TW202203934A - 治療涉及全身過度發炎性反應的病症的受體相互作用蛋白激酶抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本公開文本涉及用於治療患有涉及全身過度發炎性反應的病症如細胞激素釋放症候群(CRS)、或全身發炎性反應症候群(SIRS)、敗血症、器官損傷、或與感染性疾病相關的過度發炎性狀態的受試者的治療性蛋白激酶抑制劑、特別是受體相互作用蛋白激酶1(「RIPK1」)抑制劑的領域。
Description
本申請案主張2020年4月17日提申之美國臨時申請案號63/011,874之優先權，其內容併入此供所有目的使用。
本公開文本係關於用於治療涉及全身過度發炎性反應的病症如細胞激素釋放症候群(CRS)、或全身發炎性反應症候群(SIRS)、敗血症、器官損傷、或與感染性疾病(如冠狀病毒感染)相關的過度發炎性狀態的蛋白激酶抑制劑、特別是受體相互作用蛋白激酶1(RIPK1)抑制劑化合物的領域。
RIPK1是發炎、凋亡和壞死性凋亡的關鍵調節子。RIPK1在調節由核因子活化B細胞κ輕鏈增強子(NF-κB)介導的發炎性反應方面具有重要作用。研究已經顯示，它的激酶活性控制壞死性凋亡，一種程式性細胞死亡形式，其傳統上被認為是被動且不受調節的，並且特徵在於獨特的形態。壞死性凋亡依賴於RIPK 1和3的順序啟動，最終導致MLKL(混合譜系激酶結構域樣假激酶)啟動、易位到細胞膜和因膜破裂死亡。RIPK1也是促凋亡複合物的一部分，表明其在調節凋亡方面的活性。
RIPK1受制於錯綜複雜的調節機制，包括泛素化、去泛素化和磷酸化。這些調節事件共同決定了細胞將存活並啟動發炎性反應，還是通過凋亡或壞死性凋亡而死亡。RIPK1信號傳導的失調可能導致過度的發炎或細胞死亡；相反，研究已經顯示抑制RIPK1可以是涉及發炎或細胞死亡的疾病的有效療法。
RIPK1激酶驅動的發炎和細胞死亡被認為是TNFα誘導的全身發炎性反應症候群(SIRS)的促成因素。Zelic M.等人(2018)J.Clin Invest.128(5)：2064-75。除了加重發炎信號傳導之外，RIPK1激酶抑制也被認為抑制血管系統功能障礙和內皮/上皮細胞損傷，最終導致器官損傷。同上。因此，RIPK1抑制可以在改善或治療SIRS、器官損傷和敗血症相關發炎方面起作用。
作為重大的公共健康威脅的COVID-19冠狀病毒感染的最近出現還需要新穎的療法來治療或預防所述病症。
因此，提供了以下具體例。
具體例1是一種治療有風險患上或患有細胞激素釋放症候群(CRS)的受試者的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因(oxazepin)-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
具體例2是一種治療處於過度發炎性狀態的受試者的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
具體例3是一種治療有風險患上或患有全身發炎性反應症候群(SIRS)的受試者的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲
基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
具體例4是一種減輕有風險患上或患有CRS或SIRS的受試者的發炎的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
具體例5是一種減輕有風險患上或患有CRS或SIRS的受試者的器官損傷的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
具體例6是一種減輕受試者的敗血症相關發炎和器官損傷的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
具體例7是一種治療患有類流感疾病的受試者的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
具體例8是一種減輕與冠狀病毒感染有關的症狀的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
具體例9是根據具體例8所述的方法，其中所述冠狀病毒感染是通過COVID-19/2019-nCoV/SARS-CoV-2、SARS-CoV和/或MERS-CoV。
具體例10是根據具體例1-9中任一項所述的方法，其中所述RIPK1抑制劑是(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽。
具體例11是根據具體例1-10中任一項所述的方法，其中投予約5mg至約1000mg劑量的所述RIPK1抑制劑。
具體例12是根據具體例11所述的方法，其中所述劑量是400mg。
具體例13是根據具體例11所述的方法，其中所述劑量是600mg。
具體例14是根據具體例11所述的方法，其中所述劑量是800mg。
具體例15是根據具體例11所述的方法，其中所述劑量是1000mg。
具體例16是根據具體例1-15中任一項所述的方法，其中每日投予所述RIPK1抑制劑。
具體例17是根據具體例1-16中任一項所述的方法，其中將所述RIPK1抑制劑與抗病毒療法聯合投予。
具體例18是根據具體例17所述的方法，其中所述抗病毒療法選自瑞德西韋、羥氯喹、加利地韋(galidesivir)、奧司他韋、帕拉米韋(paramivir)、紮那米韋、更昔洛韋、阿昔洛韋、利巴韋林、洛匹那韋、利托那韋、法匹拉韋、地瑞那韋或其組合。
具體例19是根據具體例1-16中任一項所述的方法，其中將所述RIPK1抑制劑與皮質類固醇治療聯合投予。
具體例20是根據具體例18所述的方法，其中所述皮質類固醇治療選自地塞米松、倍他米松、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、可的松、氫化可的松、曲安奈德或ethamethasoneb或其組合。
具體例21是根據具體例1-20中任一項所述的方法，其中口服投予所述RIPK1抑制劑。
具體例22是根據具體例1-20中任一項所述的方法，其中將所述RIPK1抑制劑經由胃飼管投予。
具體例23是根據具體例1-22中任一項所述的方法，其中所述受試者的病症包括全身過度發炎性反應。
具體例24是根據具體例24所述的方法，其中所述全身過度發炎性反應顯示為CRP的增加、白血球數量的減少、嗜中性球數量的變化、嗜中性球與淋巴球比率的降低和/或IL-6的增加。
具體例25是根據具體例1-22中任一項所述的方法，其中所述受試者的病症指示先天免疫活化。
具體例26是根據具體例25所述的方法，其中先天免疫活化顯示為CRP的增加、嗜中性球數量的變化和/或IL-6的增加。
具體例27是一種包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑，用於治療有風險患上或患有細胞激素釋放症候群(CRS)或發炎性反應症候群(SIRS)的受試者。
具體例28是一種包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑，用於治療處於過度發炎性狀態的受試者。
具體例29是一種包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的
鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑，用於減輕有風險患上或患有CRS或SIRS的受試者的發炎或器官損傷。
具體例30是一種包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑，用於減輕受試者的敗血症相關發炎或器官損傷。
具體例31是一種包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑，用於治療患有類流感疾病的受試者。
圖1示出了用例示性RIPK1抑制劑治療患有冠狀病毒感染的受試者的例示性總體治療設計。
圖2示出了根據實例2，在功效群體中，按治療組給出的治療期內，CRP自基線的相對變化的點估計值(幾何平均值)與90%信賴區間的匯總圖。對數(CRP的相對變化)的線性混合效應模型包括作為固定效應的基線對數CRP、訪視、治療組和訪視-治療組相互作用以及作為隨機效應的地點。參與者內的重複測量用非結構化殘差協方差矩陣建模。通過求冪運算將所獲得的點估計值反轉換到原始比例(所顯示的點估計值)。點估計值為低於1的值指示自基線降低。按照LOCF方法換上第3、5、7、15天的CRP自基線的相對變化的缺失值。當一天有幾個值可用時，考慮最後一個可用且可評價的值用於分析。
圖3示出了根據實例2，在功效群體中，CRP水準改善50%的時間的Kaplan-Meier曲線。相對於基線CRP水準降低50%被視為事件。不符合此標準的參與者的事件時間將在末次觀察時間點進行截尾。對於在研究過程中死亡但未經歷
事件的患者，將所收集的末次觀測值結轉至任何患者的最長隨訪持續時間加1天。
圖4示出了根據實例2，在功效群體中，CRP水準的原始值隨時間變化的箱形圖。對於本文提供的所有圖中所示的箱形圖，實心菱形對應於組算術平均值；箱內部的水平線表示組中值；箱的長度表示四分位距(第25個與第75個百分位數之間的距離)；並且其他符號對應於參與者值。
圖5示出了根據實例2，在功效群體中，氧合(SpO2)改善的時間的Kaplan-Meier曲線。連續兩天或出院當天在未使用任何輔助供氧裝置的情況下出現SpO2>=92%被視為事件。不符合此標準的參與者的事件時間將在末次觀察時間點進行截尾。對於在研究過程中死亡但未經歷事件的患者，將所收集的末次觀測值結轉至任何患者的最長隨訪持續時間加1天。
圖6示出了根據實例2，在功效群體中，按治療組給出的治療期內，SpO2/FiO2比率自基線的絕對變化的點估計值與90%信賴區間的匯總圖。SpO2/FiO2比率變化的線性混合效應模型包括作為固定效應的基線值、訪視、治療組和訪視-治療組相互作用以及作為隨機效應的地點。參與者內的重複測量用非結構化殘差協方差矩陣建模。點估計值為正值指示SpO2/FiO2比率自基線的改善。按照LOCF方法換上缺失值。當一天有幾個值可用時，考慮基於SpO2/FiO2比率的當天最嚴格的測量值用於分析。
圖7示出了根據實例2，在功效群體中，SpO2/FiO2比率原始值隨時間變化的箱形圖。
圖8示出了根據實例2，在功效群體中，在治療期內依據7分臨床量表類別的參與者百分比的堆積橫條圖。1=死亡；2=住院，使用有創機械通氣或ECMO；3=住院，使用無創通氣或高流量供氧裝置；4=住院，需要輔助供氧；5=住院，不需要輔助供氧-需要持續的醫療護理(COVID-19相關或其他)；6=住院，不需要輔助供氧-不再需要持續的醫療護理；7=未住院。當一天有7分臨床量表的
幾個值可用時，考慮最後一個可用且可評價的值用於分析。按照LOCF方法換上7分臨床量表的缺失值。對於在第15天之前出院的參與者，如果在出院後直至第15天沒有7分臨床量表的資料可用，則參與者被視為「7-未住院」。對於在第15天之前死亡的參與者，參與者在死亡後直至第15天被視為7分臨床量表的「1-死亡」。在因康復而出院的當天，7分臨床量表的值默認被定義為「7-未住院」。
圖9示出了根據實例2，在功效群體中，7分臨床量表改善至少兩分的時間的Kaplan-Meier曲線。在7分臨床量表的類別中，自基線改善至少2分被視為事件。不符合此標準的參與者的事件時間將在末次觀察時間點進行截尾。對於在研究過程中死亡但未經歷事件的患者，將所收集的末次觀測值結轉至任何患者的最長隨訪持續時間加1天。在因康復而出院的當天，7分臨床量表的值默認被定義為「7-未住院」。
圖10示出了根據實例2，在安全性群體中，用LOCF填補得到的趨化因子(C-X-C基序)配體10(pg/mL)的箱形圖。對於圖10-13，基線被定義為D1投藥前評估值；低於LLOQ的值被LLOQ/2替換；高於Q3+3 IQR的異常值被Q3+3 IQR填補；如果至少基線和基線後值可用，則缺失資料通過末次觀測值結轉法(LOCF)填補；並且在第15天(治療期)之前未計畫的和出院的訪視根據其研究日重新分配給研究訪視。
圖11示出了根據實例2，在安全性群體中，用LOCF填補得到的干擾素γ(pg/mL)的箱形圖。
圖12示出了根據實例2，在安全性群體中，用LOCF填補得到的介白素10(pg/mL)的箱形圖。
圖13示出了根據實例2，在安全性群體中，用LOCF填補得到的介白素6原始值(pg/mL)的箱形圖。
圖14示出了根據實例2，在功效群體中，D-二聚體的原始值隨時間
變化的箱形圖。對於圖14-19，基線被定義為投予首劑研究藥物產品之前且與其最接近的最後一個可用且可評價的值。
圖15示出了根據實例2，在功效群體中，白血球的原始值隨時間變化的箱形圖。
圖16示出了根據實例2，在功效群體中，鐵蛋白的原始值隨時間變化的箱形圖。
圖17示出了根據實例2，在功效群體中，淋巴球的原始值隨時間變化的箱形圖。
圖18示出了根據實例2，在功效群體中，嗜中性球/淋巴球的原始值隨時間變化的箱形圖。
圖19示出了根據實例2，在功效群體中，乳酸脫氫酶(LDH)的原始值隨時間變化的箱形圖。
圖20示出了根據實例2，在安全性群體中，用LOCF填補得到的嗜酸性球趨化因子-1(pg/mL)的箱形圖。對於圖20-28，基線被定義為D1投藥前評估值；低於LLOQ的值被LLOQ/2替換；高於Q3+3 IQR的異常值被Q3+3 IQR填補；如果至少基線和基線後值可用，則缺失資料通過末次觀測值結轉法(LOCF)填補；並且在第15天(治療期)之前未計畫的和出院的訪視根據其研究日重新分配給研究訪視。
圖21示出了根據實例2，在安全性群體中，用LOCF填補得到的趨化因子(C-C基序)配體17(pg/mL)的箱形圖。
圖22示出了根據實例2，在安全性群體中，用LOCF填補得到的介白素8-細胞激素(pg/mL)的箱形圖。
圖23示出了根據實例2，在安全性群體中，用LOCF填補得到的巨噬細胞衍生趨化因子(pg/mL)的箱形圖。
圖24示出了根據實例2，在安全性群體中，用LOCF填補得到的單核球趨化蛋白1(pg/mL)的箱形圖。
圖25示出了根據實例2，在安全性群體中，用LOCF填補得到的腫瘤壞死因子α(pg/mL)的箱形圖。
圖26示出了根據實例2，在安全性群體中，用LOCF填補得到的巨噬細胞發炎性蛋白1β(pg/mL)的箱形圖。
圖27示出了根據實例2，在安全性群體中，用LOCF填補得到的趨化因子(C-C基序)配體13(pg/mL)的箱形圖。
圖28示出了根據實例2，在安全性群體中，用LOCF填補得到的介白素6與介白素10的比率(比率)的箱形圖。
本公開文本係關於使用RIPK1抑制劑化合物治療涉及全身過度發炎性反應的病症，如細胞激素釋放症候群(CRS)、全身發炎性反應症候群(SIRS)、器官損傷、敗血症和與感染性疾病(如冠狀病毒感染)相關的過度發炎性狀態，例如作為救援療法，以減弱由病毒感染和伴隨的過度表現的過度的發炎性反應引起的放大的免疫反應。不旨在受限於特定的機制，據信投予RIPK1抑制劑化合物可抑制或減少細胞死亡(壞死性凋亡)，並且防止對周圍細胞的進一步損傷，從而降低由例如感染性疾病(如冠狀病毒感染)引起的發炎程度。
現在將詳細參考某些具體例，其實例在附圖中說明。
雖然本公開文本提供了某些說明的具體例，但應理解，它們並非意欲將本發明限於那些具體例。相反，本發明旨在覆蓋可以包括在如由所附申請專利範圍定義的本公開文本內的所有替代物、修改和等同物。
本文使用的章節標題僅出於組織的目的，而不應被解釋為以任何方式限制所希望的主題。在通過引用併入的任何文獻與本說明書中定義的任何術語
矛盾的情況下，以本說明書為准。雖然結合各個具體例描述了本傳授內容，但並不旨在本傳授內容限於此類具體例。相反，如熟習此項技術者應理解的，本傳授內容涵蓋各種替代物、修改和等同物。
I.定義
除非另外說明，否則在說明書和申請專利範圍中使用的以下術語是出於本公開文本的目的而定義並且具有以下含義：
「醫藥上可接受的載劑」或「醫藥上可接受的賦形劑」意指可用於製備通常是安全、無毒並且既不是生物學上也不是其他方面所不希望的藥物組合物的載劑或賦形劑，並且包括對於獸用以及人藥物用途可接受的載劑或賦形劑。如在說明書和申請專利範圍中使用的「醫藥上可接受的載劑/賦形劑」包括一種和多於一種這樣的賦形劑。
疾病的「治療(treating或treatment)」包括：
(1)預防疾病，例如使可能暴露於疾病或易患疾病但尚未經歷或顯示出疾病症狀的哺乳動物不出現疾病的臨床症狀；
(2)抑制疾病，例如阻止或減少疾病或其臨床症狀的發展；或者
(3)緩解疾病，例如引起疾病或其臨床症狀的消退。
「視情況的」或「視情況地」意指隨後描述的事件或情形可以發生但不一定發生，並且所述描述包括事件或情形發生的情況和它沒有發生的情況。
「治療有效量」意指當投予給哺乳動物用於治療疾病時足以實現對疾病的這種治療的RIPK1抑制劑化合物的量。「治療有效量」將取決於化合物、疾病及其嚴重程度以及待治療的哺乳動物的年齡、體重等而變化。
如本文所用的術語「或其組合」是指所述術語之前列出的術語的任何和所有排列和組合。例如，「A、B、C或其組合」旨在包括以下中的至少一項：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，並且如果順序在特定上下文中是重要的，則還
有BA、CA、CB、ACB、CBA、BCA、BAC或CAB。延續此例子，明確包括的是含有一項或多項的重複的組合，如BB、AAA、AAB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。熟習此項技術者應理解，除非另外從上下文中顯而易見，否則典型地對任何組合中的項的數量沒有限制。
除非上下文另外要求，否則「或」以包括性含義使用，即等同於「和/或」。
如本文所用，「細胞激素釋放症候群」、「細胞激素症候群」或CRS是指由免疫細胞向血液中大量快速釋放細胞激素引起並且可能由多種因素(如感染、藥物或免疫療法)觸發的全身發炎性反應。細胞激素釋放症候群的症狀包括但不限於發熱、噁心、頭痛、皮疹、心跳急、低血壓和呼吸困難。反應可能是嚴重的或危及生命的。
如本文所用，「全身發炎性反應症候群」或「SIRS」(也稱為急性發炎症候群)是影響全身的發炎病症。SIRS是身體對感染性或非感染性攻擊的反應。SIRS與全身發炎、器官功能障礙和器官衰竭有關，並且是細胞激素風暴的子集，在細胞激素風暴中各種細胞激素的調節異常。它也與敗血症密切有關，在敗血症中患者滿足SIRS的標準並患有疑似或已證實的感染。SIRS的併發症可能包括急性腎臟損傷、休克和多器官功能障礙症候群。SIRS的原因可能包括微生物感染、瘧疾、創傷、燒傷、胰腺炎、缺血、出血、手術併發症、腎上腺功能不全、肺栓塞、主動脈瘤、心包填塞、過敏反應和藥物過量。
如本文所用，敗血症是由感染觸發的發炎性免疫反應。這是一種威脅生命的病症，其在身體對感染做出反應時，對自身組織和器官造成損傷時存在。感染可能由細菌(最常見)、真菌、病毒和原生動物引起。敗血症的症狀可能包括發熱、心率加快、低血壓、呼吸頻率加快和意識錯亂。
「冠狀病毒感染」意指冠狀病毒(包括α和β冠狀病毒，包括
2019-nCoV/SARS-CoV-2(也稱為COVID-19)、SARS-CoV、HCoV和/或MERS-CoV)的感染。冠狀病毒感染類型的非限制性例子包括COVID-19、SARS和MERS。
「RIPK1抑制劑」是指(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺，具有以下結構：
和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物。
