観察され、ＲＩＰＫ１阻害剤とプラセボの間の倍数変化の比は０．８５であった。
Figure 2023522623000037
３．３．４．ベースラインおよび３日目、５日目、７日目、ＥＯＴでの血液中のＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２ウイルス量の定量
ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２血漿ウイルス量の経時的な定量測定（ベースライン、３日目、５日目、７日目、およびＥＯＴ）の要約を表２８に示す。ウイルス量の減少および陰性ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２試験の増加数の全体的な傾向が経時的に観察された。ウイルス量のばらつきが大きいため、処置がウイルス量に及ぼす影響についての解釈はできなかった。
Figure 2023522623000038
Figure 2023522623000039
３．４．有効性／薬力学の結論
主要評価項目（７日目におけるＣＲＰ対ベースラインにおける相対的変化）は、ＲＩＰＫ１阻害剤を標準的な病院ケアに追加したプラセボと比較した場合には満たされなかった。注目すべきことに、ＣＲＰレベルを減少させることが公知であるコルチコステロイドは、各処置群の参加者の約６５％において標準ケアとして投与された。統計学的に有意ではないが、一貫した数値的傾向が、重要な副次的および探索的臨床評価項目の評価ではＲＩＰＫ１阻害剤において良好に観察された。
主要評価項目であるベースラインから７日目のＣＲＰの相対変化量について、処置群とプラセボ群の間に統計学的有意差は認められなかった（ｐ値：０．３０２）。しかしながら、ベースラインからのＣＲＰの相対的減少は、ＲＩＰＫ１阻害剤とプラセボのベースラインからの相対的変化の幾何平均の比によって示されるように、処置群において数値的に大きく、７日目ではプラセボと比較して０．８５（９０％ＣＩ：０．４９～１．４５）に等しかった。ＫＭグラフではＣＲＰの早期減少の傾向が観察され、ＫＭ曲線間の差のｐ値は０．０５５７であり、統計的有意に近づいた。注目すべきことに、ＣＲＰレベルを減少させることが公知であるコルチコステロイドは、各処置群の参加者の約６５％において標準ケアとして投与された。
７日目のＳｐＯ２／ＦｉＯ２比のベースラインからの変化において、ＲＩＰＫ１阻害剤群対プラセボにおいて数値的大きな増加（すなわち、改善）が観察された。ＣＲＰに関しては、ＳｐＯ２／ＦｉＯ２の早期増加の傾向がＫＭグラフにおいて観察された。しかしながら、ＲＩＰＫ１阻害剤群とプラセボ群の間に統計学的な有意差は認められなかった。
酸素補給を必要としない観察された平均日数、平均ＶＦＤ、平均ＲＦＦＤにおいて、ＲＩＰＫ１阻害剤処置群がプラセボ群よりも優れているという一般的な傾向が認められた。統計学的に有意ではないが、重要な評価項目の評価において、ＲＩＰＫ１阻害剤を支持する数値的傾向が一貫して観察された。
４．安全性評価
４．１．曝露の程度
安全性集団の６７人の参加者はそれぞれ、プラセボまたはＲＩＰＫ１阻害剤６００ｍｇの割り付けられた処置を受けた（表２９）。
研究処置曝露の期間および処置群によって分類された参加者の数およびパーセンテージを表２９に示す。プラセボ群の６人（３０．０％）の参加者およびＲＩＰＫ１阻害剤群の１０人（２１．３％）の参加者が１４日間研究処置を受けた。
Figure 2023522623000040
４．２．有害事象
４．２．１．有害事象の簡単な要約
ＴＥＡＥの概要を表３０に示す。
研究において少なくとも１つのＴＥＡＥを報告した参加者は３４人であった（プラセボ群２０人中１０人、ＲＩＰＫ１阻害剤群４７人中２４人）（表３０）。ＴＥＡＥの参加者のパーセンテージは、プラセボアーム（５０．０％）と実薬アーム（５１．１％）の間で均衡がとれていた。