應當注意，除非上下文另外清楚地指明，否則如在本說明書和所附申請專利範圍中使用的，單數形式「一個/一種(a)」、「一個/一種(an)」和「所述」包括複數指示物。因此，例如，提及「一種綴合物」包括多種綴合物，並且提及「一個細胞」包括多個細胞，等等。
數值範圍包括定義所述範圍的數位。考慮到有效數字和與測量相關的誤差，應將測量值和可測量值理解為近似值。另外，使用「包含(comprise、comprises、comprising)」、「含有(contain、contains、containing)」、「包括(include、includes和including)」並非旨在是限制性的。應理解，前面的發明內容和實施方式都僅是例示性和解釋性的，並不是對本傳授內容的限制。
除非在上述說明書中特別指出，否則本說明書中列舉「包含」各種組分的具體例也被設想為「由所列舉的組分組成」或「基本上由所列舉的組分組成」；本說明書中列舉「由各種組分組成」的具體例也被設想為「包含所列舉的組分」或「基本上由所列舉的組分組成」；並且本說明書中列舉「基本上由各種組分組成」的具體例也被設想為「由所列舉的組分組成」或「包含所列舉的組分」(這種可互換性不適用於在申請專利範圍中使用這些術語)。
在詳細描述本傳授內容之前，應理解本公開文本不限於具體的組合物或方法步驟，因為這些可以變化。
II. RIPK1抑制劑化合物
在一些具體例中，提供了治療有風險患上或患有細胞激素釋放症候群(CRS)的受試者的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。在一些具體例中，CRS處於其早期階段。在一些具體例中，CRS處於或接近其峰值。
在一些具體例中，提供了治療有風險患上或患有全身發炎性反應症候群(SIRS)的受試者的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。在一些具體例中，SIRS處於其早期階段。在一些具體例中，SIRS處於或接近其峰值。
在一些具體例中，提供了治療處於過度發炎性狀態的受試者的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。在一些具體例中，過度發炎性狀態顯示為CRP的增加、白血球數量的減少、嗜中性球數量的變化(血液嗜中性球增多或血液嗜中性球減少)、嗜中性球與淋巴球比率的降低和/或IL-6的增加。
在一些具體例中，提供了減輕有風險患上或患有CRS的受試者的發炎的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基
-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
在一些具體例中，提供了減輕有風險罹患或患有SIRS的受試者的發炎的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
在一些具體例中，提供了減輕處於過度發炎性狀態的受試者(包括有風險患上或患有CRS的受試者)的器官損傷的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
在一些具體例中，提供了減輕處於過度發炎性狀態的受試者(包括有風險患上或患有SIRS的受試者)的器官損傷的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
在一些具體例中，提供了減輕受試者的敗血症相關發炎和/或器官損傷的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
在一些具體例中，提供了治療患有類流感疾病的受試者的方法，其
包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。類流感疾病或症狀的非限制性例子是發熱、咳嗽、痰液產生、喘息、呼吸困難、鼻塞、流鼻涕、咽炎、耳炎、嘔吐、腹瀉、喉嚨痛、寒戰(顫抖)、疲倦(疲勞)、頭痛和肌痛(肌肉疼痛)。
在一個具體例中，提供了治療冠狀病毒感染的方法，其包括向有需要的受試者投予RIPK1抑制劑，如(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽。在另一個具體例中，減輕與冠狀病毒感染有關的症狀的方法包括向有需要的受試者投予RIPK1抑制劑，如(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽。在一個具體例中，受試者表現出細胞激素釋放症候群(「CRS」，也稱為「細胞激素風暴」)所特有的症狀。
在一個具體例中，治療被診斷具有CRS影響的受試者的方法包括投予RIPK1抑制劑，如(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽。在一些具體例中，CRS處於其早期階段。在一些具體例中，CRS處於或接近其峰值。
在一個具體例中，受試者的病症指示功能障礙的免疫反應。在一個具體例中，功能障礙的免疫反應是CRS。在另一個具體例中，受試者的先天免疫活化顯示為C反應蛋白(「CRP」)的增加、嗜中性球數量的減少和/或IL-6的增加。
在一些具體例中，受試者的病症包括全身過度發炎性反應。在一些具體例中，全身過度發炎性反應顯示為CRP的增加、白血球的減少、嗜中性球數量的變化(血液嗜中性球增多或血液嗜中性球減少)、嗜中性球與淋巴球比率的
降低和/或IL-6的增加。
在其他具體例中，投予約5mg至約1000mg劑量的RIPK1抑制劑，例如5、15、20、50、60、100、150、200、300、400、600、800或1000mg。
在一些具體例中，投予約400mg至約1000mg劑量的RIPK1抑制劑，例如400、500、600、700、800、900或1000mg。在一些具體例中，投予約400mg的劑量。在一些具體例中，投予約500mg的劑量。在一些具體例中，投予約600mg的劑量。在一些具體例中，投予約800mg的劑量。在一些具體例中，投予約1000mg的劑量。
在一個具體例中，將RIPK1抑制劑與抗病毒療法(如瑞德西韋、羥氯喹、加利地韋、奧司他韋、帕拉米韋、紮那米韋、更昔洛韋、阿昔洛韋、利巴韋林、洛匹那韋、利托那韋、法匹拉韋、地瑞那韋或其組合)聯合投予。
在一些具體例中，將RIPK1抑制劑與類固醇(如皮質類固醇)聯合投予。在一些具體例中，皮質類固醇是地塞米松、倍他米松、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、可的松、氫化可的松、曲安奈德或ethamethasoneb、或其醫藥上可接受的鹽。
RIPK1抑制劑可以根據例如美國專利號9,896,458中描述的方法和方案、特別是實例42的內容來製備，將其通過引用併入本文。
幾項臨床前研究已經證明，RIPK1/RIPK3啟動在嚴重休克或敗血症和發炎性疾病的發病機制中起作用。重要的是，已經顯示RIPK1激酶死亡(KD)和RIPK3敲除(KO)小鼠對由TNFα誘導的致死性全身發炎性反應症候群(SIRS)具有抗性。最近的臨床資料表明，在敗血症過程中壞死性凋亡啟動起作用，同時血漿中RIPK3的上調與危重患者的死亡相關。然而，與RIPK1 KD或RIPK3 KO小鼠相比，MLKL KO小鼠對TNFα誘導的休克更敏感，這表明RIPK1激酶驅動的發炎和細胞死亡兩者均是TNFα誘導的SIRS的關鍵促成因素。在SIRS的急性小鼠模
型中研究了RIPK1抑制劑。與已發表的資料類似，我們已經發現SIRS誘導是劑量依賴性阻斷的，並且在最高劑量下完全消除。也有理由認為，血管通透性和內皮功能障礙導致SIRS/休克和致死。我們已經證明，在SIRS小鼠模型中，單獨的TNFα誘導休克，這是通過骨髓移植在非造血細胞中特異性地通過遺傳性RIPK1激酶抑制來救援的。重要的是，非造血激酶無活性細胞對TNFα誘導的血管通透性過高以及凝血和肝內皮細胞壞死性凋亡提供保護。這些資料表明，除了加重發炎性信號傳導之外，RIPK1激酶抑制還可以抑制血管系統功能障礙和內皮/上皮細胞損傷。RIPK1在驅動全身發炎方面的作用的另外的臨床證據來自罕見的具有RIPK1突變的患者群體中的證據，所述突變阻斷胱天蛋白酶介導的切割並導致這種激酶的超活化。這些患者具有週期性發熱，同時在其PBMC中，細胞激素(包括IL-6)升高且pRIPK1水準升高。患者來源的細胞對RIPK1激酶抑制有反應，並且一些患者對抗IL-6療法有反應。
因此，在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑減少SIRS的影響。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑減輕與SIRS相關的發炎。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑減輕與SIRS相關的器官損傷。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑緩解過度發炎性狀態。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑治療或減輕敗血症相關發炎或器官損傷。
在「Pathogenic human coronavirus infections：causes and consequences of cytokine storm and immunopathology」中，Channappanavar和Perlam指出：「在先前的SARS-CoV爆發後的體外研究顯示，SARS-CoV感染人樹突狀細胞誘導抗病毒細胞激素IFN-αβ的低水準表現，促炎性細胞激素TNF和IL-6的中度上調，以及發炎性趨化因子CCL3(也稱為MIP1α)、CCL5、CCL2和CXCL10的顯著上調。類似地，SARS-CoV感染的巨噬細胞顯示出IFN和其他促炎性細胞激素水準延遲但升高。SARS-CoV感染的呼吸道上皮細胞(AEC)也產生大量的CCL3、CCL5、CCL2
和CXCL10。這些細胞激素和趨化因子的延遲但過度的產生被認為誘導對SARS-CoV感染的失調的先天免疫反應。與患有無併發症的SARS的個體相比，在患有嚴重疾病的SARS患者中發現了高血清水準的促炎性細胞激素(IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-12和TGFβ)和趨化因子(CCL2、CXCL10、CXCL9和IL-8)。相反，患有嚴重疾病的SARS患者具有非常低水準的抗炎細胞激素IL-10。除了促炎性細胞激素和趨化因子之外，與健康對照或患有輕中度疾病的個體相比，患有致死性SARS的個體顯示出IFN(IFN-α和IFN-γ)和IFN刺激基因(ISG)(CXCL10和CCL-2)水準升高。這些結果首次表明IFN和ISG在人的SARS的免疫發病機制中可能起作用。因此，從這些研究中看出，SARS-CoV感染的AEC、DC和巨噬細胞的失調和/或放大的細胞激素和趨化因子反應可能在SARS發病機制中扮演重要作用。」
由於在干擾素受體刺激後，RIPK1激酶活性調節先天免疫細胞中細胞死亡的執行，並且已經顯示RIPK1的抑制可降低巨噬細胞中的體外干擾素反應並減少例如CCL3(MIP1α)的產生，因此本發明的方法可以用於通過比IL-6途徑抑制更廣泛的機制來抑制由先天免疫系統引起的放大的抗病毒反應。
在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑減少細胞激素釋放症候群(「CRS」；也稱為「細胞激素風暴」)的影響。因為與感染性疾病有關，CRS是回應於感染的過度或不受控制地釋放促炎性細胞激素。CRS的特徵在於介白素、干擾素、趨化因子、集落刺激因子(CSF)和腫瘤壞死因子(例如，IL-6、IFNγ、MCP-1、IL-10和TNFα)的血漿濃度增加。
在一些具體例中，特徵在於CRS的感染性疾病是冠狀病毒(包括2019-nCoV/SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV)的感染。在一些具體例中，受試者患有嚴重或危重疾病。在一些具體例中，受試者患有多器官功能障礙。在一些具體例中，受試者患有肺炎和發熱。
在一些具體例中，CRS的特徵在於選自介白素、干擾素、趨化因子、
CSF和TNFα的一種或多種細胞激素的血漿濃度增加。在一些具體例中，介白素選自IL-1α、IL-1β、IL-1RA、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10和IL-18。在一些具體例中，干擾素選自IFNα、IFNβ、IFNγ、IFN-λ1、IFV-λ2和INF-λ3。在一些具體例中，趨化因子選自CXCR3配體CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CCL2(單核球趨化蛋白1[MCP-1])、CCL3、CCL4和CCL11(嗜酸性球趨化因子)。在一些具體例中，CSF選自粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)和粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。
在一些具體例中，CRS的特徵在於介白素2、7和10、粒細胞集落刺激因子、干擾素-γ誘導蛋白10、單核球趨化蛋白1、巨噬細胞發炎性蛋白1α和/或TNFα的血漿濃度增加。在一些具體例中，CRS的特徵在於血小板衍生生長因子(PDGF)的血漿濃度增加。在一些具體例中，CRS的特徵在於血管內皮生長因子(VEGF)的血漿濃度增加。在一些具體例中，CRS的特徵在於鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF)的血漿濃度增加。在一些具體例中，有需要的受試者患有選自以下的一種或多種症狀：肺炎、支氣管炎、發熱、咳嗽、排痰性咳嗽、流鼻涕、打噴嚏、呼吸困難(breathlessness)、在深呼吸過程中劇烈或刺痛的胸痛、寒戰、哮喘加重、呼吸頻率增加、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、RNA血症(在血流中可檢測到RNA)、急性心臟損傷、休克、肌痛、疲勞、痰液產生、鐵銹色痰、血痰、淋巴結腫脹、中耳感染、關節痛、喘息、頭痛、咯血、腹瀉、呼吸困難(dyspnea)、發紅、腫脹或水腫、疼痛、功能喪失、器官功能障礙、多器官系統衰竭、急性腎臟損傷、意識錯亂、營養不良、皮膚發青、敗血症、低血壓、高血壓、體溫過低、低氧血症、白血球增多、白血球減少、淋巴球減少、血小板減少、鼻塞、喉嚨痛、不願意喝水、抽搐、持續嘔吐、極端體溫、意識水準下降、腹痛和繼發感染。
在一些具體例中，有需要的受試者患有肺部併發症，其特徵在於胸部CT圖像異常。在一些具體例中，有需要的受試者在胸部CT圖像中表現出磨玻璃
影和亞節段實變區。在一些具體例中，有需要的受試者在胸部CT圖像中表現出多個小葉和亞節段實變區。在一些具體例中，有需要的受試者在胸部CT圖像中表現出磨玻璃影和亞節段實變區的雙側累及。在一些具體例中，有需要的受試者在胸部CT圖像中表現出多個小葉和亞節段實變區的雙側累及。
在一些具體例中，相對於健康受試者，有需要的受試者具有升高水準的天門冬胺酸轉胺酶。在一些具體例中，相對於健康受試者，有需要的受試者具有升高水準的D-二聚體。在一些具體例中，相對於健康受試者，有需要的受試者具有升高水準的超敏肌鈣蛋白I(hs-cTnl)。在一些具體例中，相對於健康受試者，有需要的受試者具有升高水準的降鈣素原水準，例如大於0.5ng/mL的降鈣素原水準。在一些具體例中，相對於健康受試者，有需要的受試者具有升高的凝血酶原時間。
在一些具體例中，有需要的受試者是成人。成人是大於或等於18歲的人類受試者。在一些具體例中，有需要的受試者大於或等於18歲且小於或等於59歲。在一些具體例中，有需要的受試者為60歲或更大。
在一些具體例中，有需要的受試者小於18歲。
在一些具體例中，有需要的受試者大於或等於12歲。
在一些具體例中，有需要的受試者具有減弱的免疫系統。
在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑治療或改善以下的一種或多種症狀：肺炎、支氣管炎、發熱、咳嗽、排痰性咳嗽、流鼻涕、打噴嚏、呼吸困難(breathlessness)、在深呼吸過程中劇烈或刺痛的胸痛、寒戰、哮喘加重、呼吸頻率增加、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、RNA血症(在血流中可檢測到RNA)、急性心臟損傷、休克、肌痛、疲勞、痰液產生、鐵銹色痰、血痰、淋巴結腫脹、中耳感染、關節痛、喘息、頭痛、咯血、腹瀉、呼吸困難(dyspnea)、發紅、腫脹或水腫、疼痛、功能喪失、器官功能障礙、多器官系統衰竭、急性腎臟損傷、
意識錯亂、營養不良、皮膚發青、敗血症、低血壓、高血壓、體溫過低、低氧血症、白血球增多、白血球減少、淋巴球減少、血小板減少、鼻塞、喉嚨痛、不願意喝水、抽搐、持續嘔吐、極端體溫、意識水準下降、腹痛和/或繼發感染。
在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑降低受試者中的天門冬胺酸轉胺酶水準。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑降低受試者中的D-二聚體水準。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑降低受試者中的超敏肌鈣蛋白I(hs-cTnl)水準。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑降低受試者中的降鈣素原水準。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑減少受試者的凝血酶原時間。
在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑減輕和/或消除特徵在於胸部CT圖像異常的一種或多種肺部併發症。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑降低感染了特徵在於CRS的感染性疾病的受試者的死亡率。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑減少和/或消除受試者對機械通氣、輔助供氧和/或住院的需要。
在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑減輕類流感疾病，如發熱、咳嗽、痰液產生、喘息、呼吸困難、鼻塞、流鼻涕、咽炎、耳炎、嘔吐、腹瀉、喉嚨痛、寒戰(顫抖)、疲倦(疲勞)、頭痛和肌痛(肌肉疼痛)。在一些具體例中，類流感疾病是在至少24小時內出現高於或等於38℃的發熱。在一些具體例中，類流感疾病是在至少24小時內出現高於或等於38℃的發熱以及以下中的至少一種：咳嗽、痰液產生、喘息、呼吸困難、鼻塞、流鼻涕、咽炎、耳炎、嘔吐、腹瀉、喉嚨痛、寒戰(顫抖)、疲倦(疲勞)、頭痛和肌痛(肌肉疼痛)。
在一些具體例中，在約3天的治療內，投予RIPK1抑制劑將CRP水準降低至少50%。
在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑降低受試者中的選自IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、TNFα或IFNγ的一種或多種細胞激素的血漿水準。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑降低選自IL-10、IL-6、IFNγ或趨化因子(C-X-C基序)配體10
的一種或多種細胞激素的血漿水準。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑降低IL-10的血漿水準。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑降低IL-6的血漿水準。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑降低IL-8的血漿水準。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑降低IFNγ的血漿水準。
在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑減少白血球的數量或降低嗜中性球與淋巴球比率。在一些具體例中，在7天的治療內，投予RIPK1抑制劑減少白血球的數量或降低嗜中性球與淋巴球比率。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑減少白血球的數量。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑降低嗜中性球與淋巴球比率。
在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑增加飽和氧量(SPO2)水準。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑在7天的治療內增加50%的飽和氧量(SPO2)恢復率。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑增加SPO2/FiO2比率。在一些具體例中，在治療7天后，投予RIPK1抑制劑增加SPO2/FiO2比率。
在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑減少和/或消除對氧氣支援的需要。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑減少和/或消除對呼吸機的需要。在一些具體例中，投予RIPK1抑制劑減輕和/或消除呼吸衰竭。
在一些具體例中，將RIPK1抑制劑作為單一療法投予。在一些具體例中，將一種或多種活性化合物與RIPK1抑制劑一起投予。在一些具體例中，一種或多種活性化合物選自鎮痛劑、減充血劑、祛痰劑、抗組胺劑、粘液促動劑和咳嗽遏制劑。所述一種或多種另外的治療劑可以與RIPK1抑制劑同時或依次投予。
在一些具體例中，將一種或多種抗病毒療法與RIPK1抑制劑一起投予。所述投予可以在化合物投予之前，與化合物投予同時，或者在化合物投予之後。在一些具體例中，可以通過使用一種或多種抗病毒劑來投予一種或多種抗病
毒療法。在一些具體例中，抗病毒劑選自瑞德西韋、羥氯喹、加利地韋、奧司他韋、帕拉米韋、紮那米韋、更昔洛韋、阿昔洛韋、利巴韋林、洛匹那韋、利托那韋、法匹拉韋、地瑞那韋或其組合。
在一些具體例中，先前通過投予一種或多種抗病毒劑向受試者投予了抗病毒療法。在一些具體例中，抗病毒劑選自瑞德西韋、羥氯喹、加利地韋、奧司他韋、帕拉米韋、紮那米韋、更昔洛韋、阿昔洛韋、利巴韋林、洛匹那韋、利托那韋、法匹拉韋、地瑞那韋或其組合。
在一些具體例中，將一種或多種類固醇(如皮質類固醇)與RIPK抑制劑一起投予。例示性皮質類固醇包括但不限於地塞米松、倍他米松、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、可的松、氫化可的松、曲安奈德或ethamethasoneb、或其醫藥上可接受的鹽。在一些具體例中，皮質類固醇是地塞米松。所述投予可以在化合物投予之前，與化合物投予同時，或者在化合物投予之後。在所公開的方法中使用的皮質類固醇可以根據本領域已知的方案(例如，美國FDA批准的方案)投予。
在一些具體例中，先前向受試者投予了一種或多種類固醇，如皮質類固醇。在一些具體例中，所述一種或多種皮質類固醇選自地塞米松、倍他米松、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、可的松、氫化可的松、曲安奈德或ethamethasoneb、或其醫藥上可接受的鹽。
在一些具體例中，受試者具有高IL-6水準和/或高CRP水準。
本公開文本還提供了確定患有特徵在於CRS的感染性疾病的受試者是否具有增加的有效治療CRS或減輕與CRS相關的一種或多種症狀的傾向的方法，其包括測量來自受試者的血清樣本中的CRP濃度，其中如果血清樣本具有高於正常上限的CRP濃度，則受試者具有增加的有效治療CRS或減輕與CRS相關的一種或多種症狀的傾向。
在另一個方面，本公開文本提供了確定患有特徵在於CRS的感染性疾病的受試者是否具有增加的有效治療CRS或減輕與CRS相關的一種或多種症狀的傾向的方法，其包括測量來自受試者的血清樣本中的IL-6濃度，其中如果血清樣本具有高於正常上限的IL-6濃度，則受試者具有增加的有效治療CRS或減輕與CRS相關的一種或多種症狀的傾向。
III.治療方法
本文提供了治療有風險患上或患有CRS的受試者的方法，其包括向有需要的受試者投予治療有效量的包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
本文提供了治療有風險患上或患有SIRS的受試者的方法，其包括向有需要的受試者投予治療有效量的包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
本文提供了治療處於過度發炎性狀態的受試者的方法，其包括向有需要的受試者投予治療有效量的包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
本文提供了減輕有風險患上或患有CRS的受試者的發炎的方法，其包括向有需要的受試者投予治療有效量的包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
本文提供了減輕有風險患上或患有SIRS的受試者的發炎的方法，其
包括向有需要的受試者投予治療有效量的包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
本文提供了減輕處於過度發炎性狀態的受試者(包括有風險患上或患有CRS的受試者)的器官損傷的方法，其包括向有需要的受試者投予治療有效量的包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
本文提供了減輕處於過度發炎性狀態的受試者(包括有風險患上或患有SIRS的受試者)的器官損傷的方法，其包括向有需要的受試者投予治療有效量的包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
本文提供了減輕受試者的敗血症相關發炎或器官損傷的方法，其包括向有需要的受試者投予治療有效量的包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
本文提供了治療患有類流感疾病的受試者的方法，其包括向有需要的受試者投予治療有效量的包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
本文提供了減輕與冠狀病毒感染有關的症狀的方法，其包括向有需
要的受試者投予治療有效量的包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
在一些具體例中，治療有效量是約5至約1000mg。在一些具體例中，治療有效量是約400mg至約1000mg。在一些具體例中，受試者是哺乳動物。在一些具體例中，哺乳動物是人。
在一些具體例中，投予約5-10mg、10-15mg、15-20mg、20-25mg、25-30mg、30-35mg、35-40mg、40-45mg、45-50mg、50-55mg或55-60mg的劑量。在一些具體例中，所述劑量是5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、100mg、200mg、300mg、400mg、600mg、800mg或1000mg。在一些具體例中，所述劑量是5mg。在一些具體例中，所述劑量是15mg。在一些具體例中，投予約400mg至約1000mg的劑量。在一些具體例中，所述劑量是400mg。在一些具體例中，所述劑量是600mg。在一些具體例中，所述劑量是800mg。在一些具體例中，所述劑量是1000mg。
在一些具體例中，每日投予所述劑量。每日劑量可以作為單個劑量遞送或分成多個部分。例如，在一些具體例中，每天一次(例如，約每24小時)投予所述劑量。在一些具體例中，每日兩次投予所述劑量。在一些具體例中，將所述劑量細分成兩部分以待每天兩次(例如，約每12小時)投予。在一些具體例中，將所述劑量細分成三部分以待每天三次(例如，約每8小時)投予。在一些具體例中，將所述劑量細分成四部分以待每天四次(例如，約每6小時)投予。
在一些具體例中，口服投予所述劑量。在一些具體例中，將所述劑量以錠劑的形式投予。在一些具體例中，將所述劑量以丸劑、膠囊、半固體、粉末、緩釋配製品、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或任何其他適當的組合物的形式投予。在受試者不能口服咽下所述劑量的情況下，可以使用胃飼管、鼻飼管或I.V.。
在一些具體例中，口服投予所述劑量。在一些具體例中，將所述劑量經由胃飼管投予。
投予頻率的確定可以由熟習此項技術者(如主治醫生)根據對被治療的病症、被治療的受試者的年齡、被治療的病症的嚴重程度、被治療的受試者的一般健康狀況等的考慮來進行。在一些具體例中，以治療SARS-CoV-2感染的治療有效量投予RIPK1抑制劑。治療有效量典型地取決於被治療的受試者的體重、他或她的身體或健康狀況、待治療的病症的廣泛性或被治療的受試者的年齡、藥物配製方法和/或投予方法(例如，投予時間和投予途徑)。
配製品的選擇取決於各種因素，如藥物投予方式(例如，對於口服投予，以錠劑、丸劑或膠囊形式的配製品為較佳)和藥物物質的生物利用度。最近，基於生物利用度可以通過增加表面積(即，減小細微性)來增加的原理，已經開發了特別用於顯示出較差生物利用度的藥物的藥物配製品。例如，美國專利號4,107,288描述了藥物配製品，其顆粒的尺寸在10至1,000nm範圍內，其中活性材料負載在大分子的交聯基質上。美國專利號5,145,684描述了藥物配製品的生產，其中在表面改性劑的存在下，將藥物物質粉碎成奈米顆粒(平均細微性為400nm)，然後分散在液體介質中，以得到表現出非常高生物利用度的藥物配製品。在胃pH下分解的藥物的生物利用度可以通過以十二指腸內釋放藥物的配製品投予此類藥物來增加。
所述組合物通常由RIPK1抑制劑和/或其醫藥上可接受的鹽與醫藥上可接受的賦形劑(如粘合劑、表面活性劑、稀釋劑、緩衝劑、抗粘附劑、助流劑、親水性或疏水性聚合物、阻滯劑、穩定劑(stabilizing agent或stabilizer)、崩解劑或超級崩解劑、抗氧化劑、消泡劑、填充劑、調味劑、著色劑、潤滑劑、吸附劑、防腐劑、增塑劑或甜味劑或其混合物)的組合組成，所述賦形劑有助於將RIPK1抑制劑和/或其醫藥上可接受的鹽加工成可以製藥使用的製劑。任何熟知的
技術和賦形劑均可以適當且如本領域所理解的使用，參見例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第二十一版，(Pharmaceutical Press,2005)；Liberman,H.A.,Lachman,L.和Schwartz,J.B.編輯，PharmaceuticalDosage Forms，第1-2卷Taylor & Francis 1990；和R.I.Mahato,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第二版(Taylor & Francis,2012)。
在某些具體例中，所述配製品可以包括一種或多種pH調節劑或緩衝劑，例如酸，如乙酸、硼酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、磷酸和鹽酸；鹼，如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉和三羥甲基胺基甲烷；以及緩衝液，如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉、氯化銨等。用作鹼的此類緩衝液可以具有除了鈉之外的其他反離子，例如鉀、鎂、鈣、銨或其他反離子。以維持組合物的pH在可接受範圍內所需的量包括此類酸、鹼和緩衝液。
在某些具體例中，所述配製品還可以以使組合物的克分子滲透壓重量濃度在可接受範圍內所需的量包括一種或多種鹽。此類鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子和氯離子、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子的那些鹽；合適的鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和硫酸銨。
在某些具體例中，所述配製品還可以包括一種或多種消泡劑，以減少加工過程中可能導致含水分散體凝結、成品膜中出現氣泡或通常損害加工的起泡沫。例示性消泡劑包括矽乳劑或脫水山梨醇倍半油酸酯。
在某些具體例中，所述配製品還可以包括一種或多種抗氧化劑，如非硫醇抗氧化劑，例如丁羥甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉、抗壞血酸或其衍生物和生育酚或其衍生物。在某些具體例中，抗氧化劑在需要時增強化學穩定性。也可以添加其他試劑如檸檬酸或檸檬酸鹽或EDTA來減緩氧化。
在某些具體例中，所述配製品還可以包括一種或多種防腐劑以抑制微生物活性。合適的防腐劑包括含汞物質，如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞；穩定的二氧化氯；以及四級銨化合物，如苯紮氯銨、十六烷基三甲基溴化銨和氯化十六烷基吡啶鎓。
在某些具體例中，所述配製品還可以包括一種或多種粘合劑。粘合劑賦予粘性，並且包括例如海藻酸及其鹽；纖維素衍生物，如羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如，Methocel®)、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如，Klucel®)、乙基纖維素(例如，Ethocel®)和微晶纖維素(例如，Avicel®)；微晶右旋糖；直鏈澱粉；矽酸鎂鋁；多糖酸；膨潤土；明膠；聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物；交聯聚維酮；聚維酮；澱粉；預糊化澱粉；黃蓍膠；糊精；糖，如蔗糖(例如，Dipac®)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如，Xylitab®)和乳糖；天然或合成樹膠，如阿拉伯膠、黃蓍膠、isapol樹皮的樹膠粘液；聚乙烯吡咯啶酮(例如，Polyvidone® CL、Kollidon® CL、Polyplasdone® XL-10)；落葉松阿拉伯半乳聚糖；Veegum®；聚乙二醇；聚環氧乙烷；蠟；海藻酸鈉等。
在某些具體例中，所述配製品還可以包括分散劑和/或粘度調節劑。分散劑和/或粘度調節劑包括通過液體介質或製粒方法或共混方法控制藥物的擴散和均勻性的材料。在一些具體例中，這些試劑也有助於塗覆或溶蝕基質的有效性。例示性擴散促進劑/分散劑包括例如親水性聚合物、電解質、Tween®60或80、PEG、聚乙烯吡咯啶酮(PVP；商業上稱為Plasdone®)、以及基於碳水化合物的分散劑(例如像羥丙基纖維素(例如，HPC、H--PC-SL和HPC-L)、羥丙基甲基纖維素(例如，HPMC K100、RPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素硬脂酸酯(HPMCAS)、非結晶纖維素)、
聚環氧乙烷、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚與環氧乙烷和甲醛的聚合物(也稱為泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如，Pluronic F68®、F88®和F10®8，其是環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚物)、和泊洛沙胺(例如，Tetronic 908®，也稱為Poloxamine 908®，其是由環氧丙烷和環氧乙烷到乙二胺的順序加成得到的四官能嵌段共聚物(BASF Corporation，新澤西州帕西帕尼))、聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25、或聚乙烯吡咯啶酮K30、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇可以具有約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至5400的分子量)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚山梨醇酯80、海藻酸鈉、樹膠(例如，黃蓍膠和阿拉伯樹膠)、瓜爾膠、黃原膠(xanthan)(包括黃原膠(xanthan gum))、糖、纖維素(例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、聚山梨醇酯80、海藻酸鈉、聚乙氧基化脫水山梨醇單月桂酸酯、聚乙氧基化脫水山梨醇單月桂酸酯、聚維酮、卡波姆、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸鹽、殼聚糖及其組合。增塑劑如纖維素或三乙基纖維素也可以用作分散劑。特別可用於脂質體分散體和自乳化分散體的分散劑是二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、來自蛋的天然磷脂醯膽鹼、來自蛋的天然磷脂醯甘油、膽固醇和肉豆蔻酸異丙酯。通常，在粉末填充的明膠膠囊配製品中使用約10%至約70%的粘合劑水準。無論是直接壓片、濕法製粒、輥壓還是使用其他賦形劑(如填充劑，其本身可以作為適度的粘合劑)，錠劑配製品中的粘合劑使用水準各不相同。本領域熟練的配方師可以確定配製品的粘合劑水準，但是錠劑配製品中高達90%、更典型地高達70%的粘合劑使用水準是常見的。
在某些具體例中，所述配製品還可以包括一種或多種稀釋劑，所述稀釋劑是指用於在遞送之前稀釋目標化合物的化學化合物。稀釋劑也可以用於穩定化合物，因為它們可以提供更穩定的環境。溶解在緩衝溶液中的鹽(其也可以
提供pH控制或維持)在本領域中用作稀釋劑，包括但不限於磷酸鹽緩衝鹽水溶液。在某些具體例中，稀釋劑增加組合物的體積以有助於壓縮或產生足夠的均勻共混物體積用於膠囊填充。此類化合物包括例如乳糖；澱粉；甘露醇；山梨醇；右旋糖；微晶纖維素，如Avicel®；磷酸氫鈣；二水合磷酸二鈣；磷酸三鈣；磷酸鈣；無水乳糖；噴霧乾燥乳糖；預糊化澱粉；可壓縮糖，如Di-Pac®(Amstar)；羥丙基甲基纖維素；乙酸羥丙基甲基纖維素硬脂酸酯；基於蔗糖的稀釋劑；糖果糖；一水合硫酸二氫鈣；二水合硫酸鈣；三水合乳酸鈣；葡萄糖結合劑；穀物水解固形物；直鏈澱粉；粉狀纖維素；碳酸鈣；甘胺酸；高嶺土；甘露醇；氯化鈉；肌醇；膨潤土等。