死亡に至るＴＥＡＥを報告した参加者が３人（プラセボ群の２人およびＲＩＰＫ１阻害剤群の１人）、死に至る処置後のＡＥを有する参加者はＲＩＰＫ１阻害剤群において１人であった（表４５）。セクション４．３．１を参照されたい。研究において少なくとも１つの重篤なＴＥＡＥを報告した参加者は９人であった（プラセボ群の２０人中の３人、ＲＩＰＫ１阻害剤群の４７人中の６人）。セクション４．３．２を参照されたい。研究における永久的な研究処置の中止に至る少なくとも１つのＴＥＡＥを報告した参加者は５人であった（プラセボ群の２０人中の１人、ＲＩＰＫ１阻害剤群の４７人中の４人）。セクション４．３．３を参照されたい。研究において少なくとも１つのＡＥＳＩを報告した参加者は９人であった（プラセボ群の２０人中の３人、ＲＩＰＫ１阻害剤群の４７人中の６人）。セクション４．３．４を参照されたい。研究において少なくとも１つの重症のＴＥＡＥを有する参加者は１４人であった（プラセボ群の２０人中の６人、ＲＩＰＫ１阻害剤群の４７人中の８人）。
Figure 2023522623000041
４．２．２．有害事象の分析
一次ＳＯＣおよびＰＴによって提示された少なくとも１つのＴＥＡＥを有する参加者の数（％）を表３１に示す。一次ＳＯＣによる最も頻度に報告されたＴＥＡＥは、消化管障害（プラセボ群の２０人中の４人［２０．０％］、ＲＩＰＫ１阻害剤群の４７人中の６人［１２．８％］）、全身障害および投与部位の状態（プラセボ群の２０人中の４人［２０．０％］、ＲＩＰＫ１阻害剤群の４７人中の６人［１２．８％］）であった（表３１）。
ＰＴによる最も頻度に報告されたＴＥＡＥは、悪化した状態（プラセボ群の２０人中の４人［２０．０％］、ＲＩＰＫ１阻害剤群の４７人中の４人［８．５％］）、ＡＬＴ増加（プラセボ群の２０人中の２人［１０．０％］、ＲＩＰＫ１阻害剤群の４７人中の６人［１２．８％］）であった。
少数の参加者が、治験責任医師によりＩＭＰに関連すると判断された８つのＴＥＡＥを報告した：プラセボ群からの２０人の参加者中の３人［１５．０％］において６つのＴＥＡＥ、ＲＩＰＫ１阻害剤群からの４７人の参加者中の１人［２．１％］において２つのＴＥＡＥ（表３０）。ＰＴレベルで最も頻度に報告されたＴＥＡＥについては、プラセボ群において増加したＡＬＴの１つだけのＴＥＡＥが、治験責任医師によりＩＭＰと関連があるとみなされた。
試験中に報告されたＴＥＡＥの大半は、ＲＩＰＫ１阻害剤群ではグレード２強度であり、プラセボ群ではグレード３強度であった。
Figure 2023522623000042
Figure 2023522623000043
Figure 2023522623000044
４．２．２．１．２８日までの死亡率
全体として、２８日目までの研究実施中、ＣＯＶＩＤ－１９の合併症またはＣＯＶＩＤ－１９の悪化による死亡は４人（５．９％）であった。死亡例は、プラセボ群では１８日目と２０日目にそれぞれ２人（１０．０％）、ＲＩＰＫ１阻害剤群では１１日目と１５日目にそれぞれ２人（４．３％）報告された（表３２）。
Figure 2023522623000045
４．３．死亡、重篤な有害事象および他の重要な有害事象
４．３．１．死亡
研究期間中、計４人の参加者が死亡した。これらの参加者は全員、致死的転帰を伴うＴＥＡＥを有していた（ＡＥの開始日は処置中または処置終了後のいずれかで死亡した結果としての処置中であった）（表３１、表４５）。
ＲＩＰＫ１阻害剤群では、
・ 研究１１日目に、１人の参加者が状態悪化（ＣＯＶＩＤ－１９肺炎の悪化）のＳＡＥにより死亡した。
・ 研究１５日目に、１人の参加者が処置後の有害事象である心停止により死亡した
プラセボ群では、
・ 研究２０日目に、１人の参加者が処置後の有害事象である状態悪化（ＣＯＶＩＤ－１９肺炎の悪化）により死亡した。有害事象の発現は、処置で発現した期間（５日目）に開始した。
・ 研究１８日目に、１人の参加者が心停止のＳＡＥにより死亡した。
死に至ったすべてのＴＥＡＥは、治験責任医師によりＩＭＰとの関係なしと判定された。
４．３．２．重篤な有害事象
全体として、研究期間中に１５の重篤なＴＥＡＥが報告された。すべてのＳＡＥは、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する徴候、症状および／または合併症と相関していると評価された。
プラセボ群では、７つの重篤なＴＥＡＥが３人の参加者において報告された。
・ １人の参加者において２つ（細菌感染および呼吸不全）、
・ １人の参加者において２つ（状態悪化の２事象）、
・ １人の参加者において３つ（心停止２件、状態悪化１件）。
ＲＩＰＫ１阻害剤群では、８つの重篤なＴＥＡＥが６人の参加者において報告された。