在某些具體例中，所述配製品還可以包括一種或多種崩解劑，所述崩解劑包括劑型與胃腸液接觸時的溶解和分散兩者。崩解劑(disintegration agent或disintegrant)有助於物質的分解或崩解。崩解劑的例子包括澱粉，例如天然澱粉(如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉)、預糊化澱粉(如National 1551)或澱粉羥乙酸鈉(如Promogel®或Explotab®)；纖維素，如木製品、甲基結晶纖維素(例如，Avicel®、Avicel® PH101、Avicel® PH 102、Avicel® PH105、Elceme® P100、Emcocel®、Vivacel®和Solka-Floc®)、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素或交聯纖維素(如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol®)、交聯羧甲基纖維素或交聯交聯羧甲基纖維素)；交聯澱粉(如澱粉羥乙酸鈉)；交聯聚合物，如交聯聚維酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮；海藻酸鹽，如海藻酸或海藻酸的鹽如海藻酸鈉；粘土，如Veegum® HV(矽酸鎂鋁)；樹膠，如瓊脂、瓜爾膠、槐豆膠、刺梧桐膠、果膠或黃蓍膠；澱粉羥乙酸鈉；膨潤土；天然海綿；表面活性劑；樹脂，如陽離子交換樹脂；柑橘渣；十二烷基硫酸鈉；十二烷基硫酸鈉與澱粉的組合等。
在某些具體例中，所述配製品還可以包括溶蝕促進劑。溶蝕促進劑包括控制胃腸液中特定材料的溶蝕的材料。溶蝕促進劑通常是一般熟習此項技術
者已知的。例示性溶蝕促進劑包括例如親水性聚合物、電解質、蛋白質、肽和胺基酸。
在某些具體例中，所述配製品還可以包括一種或多種填充劑，所述填充劑包括諸如乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、右旋糖、葡萄糖結合劑、葡聚糖、澱粉、預糊化澱粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化鈉、聚乙二醇等化合物。
在某些具體例中，所述配製品還可以包括一種或多種調味劑和/或甜味劑，例如阿拉伯膠糖漿、乙醯磺胺酸鉀(acesulfame K)、阿力甜、茴香、蘋果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亞奶油漿果、黑醋栗、奶油糖果、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃奶油巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘賓治、柑橘奶油、棉花糖(cotton candy)、可可、可樂、冷櫻桃、冷柑橘、甜蜜素、甜蜜素、右旋糖、桉樹、丁香酚、果糖、果汁賓治、姜、甘草酸鹽、甘草(glycyrrhiza/licorice)糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、益壽糖、檸檬、酸橙、檸檬奶油、甘草酸單銨、麥芽酚、甘露醇、楓樹、棉花糖(marshmallow)、薄荷醇、薄荷奶油(mint cream)、混合漿果、新橙皮苷DC、紐甜、橙、梨、桃、薄荷(peppermint)、薄荷奶油(peppermint cream)、粉末、覆盆子、沙士、朗姆酒、糖精、黃樟素、山梨醇、留蘭香、留蘭香奶油、草莓、草莓奶油、甜葉菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精鈉、糖精、阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀(acesulfame potassium)、甘露醇、索馬甜(talin)、木糖醇、三氯蔗糖、山梨醇、瑞士奶油、塔格糖、橘子、索馬甜(thaumatin)、水果錦囊(tutti frutti)、香草、胡桃、西瓜、野櫻桃、冬青、木糖醇或這些調味成分的任何組合，例如茴香-薄荷醇、櫻桃-茴香、肉桂-橙、櫻桃-肉桂、巧克力-薄荷(mint)、蜂蜜-檸檬、檸檬-酸橙、檸檬-薄荷(mint)、薄荷醇-桉樹、橙-奶油、香草-薄荷(mint)及其混合物。
在某些具體例中，所述配製品還可以包括一種或多種潤滑劑和助流
劑，所述潤滑劑和助流劑是防止、減少或抑制材料粘附或摩擦的化合物。例示性潤滑劑包括硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、硬脂富馬酸鈉、烴(如礦物油)、或氫化植物油(如氫化大豆油)、高級脂肪酸及其鹼金屬和鹼土金屬鹽(如鋁、鈣、鎂、鋅)、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油、滑石、蠟、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇(例如，PEG4000)或甲氧基聚乙二醇(如Carbowax®)、油酸鈉、苯甲酸鈉、山崳酸甘油酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂或十二烷基硫酸鈉、膠體二氧化矽(如Syloid®、Cab-O-Sil®)、澱粉(如玉米澱粉)、矽油、表面活性劑等。
在某些具體例中，所述配製品還可以包括一種或多種增塑劑，所述增塑劑是用於軟化腸溶或延遲釋放塗覆以使其不易碎的化合物。合適的增塑劑包括聚乙二醇(如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800)、硬脂酸、丙二醇、油酸、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、三乙基纖維素和三醋精。在一些具體例中，增塑劑也可以起分散劑或濕潤劑的作用。
在某些具體例中，所述配製品還可以包括一種或多種增溶劑，所述增溶劑包括諸如三醋精、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、維生素E TPGS、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥乙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精(例如Captisol®)、乙醇、正丁醇、異丙醇、膽固醇、膽汁鹽、聚乙二醇200-600、四氫呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇單乙醚、丙二醇和異山梨醇二甲醚等化合物。在一個具體例中，增溶劑是維生素E TPGS和/或Captisol®或β-羥丙基環糊精。
在某些具體例中，所述配製品還可以包括一種或多種助懸劑，所述助懸劑包括諸如聚乙烯吡咯啶酮(例如，聚乙烯吡咯啶酮K112、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25或聚乙烯吡咯啶酮K30)、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇可以具有約300至約6000、或約3350
至約4000、或約7000至約5400的分子量)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸羥甲基纖維素硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、羥乙基纖維素、海藻酸鈉、樹膠(例如，黃蓍膠和阿拉伯樹膠)、瓜爾膠、黃原膠(xanthan)(包括黃原膠(xanthan gum))、糖、纖維素(例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素)、聚山梨醇酯80、海藻酸鈉、聚乙氧基化脫水山梨醇單月桂酸酯、聚乙氧基化脫水山梨醇單油酸酯、聚維酮等化合物。
在某些具體例中，所述配製品還可以包括一種或多種表面活性劑，所述表面活性劑包括諸如十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、Tween 20、60或80、三醋精、維生素E TPGS、脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物(例如，Pluronic®(BASF))等化合物。一些其他表面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油(例如，聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油)以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚(例如辛基酚聚醚10、辛基酚聚醚40)。在一些具體例中，可以包括表面活性劑以增強物理穩定性或用於其他目的。
在某些具體例中，所述配製品還可以包括一種或多種粘度增強劑，所述粘度增強劑包括例如甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇海藻酸鹽、阿拉伯膠、殼聚糖及其組合。
在某些具體例中，所述配製品還可以包括一種或多種濕潤劑，所述濕潤劑包括諸如油酸、單硬脂酸甘油酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、多庫酯鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、三醋精、Tween 80、維生素E TPGS、銨鹽等化合物。
本文公開的藥物製劑可以通過以下方式來獲得：將一種或多種固體賦形劑(如載劑、粘合劑、填充劑、助懸劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、潤濕劑、增塑劑、穩定劑、滲透增強劑、濕潤劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或其一種或多種組合)與一種或多種本文所述的化合物混合，視情況地研磨所得混合物，並且在添加合適的賦形劑(如果需要)後加工顆粒劑混合物以獲得錠劑。
本文公開的藥物製劑還包括由明膠製成的膠囊以及由明膠和增塑劑(如甘油或山梨醇)製成的軟密封膠囊。膠囊也可以由聚合物(如羥丙甲纖維素)製成。膠囊可以含有活性成分與填充劑(如乳糖)、粘合劑(如澱粉)和/或潤滑劑(如滑石或硬脂酸鎂)以及視情況的穩定劑的混合物。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在合適的液體(如脂肪油、液體石蠟、脂質、增溶劑或液體聚乙二醇)中。此外，可以添加穩定劑。用於口服投予的所有配製品的劑量均應當適用於這種投予。
這些配製品可以通過常規藥理學技術製造。常規藥理學技術包括例如以下方法中的一種或組合：(1)乾混，(2)直接壓片，(3)碾磨，(4)乾式或非水性製粒，(5)濕式製粒，(6)熔融，或(7)擠出。參見例如，Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy,第3版(1986)。其他方法包括例如噴霧乾燥、或塗覆、熔融製粒、製粒、流化床噴霧乾燥或塗覆(例如，wurster塗覆)、切向塗覆、頂部噴霧、製片、擠出、擠出/滾圓等。
應當理解，在本文所述的固體劑型中使用的賦形劑之間有相當大的重疊。因此，以上列出的添加劑應當被認為僅僅是例示性的而非限制性的可以包括在本文所述的固體劑型中的賦形劑類型。這種賦形劑的類型和量可以由熟習此項技術者根據所希望的具體特性容易地確定。
在一些具體例中，本文所述的固體劑型是腸溶性塗覆口服劑型，即
作為如本文所述的藥物組合物的口服劑型，其利用腸溶性塗覆來實現化合物在胃腸道的腸中的釋放。「腸溶性塗覆」藥物和/或錠劑是指用在胃中保持完整但一旦到達腸(在一個具體例中為小腸)就溶解並釋放藥物的物質塗覆的藥物和/或錠劑。如本文所用，「腸溶性塗覆」是作為劑型或作為顆粒包裹治療活性劑核心的材料，如一種或多種聚合物材料。典型地，在治療活性劑從劑型中釋放之前，大量或全部腸溶性塗覆材料被溶解，從而實現治療活性劑核心或顆粒在小腸和/或大腸中的延遲溶解。討論了腸溶性塗覆，例如Loyd,V.Allen,Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第二十一版，Pharmaceutical Press,2005；和P.J.Tarcha,Polymers for Controlled Drug Delivery,第3章，CRC Press,1991。用於將腸溶性塗覆應用於藥物組合物的方法是本領域熟知的，並且包括例如美國專利公開號2006/0045822。
腸溶性塗覆劑型可以是壓縮或模制或擠出的錠劑(塗覆或未塗覆)，其含有RIPK1抑制劑和/或其醫藥上可接受的鹽和/或其他賦形劑的顆粒劑、粉末、小丸、珠或顆粒，其本身是塗覆或未塗覆的，前提是至少錠劑或RIPK1抑制劑是塗覆的。腸溶性塗覆口服劑型也可以是膠囊(塗覆或未塗覆)，其含有RIPK1抑制劑和/或其醫藥上可接受的鹽和/或其他賦形劑的小丸、珠或顆粒劑，其本身是塗覆或未塗覆的，前提是它們中的至少一種是塗覆的。最初用作腸溶性塗覆的塗覆的一些例子是蜂蠟和單硬脂酸甘油酯；蜂蠟、蟲膠和纖維素；和鯨蠟醇、乳香和蟲膠以及蟲膠和硬脂酸(美國專利號2,809,918)；聚乙酸乙烯酯和乙基纖維素(美國專利號3,835,221)。最近，所使用的塗覆是聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(Eudragit L30D)(F.W.Goodhart等人，Pharm.Tech.，第64-71頁，1984年4月)；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(Eudragit S)，或含有金屬硬脂酸鹽的聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(Mehta等人的美國專利號4,728,512和4,794,001)；乙酸纖維素琥珀酸酯和羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯。
在本文所述的方法和組合物中，表現出pH依賴性溶解度曲線的任何陰離子聚合物均可以用作腸溶性塗覆，以實現向腸的遞送。在一個具體例中，遞送可以是到小腸。在另一個具體例中，遞送可以是到十二指腸。在一些具體例中，本文所述的聚合物是陰離子羧酸聚合物。在其他具體例中，聚合物及其相容混合物以及它們的一些特性包括但不限於：
蟲膠：也稱為純化紫膠，它是從昆蟲的樹脂分泌物獲得的精製產品。這種塗覆在pH>7的介質中溶解；
丙烯酸聚合物：丙烯酸聚合物的性能(主要是它們在生物流體中的溶解度)可以根據取代的程度和類型而變化。合適的丙烯酸聚合物的例子包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸銨共聚物。Eudragit系列L、S和RS(由Rohm Pharma製造，並且稱為Evonik®)可溶解在有機溶劑、含水分散體或乾粉中。Eudragit系列RL、NE和RS在胃腸道中不溶，但是可滲透，並且主要用於結腸靶向。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不溶且在腸中溶解，並且可以被選擇和配製成在大於5.5或低至大於5或高至大於7的pH值下溶解；
纖維素衍生物：合適的纖維素衍生物的例子是：乙基纖維素；纖維素的偏乙酸酯與鄰苯二甲酸酐的反應混合物。所述性能可以根據取代的程度和類型而變化。乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)在pH>6時溶解。Aquateric(FMC)是水基系統，並且是噴霧乾燥的CAP假膠乳，其顆粒<1μm。Aquateric中的其他組分可以包括pluronic、Tween和乙醯化單甘油酯。其他合適的纖維素衍生物包括：乙酸纖維素偏苯三酸酯(Eastman)；甲基纖維素(Pharmacoat、Methocel)；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)；羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCS)；和乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS，例如AQOAT(Shin Etsu))。所述性能可以根據取代的程度和類型而變化。例如，HPMCP如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F等級是合適的。所述性能可以根據取代的程度和類型而變化。例如，合適
等級的乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯包括但不限於在pH 5下溶解的AS-LG(LF)、在pH 5.5下溶解的AS-MG(MF)和在更高pH下溶解的AS-HG(HF)。這些聚合物作為顆粒劑或作為含水分散體的細粉提供；
聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)：PVAP在pH>5時溶解，並且它對水蒸氣和胃液的滲透性差得多。關於上述聚合物及其pH依賴性溶解度的詳細描述可見於Karl Thoma和Karoline Bechtold教授的標題為「腸溶性塗覆的硬明膠膠囊(Enteric coated hard gelatin capsules)」的文章，網址為http：//pop.www.capsugel.com/media/library/enteric-coated-hard-gelatin-capsules.pdf。在一些具體例中，塗覆可以並且通常確實含有增塑劑和可能的其他塗覆賦形劑，如著色劑、滑石和/或硬脂酸鎂，這些是本領域熟知的。合適的增塑劑包括檸檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、乙醯檸檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯化單甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和鄰苯二甲酸二丁酯。具體地，陰離子羧酸丙烯酸聚合物通常含有按重量計10%-25%的增塑劑，尤其是鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯和三醋精。採用常規的塗覆技術(如流化床或Wurster塗覆機、或者噴霧塗覆或鍋塗覆)來施加塗覆。塗覆厚度必須足以確保口服劑型保持完整，直至到達腸道中所希望的局部遞送部位。
除了增塑劑之外，著色劑、表面活性劑、防粘劑、消泡劑、潤滑劑(例如，巴西棕櫚蠟或PEG)和其他添加劑可以添加到塗覆中，以溶解或分散塗覆材料，並且改善塗覆性能和塗覆產品。
為了加速腸溶性塗覆的溶解，可以應用腸溶聚合物的半厚雙層塗覆(例如，Eudragit L30 D-55)，並且在10%檸檬酸的存在下，內腸溶性塗覆可以具有高達pH 6.0的緩衝液，隨後是最後一層標準Eudragit L 30 D-55。Liu和Basit應用兩層腸溶性塗覆(每層的厚度為典型腸溶性塗覆的一半)，與所應用的作為單層
的無緩衝的類似塗覆系統相比，能夠加速腸溶性塗覆的溶解(Liu,F.和Basit,A.Journal of Controlled Release.147(2010)242-245)。
腸溶性塗覆的完整性可以通過例如微丸內藥物的降解來測量。如USP中所述，可以首先在胃液中並且分別在腸液中在溶解測試中對腸溶性塗覆劑型或小丸進行測試，以確定其功能。
含有所公開化合物的腸溶性塗覆錠劑和膠囊配製品可以通過本領域熟知的方法製成。例如，含有本文公開的化合物的錠劑可以使用側通氣塗覆鍋(Freund Hi-Coater)用含有Eudragit®、二乙基鄰苯二甲酸酯、異丙醇、滑石和水的塗覆溶液進行腸溶性塗覆。
可替代地，包含可以摻入錠劑或膠囊中的腸溶性塗覆小丸的多單位劑型可以如下製備。
核心材料：單獨腸溶性塗覆分層小丸的核心材料可以根據不同的原理構成。視情況地與鹼性物質或緩衝液混合的用活性劑(即，RIPK1抑制劑和/或其醫藥上可接受的鹽)分層的種子可以用作進一步加工的核心材料。待用活性劑分層的種子可以是單獨或以混合物形式包含不同氧化物、纖維素、有機聚合物和其他材料的水不溶性種子，或者是單獨或以混合物形式包含不同無機鹽、糖、蔗糖小丸(non-pareil)和其他材料的水溶性種子。此外，種子可以包含呈晶體、團塊、壓塊等形式的活性劑。種子的尺寸對於本公開文本來說不是至關重要的，但是可以在大約0.1與2mm之間變化。使用例如製粒或噴霧塗覆分層設備通過粉末或溶液/懸浮液分層來生產用活性劑分層的種子。
在將種子分層之前，可以將活性劑與其他組分混合。此類組分可以是單獨或呈混合物形式的粘合劑、表面活性劑、填充劑、崩解劑、鹼性添加劑或其他和/或醫藥上可接受的成分。粘合劑是例如聚合物如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，
或糖，澱粉或具有內聚特性的其他醫藥上可接受的物質。合適的表面活性劑可見於下組：醫藥上可接受的非離子或離子表面活性劑，例如像十二烷基硫酸鈉。
可替代地，可以將視情況地與合適成分混合的活性劑配製成核心材料。所述核心材料可以利用常規加工設備通過擠出/滾圓、成球或壓縮來生產。所配製的核心材料的尺寸在大約0.1與4mm之間，例如在0.1與2mm之間。所製造的核心材料可以進一步用包含活性劑的另外的成分分層和/或用於進一步加工。
將活性劑與藥物成分混合，以獲得較佳的處理和加工特性以及最終製劑中活性劑的合適濃度。可以使用諸如填充劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面活性劑和其他醫藥上可接受的添加劑等藥物成分。
可替代地，前述核心材料可以通過使用噴霧乾燥或噴霧凝結技術來製備。
一個或多個腸溶性塗覆層：在將所述一個或多個腸溶性塗覆層以單個小丸的形式施加到核心材料上之前，可以視情況地用一個或多個包含藥物賦形劑的分離層覆蓋小丸，所述藥物賦形劑視情況地包括鹼性化合物，如pH緩衝化合物。這個/這些分離層將核心材料與作為一個或多個腸溶性塗覆層的外層分離。保護活性劑核心材料的這個/這些分離層應當是水溶性的或在水中快速崩解的。
可以在合適的設備(如塗覆鍋、塗覆製粒機)中或在使用水和/或有機溶劑用於塗覆過程的流化床儀器中，視情況地通過塗覆或分層程序將一個或多個分離層施加到核心材料。作為替代方案，可以通過使用粉末塗覆技術，將所述一個或多個分離層施加到核心材料。用於分離層的材料是單獨或以混合物形式使用的醫藥上可接受的化合物，例如像糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、腸溶性塗覆聚合物的水溶性鹽等。添加劑(如增塑劑、著色劑、顏料、填充劑、抗粘著劑和抗靜電劑，例如像硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石
和其他添加劑)也可以包括在所述一個或多個分離層中。
當視情況的分離層被施加到核心材料時，它可以構成可變的厚度。所述一個或多個分離層的最大厚度通常僅受加工條件的限制。分離層可以用作擴散屏障，並且可以用作pH緩衝區。視情況施加的所述一個或多個分離層對於本公開文本的具體例不是至關重要的。然而，所述一個或多個分離層可以改善活性物質的化學穩定性和/或新穎多單位錠劑劑型的物理特性。
可替代地，分離層可以通過施加在核心材料上的腸溶性塗覆聚合物層與核心材料中的鹼性反應化合物之間的反應原位形成。因此，所形成的分離層包含在所述一種或多種腸溶性塗覆層聚合物與處於形成鹽的位置中的鹼性反應化合物之間形成的水溶性鹽。
通過使用合適的塗覆技術，將一個或多個腸溶性塗覆層施加到核心材料上或覆蓋有一個或多個分離層的核心材料上。腸溶性塗覆層材料可以分散或溶解在水中或合適的有機溶劑中。作為腸溶性塗覆層聚合物，可以單獨或組合使用以下的一種或多種，例如甲基丙烯酸共聚物、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纖維素、蟲膠或者一種或多種其他合適的腸溶性塗覆聚合物的溶液或分散體。
腸溶性塗覆層含有醫藥上可接受的增塑劑，以獲得所希望的機械特性，如腸溶性塗覆層的柔韌性和硬度。此類增塑劑是例如但不限於三醋精、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鯨蠟醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其他增塑劑。
關於所選擇的一種或多種腸溶性塗覆層聚合物、所選擇的一種或多種增塑劑和所述一種或多種聚合物的施加量，針對每種腸溶性塗覆層配方優化增塑劑的量，以這樣的方式調節機械特性，即所述一個或多個腸溶性塗覆層的柔韌
性和硬度，例如以維氏硬度為例，使得如果需要錠劑，則在將小丸壓縮成錠劑的過程中，覆蓋有一個或多個腸溶性塗覆層的小丸的耐酸性不會顯著降低。按所述一種或多種腸溶性塗覆層聚合物的重量計，增塑劑的量通常高於5%，如15%-50%，進一步如20%-50%。添加劑(如分散劑、著色劑、顏料聚合物例如聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)、抗粘著劑和消泡劑)也可以包括在所述一個或多個腸溶性塗覆層中。可以添加其他化合物來增加膜厚度並減少酸性胃液向酸敏感材料中的擴散。所施加的腸溶性塗覆的最大厚度通常僅受加工條件和所希望的溶解曲線的限制。
外塗覆層：覆蓋有一個或多個腸溶性塗覆層的小丸可以視情況地進一步覆蓋有一個或多個外塗覆層。所述一個或多個外塗覆層應當是水溶性的或在水中快速崩解的。可以在合適的設備(如塗覆鍋、塗覆製粒機)中或在使用水和/或有機溶劑用於塗覆或分層過程的流化床儀器中，通過塗覆或分層程序將所述一個或多個外塗覆層施加到腸溶性塗覆分層小丸。用於外塗覆層的材料選自單獨或以混合物形式使用的醫藥上可接受的化合物，如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。添加劑(如增塑劑、著色劑、顏料、填充劑、抗粘著劑和抗靜電劑，例如像硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石和其他添加劑)也可以包括在所述一個或多個外塗覆層中。外塗覆層可以進一步防止腸溶性塗覆分層小丸的潛在結塊，它還可以保護腸溶性塗覆層在壓制過程期間不破裂，並且增強製片過程。所施加的一個或多個外塗覆層的最大厚度通常僅受加工條件和所希望的溶解曲線的限制。外塗覆層也可以用作錠劑膜塗覆層。
軟明膠膠囊的腸溶性塗覆可以含有乳劑、油、微乳劑、自乳化體系、脂質、甘油三酯、聚乙二醇、表面活性劑、其他增溶劑等及其組合，以溶解活性劑。軟明膠膠囊的柔韌性由殘留的水和增塑劑維持。此外，對於明膠膠囊，明膠可以溶解在水中，使得噴霧必須以具有相對較低相對濕度的速率完成，如可以在
流化床或Wurster中完成。此外，乾燥應當在不去除殘留水或增塑劑從而導致膠囊殼破裂的情況下完成。針對軟明膠膠囊腸溶性塗覆進行優化的可商購獲得的共混物，如Instamodel EPD(腸溶聚合物分散體)，可購自Ideal Cures,Pvt.Ltd.(印度孟買)。在實驗室規模上，可以通過以下方式製備腸溶性塗覆膠囊：a)在最低可能溫度下在溫和加熱的腸溶性塗覆材料和增塑劑的燒瓶中旋轉膠囊或將膠囊浸入溫和加熱的腸溶性塗覆材料和增塑劑的溶液中，或在b)實驗室規模的噴霧器/流化床中，然後乾燥。
對於含水活性劑，可能尤其希望將藥物摻入乳劑的水相中。這種「油包水」乳劑為藥物提供了合適的生物物理環境，並且可以提供油-水介面，其可以保護藥物免受可能降解藥物的pH或酶的不利影響。另外，此類油包水配製品可以提供脂質層，其可以有利地與身體細胞中的脂質相互作用，並且可以增加配製品在細胞膜上的分配。這種分配可以增加此類配製品中的藥物在迴圈中的吸收，因此可以增加藥物的生物利用度。
在一些具體例中，油包水乳劑含有由中鏈或長鏈羧酸或其酯或醇、表面活性劑(surfactant或surface-active agent)構成的油相，以及主要含有水和活性劑的水相。
中鏈和長鏈羧酸是範圍為C8至C22的那些羧酸，具有多達三個不飽和鍵(也有支化)。飽和直鏈酸的例子是正十二烷酸、正十四烷酸、正十六烷酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸、褐煤酸和蜂花酸。不飽和單烯直鏈一元羧酸也是有用的。這些羧酸的例子是油酸、鱈油酸和芥酸。不飽和(多烯)直鏈一元羧酸也是有用的。這些羧酸的例子是亞油酸、蓖麻油酸、亞麻酸、花生四烯酸和二十二烷酸。有用的支鏈酸包括例如二乙醯酒石酸。不飽和烯鏈也可以被羥基化或乙氧基化，以防止氧化或改變表面特性。
長鏈羧酸酯的例子包括但不限於來自下組的那些長鏈羧酸酯：單硬脂酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯；單硬脂酸甘油酯和單棕櫚酸甘油酯的混合物；單亞油酸甘油酯；單油酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯和單亞油酸甘油酯的混合物；單亞麻酸甘油酯；單鱈油酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、單亞麻酸甘油酯和單鱈油酸甘油酯的混合物；乙醯化甘油酯，如蒸餾的乙醯化單甘油酯；丙二醇單酯、蒸餾的單甘油酯、硬脂醯乳醯乳酸鈉(sodium steroyl lactylate)和二氧化矽的混合物；d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；單甘油酯和二甘油酯的混合物，如Atmul；硬脂醯乳醯乳酸鈣；乙氧基化單甘油酯和二甘油酯；乳酸單甘油酯和二甘油酯；甘油和丙二醇的乳醯乳酸羧酸酯；長鏈羧酸的乳醯乳酸酯；長鏈羧酸的聚甘油酯；長鏈羧酸的丙二醇單酯和二酯；硬脂醯乳醯乳酸鈉(sodium stearoyl lactylate)；脫水山梨醇單硬脂酸酯；脫水山梨醇單油酸酯；長鏈羧酸的其他脫水山梨醇酯；琥珀醯化單甘油酯；檸檬酸硬脂醯單甘油酯；硬脂醯庚酸酯；蠟的鯨臘酯；硬脂醯辛酸酯；C8-C30膽固醇/羊毛甾醇酯；以及蔗糖長鏈羧酸酯。自乳化長鏈羧酸酯的例子包括來自下組的那些自乳化長鏈羧酸酯：硬脂酸酯、棕櫚酸酯、蓖麻油酸酯(ricinoleate)、油酸酯、山崳酸酯、蓖麻油酸酯(ricinolenate)、肉豆蔻酸酯、月桂酸酯、辛酸酯和己酸酯。在一些具體例中，油相可以包含2種或更多種長鏈羧酸或其酯或醇的組合。在一些具體例中，可以使用中鏈表面活性劑，並且油相可以包含辛酸/癸酸甘油三酯和辛酸的C8/C10單甘油酯/雙甘油酯的混合物、辛酸甘油酯或丙二醇單辛酸酯或其混合物。
可以使用的醇以上述例示的羧酸的羥基形式以及硬脂醇為例。
表面活性劑(surface active agent或surfactant)是長鏈分子，其可以在親水/疏水(水/油)介面處積累，並且降低介面處的表面張力。因此，它們可以穩定乳劑。在一些具體例中，表面活性劑可以包括：Tween®(聚氧乙烯山梨酸酯)
家族的表面活性劑、Span®(脫水山梨醇長鏈羧酸酯)家族的表面活性劑、Pluronic®(環氧乙烷或環氧丙烷嵌段共聚物)家族的表面活性劑、Labrasol®、Labrafil®和Labrafac®(各自為聚乙二醇化甘油酯)家族的表面活性劑、油酸、硬脂酸、月桂酸或其他長鏈羧酸的脫水山梨醇酯、泊洛沙姆(聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物或Pluronic®)、其他脫水山梨醇或蔗糖長鏈羧酸酯、單甘油酯和二甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯的PEG衍生物及其混合物或上述兩種或更多種的混合物。在一些具體例中，表面活性劑相可以包含聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯(Tween 80®)和脫水山梨醇單油酸酯(Span 80®)的混合物。
水相可以視情況地包含懸浮在水中的活性劑和緩衝劑。
在一些具體例中，此類乳劑是粗乳劑、微乳劑和液晶乳劑。在其他具體例中，這種乳劑可以視情況地包含滲透增強劑。在其他具體例中，可以使用噴霧乾燥的分散體或微粒或奈米顆粒，其含有包封的微乳劑、粗乳劑或液晶。
在一些具體例中，本文所述的固體劑型是非腸溶延時釋放劑型。如本文所用的術語「非腸溶延時釋放」是指這樣的遞送，其使得藥物的釋放可以在腸道中某個通常可預測的位置處完成，所述位置比在沒有延遲釋放改變的情況下將完成的位置更遠。在一些具體例中，用於延遲釋放的方法是在經設計的持續時間後變得可滲透、溶解、破裂和/或不再完整的塗覆。延時釋放劑型中的塗覆可以具有固定的溶蝕時間，此後藥物被釋放(合適的塗覆包括聚合物塗覆，如HPMC、PEO等)，或具有由一種或多種超級崩解劑或者一種或多種滲透劑或水引誘劑(如鹽、親水性聚合物(典型地為聚環氧乙烷或烷基纖維素)、鹽(如氯化鈉、氯化鎂、乙酸鈉、檸檬酸鈉)、糖(如葡萄糖、乳糖或蔗糖)等構成的核心，所述水引誘劑通過半透膜或氣體發生劑(如檸檬酸和碳酸氫鈉)，在有或沒有酸(如檸檬酸或摻入劑型中的任何前述酸)的情況下，將水抽出。半透膜雖然對藥物和滲透劑大多不可滲透，但對水是可滲透的，水以接近恒定的速率滲透進入劑型以增
加壓力，並且在溶脹壓力超過某一閾值一段所希望的延遲時間後破裂。藥物通過此膜的滲透性應當小於水的1/10，並且在一個具體例中，小於水滲透性的1/100。可替代地，通過在所希望的延遲時間內浸出可萃取的水溶液，膜可以變成多孔的。
滲透劑型已經描述於Theeuwes的美國專利號3,760,984中，並且滲透爆裂劑型描述於Baker的美國專利號3,952,741中。如果採用具有不同定時的不同裝置，則這種滲透爆裂劑型可以提供單個釋放脈衝或多個脈衝。滲透爆裂的時機可以通過選擇聚合物和含有藥物和滲透劑或引誘劑兩者的核心周圍的半透膜的厚度或面積來控制。隨著劑型中的壓力隨著另外的滲透水而增加，膜伸長直至其斷裂點，然後藥物被釋放。可替代地，通過在膜中具有更薄、更弱的區域，或者通過向塗覆膜的區域添加更弱的材料，可以在膜中產生特定的破裂區域。可以用作半透膜的具有高水滲透性的一些較佳聚合物是乙酸纖維素、乙酸纖維素丁酸酯、硝酸纖維素、交聯聚乙烯醇、聚胺酯、尼龍6、尼龍6.6和芳族尼龍。乙酸纖維素是尤其較佳的聚合物。
在另一個具體例中，在腸溶性塗覆至少部分溶解後開始延遲釋放藥物的延時塗覆由親水性的可溶蝕的聚合物構成，所述聚合物在與水接觸時隨著時間的推移開始逐漸溶蝕。此類聚合物的例子包括纖維素聚合物及其衍生物，包括但不限於羥烷基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、微晶纖維素；多糖及其衍生物；聚環氧烷，如聚環氧乙烷或聚乙二醇，特別是高分子量聚乙二醇；殼聚糖；聚(乙烯醇)；黃原膠；馬來酸酐共聚物；聚(乙烯基吡咯啶酮)；澱粉和基於澱粉的聚合物；麥芽糊精；聚(2-乙基-2-
唑啉)；聚(乙烯亞胺)；聚胺酯；水凝膠；交聯聚丙烯酸；以及任何前述物質的組合或共混物。
適用於形成可溶蝕塗覆的一些較佳的可溶蝕親水性聚合物是聚(環氧乙烷)、羥丙基甲基纖維素以及聚(環氧乙烷)和羥丙基甲基纖維素的組合。聚(環
氧乙烷)在本文中用於指未取代的環氧乙烷的線性聚合物。聚(環氧乙烷)聚合物的分子量可以在約105道爾頓至約107道爾頓的範圍內。聚(環氧乙烷)聚合物的較佳分子量範圍為約2x105至2x106道爾頓，並且可從Dow Chemical Company(密西根州米德蘭市)可商購獲得，稱為SENTRYR POLYOXTM水溶性樹脂，NF(國家藥典)級。當使用較高分子量的聚環氧乙烷時，也包括促進這種塗覆溶蝕或崩解的其他親水劑，如鹽或糖(如葡萄糖、蔗糖或乳糖)。
延時劑型可以是機械丸劑(如Enterion®膠囊或pH敏感膠囊)，其可以在預先程序設計的時間後或當其接收到可以傳輸的信號時或一旦它離開胃時釋放藥物。
本公開文本的化合物在配製品中的量可以在熟習此項技術者採用的完整範圍內變化。典型地，基於總配製品的重量百分比(wt%)，所述配製品將含有約0.01-99.99wt%的RIPK1抑制劑，餘量為一種或多種合適的藥物賦形劑。在一個具體例中，所述化合物以約1-80wt%的水準存在。
出於清楚和理解的目的，已經通過說明和示例的方式詳細描述了前述公開文本。因此，應理解，上述描述旨在是說明性的而非限制性的。因此，本公開文本的範圍不應當參考上述描述來確定，而是應當參考以下所附申請專利範圍以及此類申請專利範圍有權的等同物的完整範圍來確定。
實例
提供以下實例以說明某些公開的具體例，並且不應解釋為以任何方式限制本公開文本的範圍。
實例1-用RIPK1抑制劑治療冠狀病毒患者
RIPK1抑制劑理想地用作對SARS-CoV-2具有潛在有害免疫反應的患者的救援治療。目標群體應當是表現出與對SARS-CoV-2的放大的免疫反應相關的體徵和症狀(包括臨床狀態(例如，氧氣需求)、相對淋巴球減少、IL-6升高、
細胞激素風暴的Hscore)的患者，即具有與過度發炎性狀態/SIRS路徑一致的臨床「表現(picture)」、潛在的細胞激素風暴即將來臨的患者。目前的常規想法是不建議早期干預(無症狀或僅輕度症狀)，因為RIPK1抑制可能干擾早期抗病毒反應所需的干擾素信號傳導，並且可能干擾正常的宿主反應。
RIPK1抑制劑旨在治療有SIRS風險的嚴重冠狀病毒感染患者，SIRS是冠狀病毒感染(如COVID-19感染)中最常見的死亡原因。尚不清楚RIPK1抑制具有抗病毒活性，但是預期它將通過預防SIRS或降低其嚴重程度來補充抗病毒療法，SIRS是與冠狀病毒感染相關的大部分死亡的原因。由於在疾病早期(病毒複製占主導地位的階段)，RIP激酶抑制可能會適得其反，因此，在一個具體例中，一旦實驗室評估和生物標記提示強烈的先天免疫反應，則投予RIPK1抑制劑。基於作用機制，RIPK1抑制劑可能具有比IL-6受體阻斷更廣泛的抑制凋亡/壞死性凋亡、TNF-α和干擾素途徑的作用。治療持續時間可能是可變的，並且計畫持續直至發炎標記減少且氧合改善。在一個具體例中，向患者投予300mg BID劑量的RIPK1抑制劑，隨後減少劑量(150mg)以最小化反彈效應的風險。RIPK1抑制劑的希望投予途徑是口服，例如以膠囊形式，但是對於需要機械通氣的患者，可以依靠通過口鼻飼管投予。
本文闡述了一項在人類患者中測試RIPK1抑制劑的研究。本研究是一項在有SIRS風險的嚴重冠狀病毒感染患者中進行的為期60天(治療28天)的隨機化安慰劑對照平行組研究。在住院過程中，將每日對患者進行評估；出院的患者將在第60天親自或通過電話進行隨訪。本研究的2期部分可以包括60名服用RIPK1抑制劑的患者和40名服用安慰劑的患者，3期可以包括120名服用RIPK1抑制劑的患者和60名服用安慰劑的患者(樣本量近似；將必須由統計線函數確認)。本研究具有適應性設計，從而允許在完成2期部分後改變納入/排除標準、終點和樣本量重新估計。
研究描述
設計：適應性、隨機化、安慰劑對照的60天研究，以評估300mg BID RIPK1抑制劑、隨後是每日一次150mg對有SIRS風險的嚴重冠狀病毒感染住院患者的功效和安全性。
患者群體：
●男性和女性，18至80歲
●確診感染2019-nCoV/SARS-CoV-2