・ １人の参加者において１つ（細菌感染）、
・ １人の参加者において２つ（細菌性肺炎および肺塞栓症）、
・ １人の参加者において１つ（末梢動脈血栓症）、
・ １人の参加者において１つ（シュードモナス感染）、
・ １人の参加者において１つ（状態悪化）、
・ １人の参加者において２つ（状態悪化２件）。
任意のＳＡＥを有する参加者のパーセンテージは、プラセボアーム（１５．０％）と実薬アーム（１２．８％）の間で均衡がとれていた（表３３）。処置期間中に報告されたすべてのＳＡＥは、治験責任医師によりＩＭＰとの関係なしと判定された。
Figure 2023522623000046
４．３．３．処置中止に至る有害事象
全体として、５人の参加者において、処置中止に至る６つのＴＥＡＥが処置期間中に報告された。
プラセボ群の１人の参加者において、処置中止に至る１つのＴＥＡＥが報告された（アラニンアミノトランスフェラーゼ増加）。
ＲＩＰＫ１阻害剤群では、４人の参加者において、処置中止に至る５つのＴＥＡＥが報告され、１人の参加者において２つ（動脈損傷および末梢動脈血栓症）、１人の参加者において１つ（シュードモナス感染）、１人の参加者において１つ（状態悪化）、１人の参加者において１つ（状態悪化）であった。
４．３．４．特に関心のある有害事象
ＡＥＳＩカテゴリーおよびＰＴごとの処置で発現したＡＥＳＩを有する参加者の数を要約する表を表３４に示す。
全体として、研究中に１１のＡＥＳＩが報告された。
プラセボ群では、３人の参加者において５つのＡＥＳＩが報告され、１人の参加者において１つ（ＡＬＴの増加、ＩＭＰに関連する、回復）、１人の参加者において１つ（ＡＬＴの増加、回復）、１人の参加者において３つ（貧血の２つの事象、回復せず、およびトランスアミナーゼの増加、回復）であった。１人の参加者において報告されたＡＥＳＩを除いて、これらのＡＥＳＩはすべて治験責任医師によりＩＭＰと関連しないとみなされた。
ＲＩＰＫ１阻害剤群では、６人の参加者において６つのＡＥＳＩが報告された：１人の参加者において１つ（ＡＬＴの増加、回復）、１人の参加者において１つ（ＡＬＴの増加、回復）、１人の参加者において１つ（ＡＬＴの増加、回復）、１人の参加者において１つ（ＡＬＴの増加、回復）、１人に１人（ＡＬＴの増加、回復）、および１人の参加者において１つ（ＡＬＴ増加、回復）であった。これらのＡＥＳＩはすべて治験責任医師によりＩＭＰと関連しないとみなされた。
これらの症例のうち、処置中止に至る１人の参加者においてＡＬＴが増加し、これらの症例のいずれもＳＡＥとしてみなされなかった。
Figure 2023522623000047
４．４．臨床検査評価
４．４．１．白血球
４．４．１．１．経時的検査値
平均ＷＢＣパラメーター（白血球、リンパ球、好中球、好酸球および好塩基球数）に経時的な臨床的に有意な変化は観察されなかった。有効性集団におけるＣＯＶＩＤ－１９に関連する炎症マーカーとしての白血球数、白血球分画、好中球／リンパ球比のＷＢＣ数におけるベースラインからの変化については、セクション３．２．２．１を参照されたい。
４．４．１．２．個々の参加者の変更
全体として、血液学的パラメーター／白血球に関するベースライン後のＰＣＳＡは、ＴＥＡＥ期間中に少ないパーセンテージの参加者において観察され、２つの処置群間にほとんど差は観察されなかった。最も頻繁に報告されているＰＣＳＡは単球である（表３５）。
４．４．１．３．個々の臨床的に関連する異常
処置期間中、参加者にはＴＥＡＥとみなされるＷＢＣパラメーターの異常は認められなかった。
Figure 2023522623000048
４．４．２．赤血球
４．４．２．１．経時的検査値
治療期間中、赤血球（ＲＢＣ）パラメーターは２つの処置群間で経時的に差はなかった。
４．４．２．２．個々の参加者の変更
全体として、血液学的パラメーター／ＲＢＣに関するベースライン後のＰＣＳＡは、ＴＥＡＥ期間中に少ないパーセンテージの参加者において観察され、２つの処置群間にほとんど差は観察されなかった。最も頻繁に報告されているＰＣＳＡはヘマトクリット値である（表３６）。
４．４．２．３．個々の臨床的に関連する異常
３人の参加者（プラセボアームにおいて２人、ＲＩＰＫ１阻害剤アームにおいて１人）が、貧血のＴＥＡＥとみなされるヘモグロビンおよびヘマトクリット値パラメーターのＰＣＳＡを報告した（表３１）。３つの貧血事象のうち１つはＡＥＳＩとして報告され、プラセボ群における１人の参加者であった。この参加者はＣＯＶＩＤ－１９肺炎の悪化により死亡した。代謝パラメーターの他の異常値はいずれも、さらなる説明を必要としないと考えられる。
Figure 2023522623000049
４．４．３．電解質
４．４．３．１．経時的検査値
電解質に関する経時的な検査値の記述統計学は提供されなかった。
４．４．３．２．個々の参加者の変化
全体として、電解質パラメーターに関するベースライン後のＰＣＳＡは、ＴＥＡＥ期間中に少ないパーセンテージの参加者において観察され、２つの処置群間にほとんど差は認められなかった（表３７）。
４．４．３．３．個々の臨床的に関する異常
ＴＥＡＥとみなされる処置中に電解質パラメーターに異常が認められた参加者はいなかった。
Figure 2023522623000050
４．４．４．代謝機能
４．４．４．１．経時的検査値
代謝機能パラメーターに関する経時的な検査値の記述統計学は提供されなかった。
４．４．４．２．個々の参加者の変化
全体として、代謝パラメーターのベースライン後のＰＣＳＡは、ＴＥＡＥ期間中に少ないパーセンテージの参加者において観察されたが、２つの処置群間にはほとんど差が観察されなかった。正常なベースラインを有する参加者において最も頻繁に報告されているＰＣＳＡはグルコース値であった（表３８）。
４．４．４．３．個々の臨床的に関連する異常
高血糖のＴＥＡＥとみなされる（ベースラインの異常値からの）上昇した血糖レベルのＰＣＳＡを有するＲＩＰＫ１阻害剤アームの１人の参加者。代謝パラメーターの他の異常値はいずれも、さらなる説明を必要としないと考えられる。
Figure 2023522623000051
４．４．５．腎機能
４．４．５．１．経時的検査値
腎機能パラメーターおよび要約プロットの記述統計学は、ＴＥＡＥ期間中に臨床的に意味のある変化を示さなかった。
４．４．５．２．個々の参加者の変化
全体として、腎パラメーター（クレアチニンおよびクレアチニンクリアランス）における少数のベースライン後のＰＣＳＡがＴＥＡＥ期間中に観察され、プラセボアームではわずかに高い発現率が認められた。
４．４．５．３．個々の臨床的に関連する異常
プラセボアームの１人の参加者は、腎機能パラメーターの異常が認められ、腎機能障害のＴＥＡＥとして報告された。腎パラメーターの他の異常値はいずれも、さらなる説明を必要としないと考えられる。
Figure 2023522623000052
４．４．６．肝パラメーター
４．４．６．１．個々の参加者の変更
全体として、肝機能パラメーターにおける少数のベースライン後のＰＣＳＡが、ＴＥＡＥ期間中に認められた（表４０）。肝機能の任意の複合ＰＣＳＡを報告した参加者はいなかった。最も頻繁に報告されたＰＣＳＡはＡＬＴ上昇であった。
１６人の参加者は、３ＵＬＮを超えるＡＬＴを有した（プラセボ群では７人、ＲＩＰＫ１阻害剤群では９人）。３人の参加者は、５ＵＬＮを超えるＡＬＴを有した（プラセボ群では２人、ＲＩＰＫ１阻害剤群では１人）。１人の参加者は、プラセボ群では１０ＵＬＮを超えるＡＬＴを有した。
５人の参加者は、３ＵＬＮを超えるＡＳＴのＰＣＳＡを有した（プラセボ群では３人、ＲＩＰＫ１阻害剤群では２人）。５ＵＬＮを超えるＡＳＴにおける３人の参加者（プラセボ群では２人、ＲＩＰＫ１阻害剤群では１人）。１．５ＵＬＮを超えるアルカリホスファターゼにおける４人の参加者（プラセボ群では２人、ＲＩＰＫ１阻害剤群では２人）。ＲＩＰＫ１阻害剤群における１．５ＵＬＮを超える総ビリルビンにおける１人の参加者。
４．４．６．２．個々の臨床的に関連する異常
ＲＩＰＫ１阻害剤アームの６人の参加者、およびプラセボアームの３人の参加者は、ＡＬＴ増加のＡＥＳＩとみなされる処置中のＡＬＴレベルの異常が認められた。
プラセボアームの１人の参加者は、トランスアミナーゼ増加のＡＥＳＩとみなされる処置中の異常なＡＬＴおよびＡＳＴレベルが認められた。ＲＩＰＫ１阻害剤アームの１人の参加者は、トランスアミナーゼ増加の処置後ＡＥＳＩとみなされる異常なＡＬＴおよびＡＳＴレベルが認められた。これら２人の参加者は、ＣＯＶＩＤ－１９の悪化により致死的転帰を示した。
さらなる情報については、セクション４．３．４に提供される。