●嚴重疾病，伴有呼吸困難，需要氧氣支援，肺炎的證據，無論是影像學還是聽診(可能允許基於2期結果招募危重患者)
●住院或計畫住院
●相對淋巴球減少
治療：
RIPK1抑制劑300mg BID口服膠囊，隨後是150mg BID或在常規護理基礎上的匹配安慰劑。所述治療可以在抗病毒療法的基礎上給予。在通氣患者中，RIPK1抑制劑將通過胃飼管投予。
治療將在實驗室和生物標記變化指示先天免疫活化(如CRP增加、嗜中性球數量減少、IL-6增加、TBD確切參數)時開始。
主要終點：
●與安慰劑相比，CRP濃度相對於基線的變化
次要終點
●關鍵次要終點：在28天研究視窗內的無呼吸機且存活的天數
●氧氣支持結束的時間/血氧飽和度/FiO2>=92%呼吸室內空氣(在研究治療開始時開始)
●發熱消退的時間-
36.6℃(腋窩)或
37.2℃(口腔)、或
37.8℃(直
腸或鼓室)
●7分臨床量表，每日評估(1.死亡；2.住院，使用有創機械通氣或ECMO；3.住院，使用無創通氣或高流量供氧裝置；4.住院，需要輔助供氧；5.住院，不需要輔助供氧-需要持續的醫療護理(冠狀病毒相關或其他)；6.住院，不需要輔助供氧-不再需要持續的醫療護理；7.在30和60天期間內評估未住院
●在ICU存活的天數
●在醫院存活的天數
●其他器官衰竭和或敗血症的發生率，符合ALI或ARDS標準的患者百分比
●全因死亡
實例2-研究用RIPK1抑制劑治療冠狀病毒感染患者的臨床試驗
2019冠狀病毒病(COVID-19)是由嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)引起的，一種蛋白包膜RNA病毒(1)，與嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸症候群冠狀病毒(MERS-CoV)有關(2)。COVID-19表現為類流感症狀(例如，發熱、咳嗽、呼吸困難、噁心、嘔吐、腹瀉)和彌漫性肺炎的影像學特徵(3,4,5,6)，其中更嚴重病例的特徵在於嗜中性球增多或嗜中性球減少、淋巴球減少、血小板減少、急性期反應物和炎性細胞激素升高(5)。超過25%的嚴重病例在住院第二週過程中出現急性呼吸窘迫(4)。由冠狀病毒感染誘導的急性危及生命的呼吸損傷被認為與細胞激素過度釋放(也稱為「細胞激素風暴」)相關(7,8)。
患有SARS-CoV和MERS-CoV肺炎的患者病例系列表明，介白素(IL)-6和其他促炎性細胞激素的升高與臨床和影像學嚴重程度相關(9,10)，並且在SARS-CoV肺炎中，峰值病毒載量先於峰值IL-6濃度和隨後的峰值影像學嚴重程度(11)。與死於甲型流感(H1N1)繼發ARDS的患者屍檢相比，死於COVID-19的患者屍檢顯示出肺血管內皮增生、血栓形成和血管生成(12)。目前，沒有針對
COVID-19的治療劑展現出有意義的功效。
受體相互作用絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶1(RIPK1)是一種細胞內蛋白，其可見於腫瘤壞死因子(TNF)家族受體、toll樣受體(TLR)3和4以及干擾素受體的下游信號傳導途徑中。RIPK介導的細胞信號傳導的兩個主要功能是經由核因子-κB信號傳導途徑中促進細胞存活和發炎的重要支架特性以及參與在各種刺激後調節壞死性凋亡細胞死亡途徑的激酶功能來實現的。
已發表的資料表明，RIPK1激酶驅動的發炎和細胞死亡兩者是TNFα誘導的全身發炎性反應症候群(SIRS)的關鍵促成因素(13,14,15,16)。此外，其他研究表明，除了加重發炎性信號傳導之外，RIPK1激酶抑制還可以抑制血管系統功能障礙和內皮/上皮細胞損傷(14,17)。由於RIPK1被認為是細胞死亡和發炎的主要調節子，因此假設選擇性靶向其激酶活性可以緩和在COVID-19晚期重症病例中觀察到的過度發炎性狀態的毀滅性後遺症。
RIPK1抑制劑是一種正在開發中的用於嚴重COVID-19和自身免疫性皮膚病的免疫調節救援治療的高效、具選擇性的口服RIPK1活性抑制劑。建議針對SIRS風險增加的嚴重和危重COVID-19患者。
在健康志願者中進行的首次人體(FIH)研究的臨床資料證明，在劑量範圍為10mg至800mg單次劑量和50mg至600mg每日重複劑量持續2週的情況下，RIPK1抑制劑是安全的且耐受性良好。長達29天且高達500mg/kg/天的非人靈長類動物毒理學研究也沒有引起任何安全問題。
本研究旨在評價RIPK1抑制劑與安慰劑相比對患有嚴重COVID-19的住院成人的安全性和免疫調節作用。從本研究中獲得的知識可以為更大的後續試驗提供重要資訊，以證明RIPK1抑制在COVID-19中的臨床顯著效果。
本研究的主要目標是：
●評價RIPK1抑制劑相對於對照組對患有嚴重COVID-19的住院成人患者
如通過C反應蛋白(CRP)水準所測量的過度發炎性狀態的影響。
本研究的次要目標如下：
主要的次要目標是：
●評價RIPK1抑制劑相對於對照組對如通過CRP水準所測量的過度發炎性狀態的影響的起效時間
●評價RIPK1抑制劑相對於對照組對氧合狀態的影響的起效時間
●評價RIPK1抑制劑相對於對照組對氧合狀態的影響
其他次要目標是：
●評價RIPK1抑制劑相對於對照組對輔助供氧需求的總持續時間的影響
●評價RIPK1抑制劑相對於對照組對所需呼吸機支持長度的影響
●評價RIPK1抑制劑相對於對照組對嚴重COVID-19的實驗室標記的影響
●評價RIPK1抑制劑相對於對照組對死亡的影響
●評價RIPK1抑制劑相對於對照組對溶栓療法需求的影響
●評價RIPK1抑制劑相對於對照組對血管加壓藥治療需求的影響
●本研究的次要安全性目標是直至研究結束，與對照組相比，評價RIPK1抑制劑的安全性
●評價RIPK1抑制劑相對於對照組對無高流量輔助供氧需求的總持續時間的影響。
本研究的探索性目標是：
●評價RIPK1抑制劑相對於對照組對嚴重COVID-19的探索性臨床實驗室標記的影響
●評價治療組與對照組之間的分類結果的差異
●評價治療組與對照組之間的分類結果改善的時間
●評價細胞激素譜和另外的生物標記，所述生物標記可能與和RIPK1抑制
劑治療相關的功效和安全性相關
●評價RIPK1抑制劑與對照組相比對嚴重COVID-19參與者血漿中的可檢測病毒載量的影響
●評價患有嚴重COVID-19的參與者中RIPK1抑制劑的藥動學(PK)暴露。
本文提供了術語的縮寫和定義列表：
AE：不良事件
AESI：特別關注的不良事件
ALT：丙胺酸轉胺酶
BID：每天兩次
BLOQ：低於定量限
COVID-19：2019冠狀病毒病
CRP：C反應蛋白
CV：變異係數
CYP：細胞色素P450
ECG：心電圖
eCRF：電子病歷報告表
EOT：治療結束
FIH：首次人體
FiO2：吸入氧分數
HLGT：高層群組術語
HLT：高層術語
IL：介白素
IMP：研究藥物產品
KM：Kaplan-Meirer
LDH：乳酸脫氫酶
LOCF：末次觀測值結轉法
LS：最小二乘方
MedDRA：藥事管理醫學詞典
MERS-CoV：中東呼吸症候群相關冠狀病毒
MMRM：重複測量混合模型
PCSA：潛在的臨床顯著異常
PK：藥動學
PT：首選術語
RBC：紅血球
RFFD：無呼吸衰竭天數
RIPK1：受體相互作用絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶1
RT-PCR：反轉錄聚合酶鏈式反應
SAE：嚴重不良事件
SAP：統計分析計畫
SARS-CoV：嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒
SARS-CoV-2：嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2
SD：標準差
SEM：平均值的標準誤差
SIRS：全身發炎性反應症候群
SpO2：飽和氧
TLR：toll樣受體
TNF：腫瘤壞死因子
WBC：白血球
WOCBP：有生育潛能的婦女
1.研究計畫
1.1.總體研究設計和計畫的描述
本研究是一項在因嚴重COVID-19而住院的成年參與者中進行的多國、多中心、雙盲、2：1隨機化(RIPK1抑制劑比安慰劑)的安慰劑對照研究。
本研究包括3個時期：
●最多4天的篩選期；
●最多15天的治療期(包括一個治療結束[EOT]日)；
●最少13天的干預後觀察期。
大約72名參與者被確定為招募目標，以實現67名參與者被隨機分配以接受RIPK1抑制劑或安慰劑以及當地標準護理，預期人數為60名可評價參與者(40+20)。隨機化按地點分層。
1.2.研究設計和對照組選擇的討論
這項1b期研究被設計為一項小型安全性和機制驗證研究，旨在在非常有針對性的患者群體中測試RIPK1抑制劑，以快速收集安全性和疾病特有的藥效學和臨床資料。所選擇群體(患有嚴重COVID-19的住院患者)具有明顯的免疫啟動跡象，以測試RIPK1抑制將改善有害發炎性反應的假設。
在缺乏已展現出功效的治療的情況下，批准了安慰劑對照，以區分RIPK1抑制劑的安全性和耐受性與COVID-19感染的背景體徵和症狀，並且評價其影響CRP和其他疾病標記的潛力。雖然不能證明功效，但臨床評估可以證明氧氣需求和/或插管需求的減少以及其他次要臨床結局。
本研究採用雙盲法，以最小化研究者、參與者或主辦者方面的潛在偏見，但是採用2：1的比率以確保在受益的情況下，分配給活性治療的參與者人數增加。
針對本研究所選擇的600mg RIPK1抑制劑的每日劑量是基於臨床前資料和兩項FIH研究。FIH研究證明，在健康參與者中，單次口服劑量高達800mg和多次每日劑量高達600mg後，RIPK1抑制劑是安全的且耐受性良好。
14天的治療持續時間得到健康參與者的臨床安全性、耐受性和目標參與度的支援。此外，在其他臨床研究中，患有嚴重COVID-19的參與者通常到第15天出院。
從本研究中獲得的知識可以為更大的後續試驗提供重要資訊，以證明RIPK1抑制在患有COVID-19的患者中的臨床顯著效果。
根據以下標準將參與者納入本研究。
1.2.1.納入標準
只有適用所有以下標準，參與者才有資格被納入本研究：
年齡
●I 01.在簽署知情同意書時，參與者(男性和女性)必須
18歲且
80歲，包括端值。
參與者的類型和疾病特徵
●I 02.住院(或計畫住院的檔記載，如果參與者在急診科)，具有通過胸片、胸部電腦斷層掃描或胸部聽診(囉音、爆裂音)診斷的COVID-19相關肺部疾病證據，並且患有如下定義的嚴重疾病：
參與者需要通過鼻插管、簡易面罩或其他類似的氧氣遞送裝置投予補氧(即，SARS-CoV-2感染後氧氣需求增加)。參與者應當要求不超過40%的FiO2和不超過6L/min的流量。
●I 03.在隨機化前的3週內，通過RT-PCR或其他商業或公共衛生測定在任何標本中確認SARS-CoV-2感染，並且沒有對當前臨床狀況的替代解釋。
●I 04.在隨機化時，已經展現出與全身發炎一致的實驗室體徵：CRP>50
mg/L。
●I 05.願意和/或能夠遵守研究相關程序/評估。
性別
●I 06.男性和/或女性參與者，包括有生育潛能的婦女(WOCBP)。WOCBP在篩選時妊娠測試必須陰性(如當地法規所要求的高度敏感尿液或血清)，並且應當同意在用RIPK1抑制劑治療過程中和治療終止後至少5天內使用可接受的避孕方法。有效避孕的區域定義將適用於每個國家。
●I 07.能夠提供經簽署的知情同意書，包括遵守知情同意書(ICF)和本方案中列出的要求和限制。
1.2.2.排除標準
如果適用任何以下標準，則參與者被排除在本研究之外：
醫學病症和既往/伴隨療法
●E 01.在研究者看來，在48小時後不太可能存活，或超過48小時不太可能留在研究地點*。*注意：隨機化時需要體外生命支援、血管加壓藥或腎替代療法的參與者被排除在外。
●E 02.隨機化時要求使用有創或無創正壓通氣的參與者。
●E 03.篩選時出現任何以下異常實驗室值：ALT大於5 x ULN，血小板<50 000/mm3，血紅蛋白<9g/dL。
●E 04.篩選時在免疫調節療法(除了介入性藥物之外)的研究期間的任何先前(在下文定義的時期內)或同時使用或計畫接受，包括但不限於以下：
- 在隨機化前過去30天的抗IL-6、抗IL-6R拮抗劑或Janus激酶抑制劑(JAKi)。
- 無證據表明隨機化前30天B細胞恢復至基線水準的細胞耗竭劑(例如，抗CD20)。
- 基線14天內的阿那白滯素。
- 基線60天內的阿巴西普。
- 14-60天內的腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑(14天內的依那西普，60天內的英利昔單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗或阿達木單抗)。
- 基線6個月內的烷化劑，包括環磷醯胺(CYC)。
- 基線2週內的環孢菌素(CsA)、硫唑嘌呤(AZA)或黴酚酸酯(MMF)或甲胺蝶呤。
- 過去3個月內的靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)或計畫在研究期間接受。
- 恢復期血清。
●E 05.篩選時針對非COVID-19相關病症以高於每天潑尼松10mg或等同量的劑量使用慢性全身皮質類固醇。
●E 06.與結核(TB)和非結核分枝桿菌(NTM)感染有關的排除標準：
- 已知的活動性TB或NTM肺部感染或者未完全治療的TB或NTM肺部感染史。
- 疑似或已知的肺外結核或NTM感染。
●E 07.在篩選4週內患有疑似或已知的活動性全身細菌或真菌感染的參與者。
●E 08.孕婦或哺乳期婦女。
●E 09.根據研究者的判斷，由於食道或GI疾病和/或其他原因，不能吞咽所需數量的膠囊。
●E 10.當前肝病或慢性肝病史，或已知的肝臟或膽道異常(吉伯特症候群或無症狀膽結石除外)
先前/同時的臨床研究經驗
●E 11.參與任何臨床研究，包括任何雙盲研究，在篩選訪視前3個月內評價研究產品或療法，並且研究產品半衰期少於5年。
其他排除
●E 12.在篩選期間撤回同意書的參與者(在簽署知情同意書後)。
●E 13.在研究的研究者看來，身體檢查或任何疾病史的可能會混淆研究結果或對參與者的安全構成不應有的風險的任何發現。
●E 14.由於法規或法律秩序而被安置在機構中的個體；在法律上被制度化的囚犯或參與者。
●E 15.如研究者所判斷的，不適合參與的參與者，無論原因是什麼，包括醫療或臨床條件，或者可能有不遵守研究程序的風險的參與者。
●E 16.參與者是臨床研究地點的員工或直接參與進行本研究的其他個體，或這些個體的直系親屬。
●E 17.在研究實施/過程期間可能引起倫理問題的任何特定情況。
●E 18.在研究者看來，對任何研究干預或其組成部分或藥物或其他過敏反應的敏感性禁忌參與本研究。
1.3.治療
1.3.1.所投予的治療
本研究中投予的研究藥物產品(IMP)是RIPK1抑制劑和匹配安慰劑。
根據隨機化清單將參與者分配到治療。在禁食或進食條件下，每天兩次(BID)口服投予六粒RIPK1抑制劑50mg膠囊(300mg)或匹配安慰劑膠囊。對於在飼管就位的情況下插管的參與者，通過飼管作為懸浮給予IMP。
研究治療在第1天至第14天給予。14天的治療持續時間是基於臨床前SIRS模型得到的快速起效而選擇的；此外，在其他臨床研究中，患有嚴重
COVID-19的參與者通常到第15天出院回家。還參見圖1。
1.3.2.研究藥物產品的身份
主辦者以包裝在泡罩包裝中的相同膠囊(硬凝膠)的形式提供了IMP。所使用的強度和批號如下：
●RIPK1抑制劑：50mg
●安慰劑
1.3.3.將參與者分配到治療組的方法
隨機化參與者被定義為分配到隨機化干預的參與者，無論是否使用干預套組。在本研究中，參與者不能被隨機化多於一次。
根據納入的時間順序，為符合所有納入/排除標準的參與者分配參與者編號，並且根據通過交互反應技術系統集中生成的參與者隨機化列表(按地點分層)分配相應的治療。
以2：1(RIPK1抑制劑比安慰劑)比率將參與者隨機化到治療組。在研究流程圖(表1)中匯總的研究訪視時，分配了對應於參與者治療組的研究干預。
1.3.4.盲化程序
將RIPK1抑制劑50mg和匹配安慰劑以相同且視覺上不可區分的膠囊提供。泡罩和盒子都標記有治療套組編號。
在將通過飼管投予干預的情況下，未盲化的合格現場人員將準備懸浮液，並且確保投予人員保持盲化。上述未盲化的現場人員除外，研究者和負責參與者的其他工作人員以及參與者將保持盲化。
除非在方案中描述的情況下，否則研究者、研究地點和主辦者的臨床試驗團隊成員無法獲取隨機化(治療)代碼。
1.3.5.既往和伴隨療法
在描述納入前將不使用的藥物的排除標準中描述了本研究中禁用的既往和伴隨藥物。
除了禁用的免疫調節療法之外，還應當避免同時使用細胞色素P450(CYP)酶CYP3A4和CYP1A的強誘導劑，因為它們有可能減少RIPK1抑制劑暴露。
1.4.功效/藥效學、安全性和藥動學評估
表1給出了涉及研究程序的功效/PD、安全性和PK評估的概述。
基於COVID-19感染的背景體徵和症狀的變化以及如通過CRP水準和其他疾病標記所測量的過度發炎性狀態的變化，評價了RIPK1抑制劑相對於安慰劑組的效果。
本研究中的臨床評估包括臨床實驗室變數(CRP、嚴重COVID-19的實驗室標記[D-二聚體、血液學參數以及溶栓療法和血管加壓藥治療])、氧合
變數(飽和氧[SpO2]、SpO2/吸入氧分數[FiO2]比率)和臨床狀態變數(7分臨床量表)的評估。藥效學評估包括外周生物標記(促炎性細胞激素和RIPK1 PD細胞激素/趨化因子)的測量以及SARS-CoV-2病毒載量的視情況測量。
在下面的小節中描述了評估的其他細節。
1.5.功效/藥效學評估
1.5.1.功效/藥效學測量和定時
對於臨床評估，與終點相關的變數是：
●主要發炎性標記CRP
●氧合飽和度和氧氣遞送(例如SpO2、SpO2/FiO2)
●嚴重COVID-19的實驗室標記，包括D-二聚體、乳酸脫氫酶(LDH)、鐵蛋白和血液學實驗室標記(白血球計數、差別血液淋巴球、嗜中性球與淋巴球比率)
●參與者的臨床狀態(7分順序量表)
●溶栓和血管加壓藥治療
生物標記變數包括在患有SARS-CoV-2的參與者中升高的促炎性細胞激素(如IL 4、IL-6、IL-10、IL-17、TNFα和IFNγ)和RIPK1 PD細胞激素/趨化因子(如MIP1α和MIP1β)。
1.5.1.1.主要臨床評估變數
主要臨床評估終點是在第7天CRP水準自基線的相對變化。
1.5.1.2.次要臨床評估變數
主要的次要臨床評估終點包括：
●CRP水準自基線降低50%的時間
●在48小時內或直至出院如通過呼吸室內空氣的血氧飽和度
92%所測量的氧合改善的時間
●在第7天SPO2/FiO2比率自基線的變化
其他次要臨床評估終點包括：
●直至第28天不需要氧氣支援且存活(呼吸室內空氣的血氧飽和度
92%)的天數
●直至第28天無呼吸機且存活的天數
●在第7天和EOT時發炎標記(白血球計數、差別血液淋巴球、嗜中性球與淋巴球比率、IL-6)和D-二聚體自基線的變化
●直至第28天的死亡率
●直至第28天接受溶栓治療的參與者百分比
●直至第28天接受血管加壓藥治療的參與者百分比
●直至第28天無呼吸衰竭且存活的天數(RFFD)
1.5.1.3.探索性臨床評估和生物標記變數
探索性臨床評估終點包括：
●在第7天和EOT時鐵蛋白和LDH自基線的變化
●在EOT時7分臨床量表每個類別的參與者比例
●在7分臨床量表的類別中，改善2分的時間
●在基線時以及在第3天、第5天、第7天和EOT時，血液中的定量SARS-COV-2病毒載量
下文描述了7分臨床量表：
1.死亡
2.住院，使用有創機械通氣或ECMO
3.住院，使用無創通氣或高流量供氧裝置
4.住院，需要輔助供氧
5.住院，不需要輔助供氧-需要持續的醫療護理(COVID-19相關或其他)
6.住院，不需要輔助供氧-不再需要持續的醫療護理
7.未住院
探索性PD/生物標記終點是直至EOT外周細胞激素和生物標記水準自基線的變化。