Figure 2023522623000053
４．５．バイタルサイン、身体所見、および他の安全性観察
４．５．１．バイタルサイン
４．５．１．１．経時的なバイタルサイン値
血圧、体温、心拍数、および呼吸数などのバイタルサインパラメーターにおいて、研究の経過を通じてベースラインからの臨床的に意味のある変化は観察されなかった。
４．５．１．２．個々の参加者の変化
全体として、ＴＥＡＥ期間中のバイタルサインのベースライン後のＰＣＳＡを有する参加者の数は少なく、両処置アームともそうであった。最も頻繁に観察されたＰＣＳＡは収縮期血圧≦９５ｍｍＨｇであり、ベースラインからの減少は２０ｍｍＨｇ以上であり、ＲＩＰＫ１阻害剤群の４人の参加者およびプラセボ群の３人の参加者において観察された（表４１）。
Figure 2023522623000054
４．５．１．３．個々の臨床的に関連する異常
処置期間中、参加者には有害事象とみなされるバイタルサインパラメーターの異常は認められなかった。
４．５．２．心電図
４．５．２．１．個々の参加者の変化
最も頻繁に報告されたＥＣＧ ＰＣＳＡには以下が含まれた：
・ 心拍数＞９０拍／分が１１人の参加者（プラセボ群で５人、ＲＩＰＫ１阻害剤群で６人）において観察された。
－さらに、７人の参加者は、心拍数＞９０拍／分、２０拍／分以上のベースラインからの増加を報告した（プラセボ群で２人、ＲＩＰＫ１阻害剤群で５人）。
・ ＱＲＳ間隔＞１１０ｍｓは７人の参加者（プラセボ群で１名、ＲＩＰＫ１阻害剤群で６名）において観察された。
・ ＱＴｃ Ｂａｚｅｔｔ（ＱＴｃＢ）＞４５０ｍｓは８人の参加者（プラセボ群で３人、ＲＩＰＫ１阻害剤群で５人）において観察された。
－さらに、４人の参加者はＱＴｃ Ｂａｚｅｔｔ＞４８０ｍｓｅｃ（プラセボ群で１人、ＲＩＰＫ１阻害剤群で３人）を報告し、３人の参加者はＲＩＰＫ１阻害剤群でＱＴｃ Ｂａｚｅｔｔ＞５００ｍｓを報告した。
・ ＱＴｃ Ｂａｚｅｔｔ－ベースラインからの変化＞６０ｍｓはＲＩＰＫ１阻害剤群で５人に観察された。
ＥＣＧパラメーターに関連する他のすべてのＰＣＳＡは、各処置に対して３人以下の参加者において観察された。
ＱＴｃＢ／Ｆ＞４８０ｍｓおよび／またはδＱＴｃＢ／Ｆ＞６０ｍｓの参加者のＥＣＧデータの一覧を表４６に示す。
４．５．２．２．個々の臨床的に関連する異常
有害事象として報告された処置中のＥＣＧパラメーターに異常が認められた対象はいなかった。
Figure 2023522623000055
Figure 2023522623000056
４．６．安全性の結論
全体として、６７人の参加者のうち３４人（５０．７％）は、研究中に少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した（プラセボ群では２０人中１０人、ＲＩＰＫ１阻害剤群では４７人中２４人）。任意のＴＥＡＥを有する参加者のパーセンテージは、プラセボアーム（５０．０％）と実薬アーム（５１．１％）の間で均衡がとれていた。
ＣＯＶＩＤ－１９疾患の悪化により、２８日目までの研究実施期間中、全体で４人が死亡し、プラセボ群２人の参加者（１０．０％）およびＲＩＰＫ１阻害剤群の２人の参加者（４．３％）であった。
処置で発現したＳＡＥは、プラセボ群の２０人の参加者中３人（１５．０％）およびＲＩＰＫ１阻害剤群の４７人の参加者中６人（１２．８％）で報告されたが、治験責任医師によりＩＭＰとの関係なしと判断された。
永久的な研究処置中止に至る処置で発現したＡＥは、プラセボ群で２０人の参加者中１人（５．０％）、ＲＩＰＫ１阻害剤群で４７人の参加者中４人（８．５％）において報告された。
特に関心のある有害事象は、プラセボ群の２０人の参加者中３人（１５．０％）およびＲＩＰＫ１阻害剤群の４７人の参加者中６人（１２．８％）において報告された。ＡＥＳＩおよびＳＡＥは、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する徴候、症状および／または合併症と相関するものとして評価された。
ＲＩＰＫ１阻害剤群では、ＰＴにより最も頻繁に報告されたＴＥＡＥはアラニンアミノトランスフェラーゼ増加であり、主にＰｉｓによるＩＭＰに関連しないと考えられる可逆的なＡＬＴ増加であった。また、プラセボを投与された患者とＲＩＰＫ１阻害剤を投与された患者の間で、肝機能パラメーターに関するＰＣＳＡの発現に関係する差は認められなかった。