1.5.1.4.不良事件
安全性評價是基於不良事件(AE)，包括嚴重不良事件(SAE)和特別關注的不良事件(AESI)(即，妊娠、IMP的症狀性用藥過量、丙胺酸轉胺酶[ALT]升高和貧血)以及導致治療中止的治療中出現的不良事件(TEAE)。
1.5.1.5.實驗室安全性參數
按照方案測量了標準臨床實驗室參數(血液學、血液化學)。
1.5.1.6.其他安全性參數
按照方案測量了身體檢查，包括肺部聽診和意識評估、生命體徵、心電圖(ECG)參數。
1.5.2.藥動學評估和定時
1.5.2.1.藥動學變數
通過描述性統計匯總了治療兩週內所選擇時間點的RIPK1抑制劑濃度。通過貝葉斯分析計算了PK參數，如Cmax、tmax和AUC：主要結果在第5.2節中給出。
1.5.2.2.測量的適當性
在本研究中使用適於分析RIPK1抑制劑的安全性和PK變數的標準測量方法。
對於感染SARS-CoV-2的患者，沒有可用的已證實的治療。本研究中選擇的臨床評估是基於疾病特有的機制的知識，以測試RIPK1抑制劑對全身發炎性變化、特別是肺部發炎性變化的影響。
本研究中測量的促炎性生物標記變數包括已經觀察到在患有SARS-CoV-2感染的患者中升高的促炎性細胞激素(如IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、TNFα和IFNγ)和RIPK1 PD細胞激素/趨化因子(如MIP1α和MIP1β)。選擇每種分析物，並且基於文獻報告和內部研究對測定進行分析驗證。
1.6.資料質量保證
主辦者為臨床研究助理召開了研究者會議和培訓課程以及單獨的現場啟動會議，以根據GCP對臨床研究方案、病例報告表和研究程序達成共識。
定期的現場監測確保了試驗進行的質量。
根據主辦者程序，由主辦者工作人員對所有研究者現場進行監測。
臨床試驗資料的管理根據以下規則和程序進行。使用標準驗證的電子資料獲取電腦軟體(從研究開始到2020年10月10日的Medidata RAVE®版本2018.1.3、從2020年10月10日到資料庫鎖定的Medidata RAVE®版本2020.2.0)進行資料登錄、查證和驗證。從資料原始檔案中直接從研究者現場進行資料登錄，並且由授權的現場人員以電子方式簽名。此外，資料庫中的任何修改均使用審計跟蹤進行追蹤。
1.7.統計考慮
以下章節描述了與本研究的主要目標和主要的次要目標有關的最終分析。
1.7.1.統計分析
1.7.1.1.功效/藥效學終點分析
1.7.1.1.1.主要藥效學/生物標記終點分析
對第7天CRP自基線的相對變化的初步分析是基於重複測量線性混合模型(MMRM)，其對第3、5、7和15天自基線的對數相對變化進行了擬合。所述模型包括參與者特有的基線對數CRP、訪視、治療組和訪視-治療組相互作用
的固定效應，以及地點的隨機效應。在治療組內假設非結構化協方差模式，在參與者內進行對每次訪視的重複測量。
將SAR組和安慰劑組的CRP自基線的相對變化的最小二乘方(LS)平均值以及相應的90% CI報告為幾何平均值。對第7天LS平均值的差異(在對數標度上獲得)及其信賴區間進行求冪運算，以提供幾何平均值比率的估計值和相應的90%信賴區間。如果此比率
1，則報告對應於測試的單側p值。
報告了第3天、第5天、EOT時CRP自基線的相對變化和治療組之間的差異的點估計值以及雙側90%信賴區間。按治療組給出了CRP自基線的相對變化的點估計值(+/-90% CI)的時間曲線圖。
按照末次觀測值結轉法(LOCF)換上初步分析中第3、5、7和15天CRP自基線的相對變化的缺失值，無論是發生在中止/出院/死亡之前還是之後。在無法確定LOCF的情況下，不填補缺失值。通過在不填補任何缺失值的情況下重複上述分析進行敏感性分析。
1.7.1.1.2.次要功效/藥效學終點分析
每個研究日，按治療組用描述性統計匯總了功效參數(不填補和填補，在適用時)。在適用時，匯總了自基線的變化。
視情況而定生成了個體值和治療手段隨研究日變化的曲線(或中值-四分位距，箱形圖)。
在適當的時候，生成了按治療給出的散點圖來探索所選擇終點之間的關聯。
1.7.1.1.2.1. CRP改善的時間
使用Kaplan-Meier(KM)方法估計了CRP水準相對於基線降低50%的時間。CRP自基線<-50%的最早百分比變化被視為事件。未觀察到這種降低的參與者的事件時間將在所收集的末次觀察的時間點進行截尾。對於在研究過程中
死亡但未經歷事件的參與者，將所收集的末次觀測值結轉至任何參與者的最長隨訪持續時間加1天。由於未標識失訪，因此也未對失訪無事件的參與者應用最後一條審查規則進行敏感性分析。
按治療組提供了隨時間的累積發生率和累積發生率曲線的匯總表。
在第3、5、7、15和28天，報告了在沒有應用審查規則的情況下經歷事件的參與者人數和百分比。
使用對數秩檢定以探索性方式比較了治療組。
1.7.1.1.2.2.氧合改善的時間
使用Kaplan-Meier方法估計了在48小時內或直至出院如通過呼吸室內空氣的血氧飽和度>92%所測量的氧合改善的時間，並且使用對數秩檢定以探索性方式比較了治療組。
連續兩天(最早發生)或出院當天在未使用任何輔助供氧裝置的情況下出現SpO2 
92%被視為事件。如果不符合這種標準，則在所收集的SpO2末次觀察時間點對事件時間進行截尾。對於在研究過程中死亡但未經歷事件的參與者，使用類似的LOCF方法，並且如第1.7.1.1.2.1節所述進行敏感性分析。
在第3、5、7、15和28天，報告了在沒有應用審查規則的情況下經歷事件的參與者人數和百分比。
1.7.1.1.2.3. SpO
2
/FiO
2
比率
SpO2/FiO2比率自基線的變化的分析是基於MMRM模型，其對第2、3、4、5、6、7和15天的觀察值進行了擬合。所述模型包括參與者特有的基線SpO2/FiO2比率、相應訪視、治療組和訪視-治療組相互作用的固定效應，以及地點的隨機效應。在治療組內假設非結構化協方差模式，在參與者內進行對每次訪視的重複測量。
提供了RIPK1抑制劑與安慰劑之間在第7天自基線的變化差異的LS平均值以及相應的90%信賴區間。
如上所述，報告了第2至7天和EOT時SpO2/FiO2比率自基線的變化和治療組之間的差異的點估計值以及雙側90%信賴區間值。按治療組給出了自基線的變化的點估計值(+/- 90% CI)的時間曲線圖。
按照LOCF方法換上SpO2/FiO2比率自基線的變化的缺失值，無論是否發生在中止/出院/死亡之前還是之後。在無法確定LOCF的情況下(例如，在第2天之前沒有基線後值來替換缺失的第2天結果)，不填補缺失值。通過在不填補任何缺失值的情況下重複上述分析進行敏感性分析。
1.7.1.2.安全性資料分析
不良事件
AE報告的主要焦點是治療中出現的不良事件(TEAE)。治療中出現的不良事件是在基線時不存在或代表治療中(on-treatment)期(進行治療(treatment-emergent)期)間預先存在的病症加重的AE，所述治療期被定義為從首次投予IMP直至並包括末次投藥研究藥物的當天加上5天的時間。
所有不良事件均使用藥事管理醫學詞典(MedDRA)版本23.1編碼為「首選術語(PT)」、「高層術語(HLT)」、「高層群組術語(HLGT)」以及相關的主要SOC。
按治療組計算了研究期間的死亡人數和累積發生率[%]：死亡人數除以參與者人數。按治療組給出了死亡時間的Kaplan-Meier圖。
臨床實驗室評價、生命體徵和心電圖
對於實驗室參數(血液學、臨床化學和尿液分析)、生命體徵和ECG，按治療組匯總了潛在的臨床顯著異常(PCSA)值、實際值和自基線變化的發生率。
對於所有實驗室、生命體徵和ECG參數，按治療組和計畫測量時間
在描述性統計中匯總了原始資料和自基線的變化，但AST、ALT和鹼性磷酸酶除外：按治療組通過圖形給出了參與者的概況，並用顏色代碼來標識地點，而不是在描述性統計中匯總資料。原因是血液樣本由當地實驗室處理，其正常範圍不同。對於這些臨床實驗室參數的其餘部分，合併資料是合理的，因為它們是標準程序，並且預期在正常範圍內沒有顯著差異。
1.7.1.3.藥動學資料分析
由主辦者的生物統計部門分析了對RIPK1抑制劑的血漿濃度的描述性統計。
按算術平均值、幾何平均值、標準差(SD)、平均值的標準誤差(SEM)、變異係數(%)(CV)、最小值、中值、最大值和觀察編號(按時間點)列出和匯總了RIPK1抑制劑的血漿濃度。當適用時，按途徑(即，口服和口服灌胃)和時間點匯總了相關資料。
1.7.1.4.藥動學/臨床評估分析
提供了以下臨床評估資料的散點圖：例如，CRP、SpO2/FiO2與PK血漿濃度的關係(當相關時)。
2.研究參與者
2.1.參與者的處置
總共篩選了82名參與者，其中67名被隨機化並治療。篩選失敗的原因主要是基於納入本研究/從本研究排除的標準(第1.2節)。
在67名參與者(其中20名參與者接受了安慰劑，並且47名參與者接受了RIPK1抑制劑600mg)中，51名中止了研究治療(安慰劑組中有14名，並且RIPK1抑制劑組中有37名)。67名參與者中有45名(67.2%)因COVID-19康復而提前中止了治療，其中安慰劑組(20名參與者中有13名或65.0%參與者)與RIPK1抑制劑組(47名參與者中有32名或68.1%參與者)之間的比例類似(表3)。
2.2.方案偏差
2.2.1.潛在地影響功效分析的主要或關鍵偏差
在一小部分參與者中報告了與主要臨床評估終點有關的主要方案偏差，並且在兩個治療組之間是平衡的，沒有明顯的分佈模式(表4)。
總體而言，7名參與者接受了方案禁用的療法，作為治療COVID-19相關併發症的救援療法。
向安慰劑組的2名參與者和RIPK1抑制劑組的4名參與者給予了包括抗IL-6受體拮抗劑或用Janus激酶抑制劑的救援藥物。
●在研究第2天或之前接受救援藥物的參與者被排除在功效群體之外。
●在第2天訪視後接受抗IL-6救援藥物的參與者保留在功效群體中，並且在使用救援藥物後進行的評估被排除在功效分析之外。
RIPK1抑制劑組的一名參與者在末次IMP投予之前接受了恢復期血漿來治療COVID-19。根據所述方案，如果投予了救援療法(包括恢復期血漿)，則將立即中止IMP。已通知了偏差並與PI討論，並且此參與者被從功效群體中移除。值得注意的是，此參與者報告了另一個與納入/排除標準有關的主要方案偏差，在研究者看來，其在48小時後不太可能存活，或超過48小時不太可能留在研究地點。
一名參與者在隨機化時不符合CRP水準的納入標準，所述病例被認為是主要方案偏差，並且所述參與者隨後被從功效群體中移除。
2.2.2.其他關鍵或主要方案偏差
在表5中匯總了其他主要偏差。
來自RIPK1抑制劑組的三名參與者因AE報告較晚而具有主要方案
偏差。
來自RIPK1抑制劑組的一名參與者報告了知情同意程序中的主要方案偏差。由於疏忽，理事代表為此在主要ICF上以理事代表和公正見證人的身份簽字。
2.3.盲化的打破
出於與AE有關的安全考量，研究者對RIPK1抑制劑組的1名參與者進行了斷碼。
2.4.所分析的資料集
表6提供了每個分析群體中包括的參與者人數。
值得注意的是，68名隨機化參與者中有1名由於自願退出而未接受任何劑量的研究治療，並且未包括在分析群體中。
2.5.人口統計學和其他基線特徵
2.5.1.人口統計學
在基線時的人口統計學和參與者特徵在兩個治療組之間總體上是平衡的，但BMI
40kg/m2的參與者(他們經受更高風險的急性呼吸窘迫症候群)百分比除外，在RIPK1抑制劑組中(n=8；17.0%)大於安慰劑組中(n=1；5.0%)。(表7)。
總體而言，83.6%的參與者是白人，7.5%的參與者是黑人或非裔美國人，4.5%的參與者是未知的，並且3.0%的參與者是美洲印第安人或阿拉斯加土著人；其中59.7%為男性且40.3%為女性，年齡範圍在26歲與80歲之間(平均值[SD]：57.8[12.0])。
2.5.2.醫療史
本研究特有的醫療史概況在治療組之間是平衡的(表8)。
表8-醫療史-特定的醫療史-安全性群體
2.5.3.在基線時的疾病特徵
參與者在基線時的疾病特徵在治療組之間總體上是平衡的(表9、表10)。
平均基線CRP(mg/L)值是113.9，並且各組之間的範圍是10至425。安慰劑組和RIPK1抑制劑組的平均基線CRP(mg/L)分別是133.5(中值=110.2)和105.6(中值=89.1)。雖然安慰劑組的基線CRP水準高於RIPK1抑制劑組，但在研究開始時，兩個治療組參與者的COVID-19嚴重程度總體上是可比擬的。
自COVID-19確診以來的平均天數值是7.8天，並且各組之間的範圍是1天至20天。自COVID-19住院以來的平均天數值是2.9天，並且各組之間的範圍是0天至13天。
平均基線SpO2/FiO2(比率)值是296.0，並且各組之間的範圍是120至457。
2.5.4.既往和/或伴隨藥物
既往藥物
對規定的主要類別既往藥物的使用在治療組之間在很大程度上是平衡的。根據藥物名稱，兩個治療組最常用的伴隨藥物是地塞米松和阿奇黴素，每組均有多於5名參與者服用這兩種藥物。在每個治療組中，在大約65%的參與者(安慰劑組中為65.0%；RIPK1抑制劑組中為63.8%)中投予皮質類固醇作為標準
護理(表11)。
伴隨藥物
所有參與者在研究期間均使用了至少一種伴隨藥物。對所選擇種類的伴隨藥物的使用在治療組之間是平衡的，特別是在抗微生物劑和類固醇治療中(表12)。
安慰劑組中有2名(10.0%)參與者，並且RIPK1抑制劑組中有4名(8.5%)參與者，他們接受了IL-6阻滯劑托珠單抗作為伴隨藥物。
表13提供了藥物的相同子集的治療後藥物匯總。
表13-治療後藥物-特定的藥物-安全性群體
3.功效/藥效學評價
3.1.主要藥效學終點
3.1.1.初步分析
在第7天CRP水準自基線的相對變化
在第7天，RIPK1抑制劑組中觀察到的CRP平均值(SD；n)從基線時的114.8mg/L(66.2；41)降低至24.2mg/L(30.6；20)，並且安慰劑組中從基線時的137.5mg/L(88.9；19)降低至48.4mg/L(70.5；11)(表17)。值得注意的是，在第7天，安慰劑組中僅57.9%(19名參與者中的11名)的資料可用，並且RIPK1抑制劑組中甚至更少：48.8%(41名參與者中的20名)。這主要與參與者在第7天之前因COVID-19康復而出院有關。
缺失的CRP值用LOCF方法填補。當填補缺失的CRP值時，在第7天觀察到的CRP平均值(SD)在RIPK1抑制劑組中等於28.1mg/L(31.4)，並且在安慰劑組中等於46.7mg/L(58.5)。與安慰劑組(0.490[0.657；0.188])相比，RIPK1抑制劑組(0.315[0.483；0.165])中CRP自基線的相對變化的平均值(SD；中值)在數值上更低。這證實了RIPK1抑制劑組自基線至第7天的CRP值降低大於安慰劑組，如下文針對初步分析所述的。
在初步的MMRM分析中，在第7天，相比於安慰劑，在RIPK1抑制劑的情況下CRP自基線的經調整的相對變化的比率等於0.85(90% CI：0.49至1.45)(表14)。在第7天，相比於安慰劑組，在RIPK1抑制劑組中，這種差異並未顯示出CRP自基線的統計學上顯著的更大降低(p值：0.302)。
在第3、5、7和15天，觀察到RIPK1抑制劑組相比於安慰劑組的CRP自基線的更大降低(表15)。相比於安慰劑組，RIPK1抑制劑組中的CRP降低趨勢更快，如在第3天、第5天、第7天和第15天CRP自基線的經調整的相對變化所反映的(圖2、表15、表16)。
在第7天之前，在填補和不填補缺失資料的情況下CRP值自基線的相對變化的治療差異顯示出很小的差異：
●在第3天，在填補和不填補缺失資料的情況下RIPK1抑制劑相比於安慰劑的比率(%CI)分別是0.91(0.63至1.32)和0.92(0.63至1.33)，
●在第5天，在填補和不填補缺失資料的情況下RIPK1抑制劑相比於安慰劑的比率(%CI)分別是0.70(0.44至1.10)和0.73(0.42至1.25)。
無論是否使用缺失資料的填補，在第5天觀察到RIPK1抑制劑組與安慰劑組之間的CRP水準的相對變化的最大差異，其中RIPK1抑制劑組自基線的相對CRP變化的點估計值是0.42(90% CI：0.08至2.96)，並且安慰劑組是0.70(90% CI：0.11至4.60)(表15)。
表16-CRP-顯示為百分比變化的自基線的相對變化的點估計值(幾何平均
3.1.2.二次分析
對主要終點的初步分析進行了特別敏感性分析，其中表現出意外PK資料的兩名參與者被排除在分析群體之外。對於這兩名在同一天被納入同一地點的參與者(第一名被隨機化到RIPK1抑制劑組，並且第二名被隨機化到安慰劑
組)，懷疑存在治療顛倒。然而，此敏感性分析的結果與初步分析一致。
3.2.次要功效/藥效學終點
3.2.1.主要的次要終點
3.2.1.1. CRP水準自基線降低50%的時間
圖3提供了兩個治療組CRP改善50%的時間的Kaplan-Meier曲線。RIPK1抑制劑組CRP水準相對於基線降低50%的中值時間是3天，並且安慰劑組是5天。
對於大多數參與者，CRP自基線降低50%發生在研究治療期的早期。在RIPK1抑制劑組中，69.2%的參與者到第3天(即他們仍在住院期間)經歷了此事件，而安慰劑組為48.4%。在安慰劑組中，大多數參與者(61.5%)到第5天實現了CRP自基線降低50%。這一趨勢由原始CRP值(在不填補的情況下)證實，其中安慰劑在第3天和第5天自基線的平均相對變化分別是0.75和0.69，而RIPK1抑制劑分別是0.58和0.37(圖4、表17)。
在RIPK1抑制劑組中觀察到CRP降低更快的趨勢，其中KR曲線斜率分析的探索性p值(0.0557)證明，活性治療組與安慰劑組之間的差異非常接近統計學顯著性(圖3)。
3.2.1.2.在48小時內或直至出院如通過呼吸室內空氣的血氧飽和度
92%所測量的氧合改善的時間
在KM圖中觀察到在RIPK1抑制劑的情況下SpO2恢復增加更快的趨勢，其中安慰劑組和活性治療組的中值分別是7天和6天(圖5)。然而，RIPK1抑制劑組與安慰劑組之間在氧合改善時間上沒有統計學上顯著的差異，KM曲線之間差異的探索性p值是0.185。
3.2.1.3.在第7天SpO
2
/FiO
2
比率(外周血氧飽和度/吸入氧分數)自基線的變化
在第7天，相比於安慰劑組，在RIPK1抑制劑組中觀察到SpO2/FiO2比率自基線變化的經調整的平均值的更大增加(即，改善)，其中經調整的治療差異為25.24(90% CI：-21.54至72.01)(表18)。在使用MMRM建模的所有訪視(即，第2、3、4、5、6、15天)時，也觀察到有利於RIPK1抑制劑組超過安慰劑
組的類似改善，其中在第6天觀察到的最大差異為28.71(90% CI：-15.14至72.56)(表19、表20、圖6)。
在觀察到的資料中，安慰劑組和RIPK1抑制劑組的SpO2/FiO2比率自基線的平均變化(SD；中值；n)：在第2天為-2.5(58.1；3.0；19)相比於16.8(61.2；3.3；41)；在第4天為25(117.1；24.1；16)相比於50.8(86.5；47.3；36)；在第6天為23.7(132.2；45.6；12)相比於72.5(89.9；73.9；29)；在第7天為41.2(149.9；99.6；12)相比於89.2(98.4；124.1；21)；並且特別是在第15天為36.1(190.6；2.7；6)相比於160.6(64.1；195.1；8)(表20)。作為參考，自基線增加
20%被認為是有臨床意義的(即，基於兩個組計算的平均基線SpO2/FiO2水準在300左右，基線後增加
60)。
當用LOCF法填補缺失的SpO2/FiO2值時，安慰劑組與RIPK1抑制劑組之間SpO2/FiO2比率自基線的中值變化在第3天為8.3相比於29.0；在第4天為34.3相比於38.1；在第5天為34.3相比於70.8；在第6天為59.4相比於113.8；在第7天為119.2相比於115.3；在第8天為119.2相比於125.6；並且在第15天為129.6相比於135.1。這證實了相比於安慰劑組，RIPK1抑制劑組中的SpO2/FiO2比率有更快改善的趨勢。