５．薬物動態評価
５．１．血漿中濃度
ＲＩＰＫ１阻害剤濃度は、１人の参加者を除き、プラセボで定量限界（ＢＬＯＱ）未満であったが、１日目の血漿濃度は１５３０ｎｇ／ｍＬ、３日目の血漿濃度は２３００ｎｇ／ｍＬであった。栄養チューブを介して懸濁としての処置を受けるこの参加者は挿管され、ベラム群に無作為に割り付けられた同日の同施設の別の患者との処置逆転が疑われたが、血漿濃度はＢＬＯＱであった。主要薬力学的評価項目に関する副次的分析は、これら２人の対象なしに行われた。１人は４日目（退院日）に血漿中濃度が１４６０ｎｇ／ｍＬであったが、１日目および３日目の以前の試料ではＢＬＯＱが認められた。説明は見当たらなかった。
５．２．薬物動態パラメーター
重症ＣＯＶＩＤ－１９を有する参加者の薬物動態パラメーターは、他の第１相試験で開発されたＰＯＰ母集団ＰＫモデル（ＰＯＨ０７５７）を用いてベイズ分析により評価された。
４６人の参加者についてＰＫパラメーターを決定した（全血漿中濃度がＢＬＯＱであったため、１人の参加者を除外した）。ＲＩＰＫ１阻害剤の血漿中ＡＵＣ０－１２、Ｃｍａｘ、およびＣｔｒｏｕｇｈの２週間の処置に関する記述統計学の要約を表４３に示す。
Figure 2023522623000057
重症ＣＯＶＩＤ－１９を有する参加者では、ＲＩＰＫ１阻害剤３００ｍｇ、ＢＩＤの１４日間までの投与後、３日目に定常状態に達した。ＲＩＰＫ１阻害剤の血漿中曝露は、健常参加者において観察されたＰＫプロファイルから予測されたものと同程度であった。４６人の参加者のうち、ＲＩＰＫ１阻害剤を懸濁液として栄養チューブにより投与さえた１名のみが、この参加者で観察された曝露パラメーターが他の参加者で観察されたものの範囲内であった。
男女間に明らかな曝露差は観察されなかった。体重の増加に伴い曝露が減少する傾向が一部で観察された（８５．６ｋｇ未満の患者は８５．６ｋｇ以上の患者と比較してＡＵＣ０－１２ｈが１４％高かった）。
５．３．薬物動態学的結論
重症ＣＯＶＩＤ－１９を有する参加者では、ＲＩＰＫ１阻害剤３００ｍｇ、ＢＩＤの１４日間までの投与後、ＲＩＰＫ１阻害剤の血漿中曝露量は、健常参加者において観察されたＰＫプロファイルから予測されたものと同程度であった。３日目に定常状態に達し、Ｃｔｒｏｕｇｈの平均（ＳＤ）値は２０２５（７８３）ｎｇ／ｍＬ、Ｃｍａｘは５１６９（１０５６）ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－１２ｈは４２２１４（１０９４９）ｎｇ．ｈ／ｍＬであった。
６．追加データ
Figure 2023522623000058
Figure 2023522623000059
Figure 2023522623000060
Figure 2023522623000061
７．考察および結論
重症ＣＯＶＩＤ－１９の６７人の参加者（プラセボ：２０人；ＲＩＰＫ１阻害剤：４７人）にＲＩＰＫ１阻害剤を１５日間、毎日投与したところ、標準ケアと併用してプラセボと比較して一般に安全であり、忍容性も良好であった。ＣＯＶＩＤ－１９疾患の悪化により、２８日目までの試験実施中に４人が死亡し、プラセボ群の２人（１０．０％）および実薬群の２人（４．３％）であった。
主要評価項目であるベースラインから７日目のＣＲＰの相対的変化について、処置群とプラセボ群の間に統計学的有意差は認められなかった（ｐ値：０．３０２）。しかしながら、ベースラインからのＣＲＰの相対的減少は、処置群において数値的に大きく、７日目のＲＩＰＫ１阻害剤対プラセボでベースラインからの相対的変化の幾何平均の比が０．８５［９０％ＣＩ：０．４９～１．４５］に等しいことから示される。ＫＭグラフでは、ＣＲＰが早期に減少する傾向が観察され、ＫＭ曲線間の差のｐ値は０．０５５７とほぼ統計的に有意である。注目すべきことに、ＣＲＰレベルを減少させることが公知であるコルチコステロイドは、各処置群の参加者の約６５％において標準ケアとして投与された。処置期間中のＳｐＯ２、ＶＦＤ、ＲＦＦＤ、および７ポイント臨床尺度スコアの改善とともに、ＳｐＯ２／ＦｉＯ２の増加がより迅速であり、大きく、プラセボ群と比較してＲＩＰＫ１阻害剤群では、臨床的評価項目がより大きく改善するという一貫した傾向が認められた。
重症ＣＯＶＩＤ－１９の参加者では、ＲＩＰＫ１阻害剤３００ｍｇ、ＢＩＤの１４日間までの投与後、ＲＩＰＫ１阻害剤の血漿中曝露は、健常参加者において観察されたＰＫプロファイルから予測されたものと同程度であった。３日目に定常状態に達し、Ｃｔｒｏｕｇｈの平均（ＳＤ）値は２０２５（７８３）ｎｇ／ｍＬ、Ｃｍａｘは５１６９（１０５６）ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－１２ｈは４２２１４（１０９４９）ｎｇ．ｈ／ｍＬであった。
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Claims (31)

  1. サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）のリスクがあるかまたはそれを有する対象を処置する方法であって、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む前記方法。
  2. 過炎症状態にある対象を処置する方法であって、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む前記方法。
  3. 全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）のリスクがあるかまたはそれを有する対象を処置する方法であって、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む前記方法。
  4. ＣＲＳまたはＳＩＲＳのリスクがあるかまたはそれを有する対象における炎症を低減させる方法であって、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む前記方法。
  5. ＣＲＳまたはＳＩＲＳのリスクがあるかまたはそれを有する対象における臓器損傷を低減させる方法であって、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む前記方法。
  6. 対象における敗血症関連炎症および臓器損傷を低減させる方法であって、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む前記方法。
  7. インフルエンザ様疾病を有する対象を処置する方法であって、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む前記方法。
  8. コロナウイルス感染に関する症状を低減させる方法であって、それを必要とする対象に、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤を投与することを含む前記方法。
  9. コロナウイルス感染は、ＣＯＶＩＤ－１９／２０１９－ｎＣｏＶ／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、および／またはＭＥＲＳ－ＣｏＶによるものである、請求項８に記載の方法。
  10. ＲＩＰＫ１阻害剤は、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および／またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. ＲＩＰＫ１阻害剤の約５ｍｇ～約１０００ｍｇの用量が投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 用量は４００ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
  13. 用量は６００ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
  14. 用量は８００ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
  15. 用量は１０００ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
  16. ＲＩＰＫ１阻害剤は毎日投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. ＲＩＰＫ１阻害剤は抗ウイルス療法とともに投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 抗ウイルス療法は、レムデシビル、ヒドロキシクロロキニン、ガリデシビル、オセルタミビル、パラミビル、ザナミビル、ガンシクロビル、アシクロビル、リバビリン、ロピナビル、リトナビル、ファビピラビル、ダルナビルまたはそれらの組み合わせから選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. ＲＩＰＫ１阻害剤はコルチコステロイド処置とともに投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
  20. コルチコステロイド処置は、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、もしくはエタメタゾンブまたはそれらの組み合わせから選択される、請求項１８に記載の方法。
  21. ＲＩＰＫ１阻害剤は経口投与される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. ＲＩＰＫ１阻害剤は胃栄養チューブを介して投与される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
  23. 対象の状態が全身性過炎症反応を含む、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 全身性過炎症反応は、ＣＲＰの増加、白血球数の減少、好中球数の変化、好中球対リンパ球比の減少、および／またはＩＬ－６の増加によって示される、請求項２４に記載の方法。
  25. 対象の状態は先天性免疫活性化を示す、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
  26. 先天性免疫活性化は、ＣＲＰの増加、好中球数の変化、および／またはＩＬ－６の増加によって示される、請求項２５に記載の方法。
  27. サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）または炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）のリスクがあるかまたはそれを有する対象において使用するための、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドおよび／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤。
  28. 過炎症状態にある対象の処置に使用するための、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドおよび／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤。
  29. ＣＲＳまたはＳＩＲＳのリスクがあるかまたはそれを有する対象における炎症または臓器損傷の低減に使用するための、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドおよび／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤。
  30. 対象における敗血症関連炎症または臓器損傷の低減に使用するための、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドおよび／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤。
  31. インフルエンザ様疾病を有する対象の処置に使用するための、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドおよび／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含むＲＩＰＫ１阻害剤。
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