3.2.1.4.直至第28天，不需要氧氣支援且存活(呼吸室內空氣的血氧飽和度
92%)的天數以及無呼吸機且存活的天數(VFD)和無呼吸衰竭且存活的天數(RFFD)
在觀察到的不需要氧氣支援的平均(SD)天數方面，總體趨勢有利於RIPK1抑制劑治療組超過安慰劑組(安慰劑：18.0[10.2]；RIPK1抑制劑600mg：20.5[7.7])，並且對於平均VFD(SD)(安慰劑：23.4[10.0]；RIPK1抑制劑600mg：26.0[7.4])和平均RFFD(SD)(安慰劑：23.3[10.0]；RIPK1抑制劑600mg：25.9[7.4])是類似的(表21)。當在分析中不考慮研究過程中死亡的4名參與者時，所述差異不太明顯，但是仍有利於RIPK1抑制劑治療組。
所選擇分析群體是在研究開始時不需要機械或高流量氧氣通氣的參與者。因此，在研究期間，VFD或RFFD的最大天數理論上為28天。基於平均值，在28天的研究期間，在2個治療組之間有支持RIPK1抑制劑的3個VFD或RFFD的差異。作為參考，RFFD方面活性治療與安慰劑之間的2天差異可以被視為是臨床上相關。
對直至15天治療期不需要氧氣支援且存活的天數、VFD且存活的天
數以及RFFD且存活的天數(理論最大天數為15天)進行了探索性分析。在不需要氧氣支援的平均天數(SD)方面觀察到1天的差異(安慰劑：7.8[5.3]，RIPK1抑制劑600mg：8.8[4.6])，觀察到支援RIPK1抑制劑組的VFD(安慰劑：12.4[5.3]，RIPK1抑制劑600mg：13.9[4.0])和RFFD(安慰劑：12.8[5.4]，RIPK1抑制劑600mg：13.9[4.0])。
3.2.2.另外的次要終點
3.2.2.1.在第7天和治療結束(EOT)時發炎標記(白血球計數、差別血液淋巴球、嗜中性球與淋巴球比率)和D-二聚體自基線的變化
在第7天和EOT時，分析了兩個治療組以及RIPK1抑制劑相比於安慰劑的治療比較的嚴重COVID-19實驗室標記自基線的相對變化(表22、表23、表24)。還參見圖14、15、16、17、18和19。
對於以下各項在RIPK1抑制劑相比於安慰劑中，觀察到自基線的相對變化的經調整的幾何平均值在數值上更大的降低：僅第7天的白血球(0.87；90% CI：0.73至1.03)，第7天的嗜中性球/淋巴球比率(0.65；90% CI：0.42至1.00)和
EOT時的嗜中性球/淋巴球比率(0.67；90% CI：0.44至1.02)(表22)。
對於其他標記，未觀察到RIPK1抑制劑相比於安慰劑的差異。值得注意的是，高嗜中性球計數和顯著的淋巴球減少(即，升高的嗜中性球/淋巴球比率)與嚴重COVID-19疾病和患上快速進展的敗血症的風險相關。
3.2.2.2.接受溶栓和血管加壓藥治療直至第28天的參與者百分比
接受抗血栓治療直至第28天的參與者人數(百分比)在RIPK1抑制劑組(n=20[48.8%])與安慰劑組(n=8[42.1%])之間類似。
在RIPK1抑制劑治療組(n=1[2.4%])中觀察到接受血管加壓藥治療的參與者人數低於安慰劑組(n=3[15.8%])。
3.3.探索性功效/藥效學終點
3.3.1.在第7天和EOT時鐵蛋白和乳酸脫氫酶(LDH)自基線的變化
在第7天(0.80；90% CI：0.70至0.92)和EOT時(0.85；90% CI：0.75至0.97)，觀察到RIPK1抑制劑相比於安慰劑LDH自基線的相對變化在數值上更大的降低(表22)。作為參考，LDH的高基線水準和增加與COVID-19疾病進展和不良結局相關。
對於鐵蛋白，未觀察到RIPK1抑制劑相比於安慰劑的差異(表22)。
圖19和圖16分別提供了LDH和鐵蛋白的原始值隨時間變化的箱形圖。
3.3.2. 7分臨床量表的評估
3.3.2.1.在EOT時7分臨床量表每個類別的參與者比例
所有研究參與者在基線時的得分均為4(住院，需要輔助供氧)。在研究治療期結束時或在提前研究中止時(在EOT日/第15天之前)，在安慰劑組和RIPK1抑制劑組中，分別有37%和15%的參與者的得分為5或更低(5=住院，不需要輔助供氧-需要持續的醫療護理至1=死亡)；並且63%和85%的參與者的得分為7(未住院)(表26)。值得注意的是，安慰劑組中的3名(16%)參與者和活性治療組中的1名(2%)參與者的病症得分惡化降至2分(住院，使用有創(invasive)機械通氣或ECMO)。
包括LOCF填補的治療期間每個類別參與者百分比的7分量表堆積橫條圖直觀地反映了15天治療期間參與者病症的更快且更大的改善(圖8)。
3.3.2.2.在7分臨床量表的類別中，改善2分的時間
如在KM圖中觀察到的7分量表類別中改善至少2分的中值時間對於安慰劑組是10天，並且在RIPK1抑制劑組中是8天(圖9)。改善時間的差異不是統計學上顯著的，得到KM曲線之間差異的探索性p值(0.377)的支持。
3.3.3.外周細胞激素和生物標記水準自基線直至EOT的變化
分析了兩個治療組直至EOT(第15天)外周細胞激素和生物標記自基線隨時間的相對變化，並且到早在研究第3天，就在兩個治療組中觀察到趨化因子(C-X-C基序)配體10(圖10)、干擾素γ(圖11)、IL-10(圖12)和IL-6(圖13)的平均值的一些數值上重要的降低。圖20、圖21、圖22、圖23、圖24、圖25、圖26、圖27、圖28提供了其他生物標記的箱形圖。
在第7天，這些生物標記自基線的降低是統計學上顯著的，並且對於安慰劑和RIPK1抑制劑，用LOCF方法填補缺失資料(表27)：
●對於干擾素γ，安慰劑組的倍數變化是0.43(p<0.0001)，並且RIPK1抑制劑組的倍數變化是0.44(p<0.0001)，
●對於趨化因子(C-X-C基序)配體10，安慰劑組的倍數變化是0.37(p<0.0001)，並且RIPK1抑制劑組的倍數變化是0.26(p<0.0001)，
●對於IL-10，安慰劑組的倍數變化是0.58(p=0.000159)，並且RIPK1抑制劑組的倍數變化是0.48(p=2.311e-12)，
●對於IL-6，RIPK1抑制劑組的倍數變化是0.4(p<0.0001)；值得注意的
是，安慰劑組IL-6的倍數變化0.64(p=0.0886)不是統計學上顯著的。
此外，與安慰劑組相比，在RIPK1抑制劑組中觀察到趨化因子(C-X-C基序)配體10、IL-10和IL-6在數值上更大的降低，其中相對變化的比率(RIPK1抑制劑相比於安慰劑)分別為0.7、0.82和0.63(表27)。然而，所述差異不是統計學上顯著的。
此外，儘管不是統計學上顯著的，但觀察到支持RIPK1抑制劑組超過安慰劑組的單核球趨化蛋白1的更大降低，RIPK1抑制劑與安慰劑之間的倍數變化比率是0.85。
3.3.4.在基線時以及在第3天、第5天、第7天和EOT時，血液中的定量SARS-COV-2病毒載量
表28提供了隨時間變化的(在基線、第3天、第5天、第7天和EOT時)SARS-COV-2血漿病毒載量的定量測量匯總。隨著時間的推移，觀察到病毒載量降低和陰性SARS-COV-2測試數量增加的總體趨勢。由於病毒載量值的高度可變性，無法解釋治療對病毒載量的影響。
3.4.功效/藥效學結論
當將標準醫院護理中添加的RIPK1抑制劑與安慰劑進行比較時，沒有達到主要終點(在第7天CRP相對於基線的相對變化)。值得注意的是，在每個治療組中，在大約65%的參與者中，將皮質類固醇(已知其可降低CRP水準)作為標準護理投予。儘管不是統計學上顯著的，但在評估關鍵的次要和探索性臨床終點時，觀察到支持RIPK1抑制劑的一致的數值趨勢。
在第7天治療組與安慰劑組之間CRP自基線的相對變化的主要終點沒有統計學上顯著的差異(p值：0.302)。然而，治療組中CRP自基線的相對降低在數值上更大，如通過第7天RIPK1抑制劑相比於安慰劑自基線的相對變化的幾何平均值的比率(等於0.85)(90% CI：0.49至1.45)所指示的。在KM圖中觀察
到CRP更早降低的趨勢，其中KM曲線之間差異的p值接近0.0557的統計學顯著性。值得注意的是，在每個治療組中，在大約65%的參與者中，將皮質類固醇(已知其可降低CRP水準)作為標準護理投予。
在第7天，相比於安慰劑組，在RIPK1抑制劑組中觀察到SpO2/FiO2比率自基線的變化在數值上更大的增加(即，改善)。至於CRP，在KM圖中觀察到SpO2/FiO2更早增加的趨勢。然而，RIPK1抑制劑組與安慰劑組之間沒有統計學上顯著的差異。
在觀察到的不需要氧氣支援的平均天數、平均VFD和平均RFFD方面，總體趨勢有利於RIPK1抑制劑治療組超過安慰劑組。儘管不是統計學上顯著的，但在評估關鍵終點時，始終觀察到支持RIPK1抑制劑的數值趨勢。
4.安全性評價
4.1.暴露程度
安全性群體中的67名參與者各自接受了安慰劑或RIPK1抑制劑600mg的分配治療(表29)。
表29給出了按研究治療暴露的持續時間和治療組分組的參與者人數和百分比。安慰劑組中的6名(30.0%)參與者和RIPK1抑制劑組中的10名(21.3%)參與者接受了持續14天的研究治療。
4.2.不良事件
4.2.1.不良事件的簡要匯總
表30給出了TEAE的概述。
本研究中有34名參與者報告了至少1例TEAE(安慰劑組20名參與者中有10名，並且RIPK1抑制劑組47名參與者中有24名)(表30)。發生TEAE的參與者百分比在安慰劑組(50.0%)與活性治療組(51.1%)之間是平衡的。
有3名參與者報告了導致死亡的TEAE(安慰劑組中有2名參與者，並且RIPK1抑制劑組中有1名參與者)，並且RIPK1抑制劑組中的1名參與者發生導
致死亡的治療後AE(表45)，參見第4.3.1節。本研究中有9名參與者報告了至少1例嚴重TEAE(安慰劑組20名參與者中有3名，並且RIPK1抑制劑組47名參與者中有6名)，參見第4.3.2節。本研究中有5名參與者報告了至少1例導致永久研究治療中止的TEAE(安慰劑組20名參與者中有1名，並且RIPK1抑制劑組47名參與者中有4名)，參見第4.3.3節。本研究中有9名參與者報告了至少1例AESI(安慰劑組20名參與者中有3名，並且RIPK1抑制劑組47名參與者中有6名)，參見第4.3.4節。本研究中有14名參與者報告了至少1例嚴重TEAE(安慰劑組20名參與者中有6名，並且RIPK1抑制劑組47名參與者中有8名)。
注意：最終治療中止是所有研究藥物的中止。當所有研究藥物未同時中止時，最終中止的原因是中止最後一種停用研究藥物的原因。過早中止是中止至少一種研究藥物，並且至少一種研究藥物繼續。如果不良事件發生在從首次投藥研究干預開始時直至並包括末次投藥研究干預的當天加上5天，則它被視為治療中出現的不良事件。
4.2.2.不良事件分析
表31提供了按主要SOC和PT給出的發生至少1例TEAE的參與者人數(%)。
按主要SOC給出的最常報告的TEAE是胃腸障礙(安慰劑組20名參與者中有4名[20.0%]，並且RIPK1抑制劑組47名參與者中有6名[12.8%])以及全身性障礙與投予部位病症(安慰劑組20名參與者中有4名[20.0%]，並且RIPK1抑制劑組47名參與者中有6名[12.8%])(表31)。
按PT給出的最常報告的TEAE是病症惡化(安慰劑組20名參與者中有4名[20.0%]，並且RIPK1抑制劑組47名參與者中有4名[8.5%])和ALT升高(安慰劑組20名參與者中有2名[10.0%]，並且RIPK1抑制劑組47名參與者中有6名[12.8%])。
少數參與者報告了8例研究者認為與IMP相關的TEAE：來自安慰劑組的20名參與者中有3名[15.0%]發生6例TEAE，並且來自RIPK1抑制劑組的47名參與者中有1名[2.1%]發生2例TEAE(表30)。對於最常報告的PT水準的TEAE，研究者認為安慰劑組中僅一例ALT升高的TEAE與IMP有關。
研究過程中報告的大多數TEAE在RIPK1抑制劑組中為2級強度，並且在安慰劑組中為3級強度。
表31-按主要SOC和PT給出的發生一例或多例TEAE的參與者人數(%)-
4.2.2.1.直至28天的死亡率
總體而言，在進行研究直至第28天過程中，有4例(5.9%)因
COVID-19併發症或COVID-19惡化而死亡。分別地，安慰劑組在第18天和第20天報告了兩例死亡病例(10.0%)，並且RIPK1抑制劑組中的2名參與者在第11天和第15天報告了死亡病例(4.3%)(表32)。
4.3.死亡、嚴重不良事件和其他重要不良事件
4.3.1.死亡
在研究過程中，總共4名參與者死亡。所有這些參與者均發生了具有致命結局的TEAE(AE的開始日期是在治療中，並且所導致的死亡發生在治療中或治療結束後)(表31、表45)：
在RIPK1抑制劑組中：
●一名參與者在研究第11天因病症惡化(惡化的COVID-19肺炎)的SAE而死亡。
●一名參與者在研究第15天因心臟驟停的治療後AE而死亡。
在安慰劑組中：
●一名參與者在研究第20天因病症惡化(惡化的COVID-19肺炎)的治療後AE而死亡。事件發生開始於進行治療期間(第5天)。
●一名參與者在研究第18天因心臟驟停的SAE而死亡。
研究者認為所有導致死亡的TEAE均與IMP無關。
4.3.2.嚴重不良事件
總體而言，在研究過程中報告了15例嚴重TEAE。所有SAE均被評估為與COVID-19相關的體徵、症狀和/或併發症相關。
在安慰劑組中，3名參與者報告了7例嚴重TEAE：
●一名參與者報告2例(細菌感染和呼吸衰竭)，
●一名參與者報告2例(2例病症惡化事件)，
●一名參與者報告3例(2例心臟驟停事件和1例病症惡化事件)。
在RIPK1抑制劑組中，6名參與者報告了8例嚴重TEAE：
●一名參與者報告1例(細菌感染)，
●一名參與者報告2例(細菌性肺炎和肺栓塞)，
●一名參與者報告1例(外周動脈血栓形成)，
●一名參與者報告1例(假單胞菌感染)，
●一名參與者報告1例(病症惡化)，
●一名參與者報告2例(2例病症惡化事件)。
發生任何SAE的參與者百分比在安慰劑組(15.0%)與活性治療組(12.8%)之間是平衡的(表33)。研究者認為治療期間報告的所有SAE均與IMP無關。
4.3.3.導致治療中止的不良事件
總體而言，在研究過程中，5名參與者報告了6例導致治療中止的TEAE。
在安慰劑組中，1名參與者報告了一例導致治療中止的TEAE(丙胺酸轉胺酶升高)。
在RIPK1抑制劑組中，4名參與者報告了5例導致治療中止的TEAE：一名參與者報告2例(動脈損傷和外周動脈血栓形成)，一名參與者報告1例(假單胞菌感染)，一名參與者報告1例(病症惡化)，以及一名參與者報告1例(病症惡化)。
4.3.4.特別關注的不良事件
表34提供了按AESI類別和PT匯總了發生治療中出現的AESI的參與者人數的表。
總體而言，在研究過程中報告了11例AESI。
在安慰劑組中，3名參與者報告了5例AESI：一名參與者報告1例(ALT升高，與IMP有關，已恢復)，一名參與者報告1例(ALT升高，已恢復)，以及一名參與者報告3例(2例貧血事件，未恢復；和1例轉胺酶升高事件，已恢復)。除了一名參與者報告的AESI之外，研究者認為所有這些AESI均與IMP無關。
在RIPK1抑制劑組中，6名參與者報告了6例AESI：一名參與者報告1例(ALT升高，已恢復)，一名參與者報告1例(ALT升高，已恢復)，一名參與者報告1例(ALT升高，已恢復)，一名參與者報告1例(ALT升高，已恢復)，一名參與者報告1例(ALT升高，已恢復)，以及一名參與者報告1例(ALT升高，已恢復)。研究者認為所有這些AESI均與IMP無關。
在這些病例中，一名參與者的ALT升高導致治療中止，並且這些病例中沒有一例被視為SAE。
4.4.臨床實驗室評價
4.4.1.白血球
4.4.1.1.隨時間變化的實驗室值
沒有觀察到平均WBC參數(白血球、淋巴球、嗜中性球、嗜酸性球和嗜鹼性球計數)隨時間的臨床顯著變化。關於功效群體中作為與COVID-19有關的發炎標記的WBC計數、差別血液淋巴球、嗜中性球/淋巴球比率自基線的變化，參見第3.2.2.1節。
4.4.1.2.個體參與者變化
總體而言，在TEAE期間，在一小部分參與者中觀察到血液學參數/白血球的基線後PCSA，其中在兩個治療組之間觀察到的差異很小。最常報告的PCSA在單核球中(表35)。
4.4.1.3.個體臨床相關異常
沒有參與者在治療中時具有被視為TEAE的異常WBC參數。
表35-白血球-根據基線狀態在TEAE期間具有異常(PCSA)的參與者人數-安全性群體
n/N1=至少符合一次標準的參與者人數/每組內評估了所述參數的參與者人數注意：如果PCSA發生在從首次投藥研究干預開始時直至並包括末次投藥研究干預的當天加上5天，則它被視為發生在TEAE期間。
對於嗜酸性球，值<LLN(或LLN缺失)被計為正常。
4.4.2.紅血球
4.4.2.1.隨時間變化的實驗室值
在治療中期間，兩個治療組之間的紅血球(RBC)參數隨時間的推移沒有差異。
4.4.2.2.個體參與者變化
總體而言，在TEAE期間，在一小部分參與者中觀察到血液學參數/RBC的基線後PCSA，其中在兩個治療組之間觀察到的差異很小。最常報告的PCSA在血細胞比容中(表36)。
4.4.2.3.個體臨床相關異常
三名參與者(安慰劑組中有2名，RIPK1抑制劑組中有1名)報告了血紅蛋白和血細胞比容參數中的PCSA，它們被視為貧血的TEAE(表31)。在安慰劑組的一名參與者中，三例貧血事件中的一例被報告為AESI。此參與者因COVID-19肺炎惡化而死亡。代謝參數中沒有其他異常值被認為需要進一步描述。
4.4.3.電解質
4.4.3.1.隨時間變化的實驗室值
未提供電解質的實驗室值隨時間變化的描述性統計。
4.4.3.2.個體參與者變化
總體而言，在TEAE期間，在一小部分參與者中觀察到電解質參數的基線後PCSA，其中在兩個治療組之間觀察到的差異很小(表37)。
4.4.3.3.個體臨床相關異常
沒有參與者在治療中時具有被視為TEAE的異常電解質參數。
4.4.4.代謝功能
4.4.4.1.隨時間變化的實驗室值
未提供代謝功能參數的實驗室值隨時間變化的描述性統計。
4.4.4.2.個體參與者變化
總體而言，在TEAE期間，在一小部分參與者中觀察到代謝參數的基線後PCSA，其中在兩個治療組之間觀察到的差異很小。在基線正常的參與者中，最常報告的PCSA在葡萄糖值中(表38)。
4.4.4.3.個體臨床相關異常
RIPK1抑制劑組中的一名參與者具有葡萄糖水平升高的PCSA(從異常基線開始)，它被視為高血糖症的TEAE。代謝參數中沒有其他異常值被認為需要進一步描述。
4.4.5.腎功能
4.4.5.1.隨時間變化的實驗室值
腎功能參數的描述性統計和匯總圖顯示在TEAE期間沒有臨床意義的變化。
4.4.5.2.個體參與者變化
總體而言，在TEAE期間，觀察到腎參數(肌酐和肌酐清除率)的少量基線後PCSA，其中安慰劑組中的發生率略高。
4.4.5.3.個體臨床相關異常
安慰劑組中的一名參與者的腎功能參數異常，它被報告為腎損害的TEAE。腎參數中沒有其他異常值被認為需要進一步描述。
4.4.6.肝臟參數
4.4.6.1.個體參與者變化
總體而言，在TEAE期間，觀察到肝功能參數的少量基線後PCSA(表40)。沒有參與者報告肝功能的任何組合PCSA。最常報導的PCSA是ALT升高。
16名參與者的ALT>3 ULN(安慰劑組中有7名，並且RIPK1抑制劑組中有9名)。3名參與者的ALT>5 ULN(安慰劑組中有2名，並且RIPK1抑制劑組中有1名)。安慰劑組中的一名參與者的ALT>10 ULN。
5名參與者具有AST>3 ULN的PCSA(安慰劑組中有3名，並且RIPK1抑制劑組中有2名)。3名參與者的AST>5 ULN(安慰劑組中有2名，並且RIPK1抑制劑組中有1名)。4名參與者的鹼性磷酸酶>1.5 ULN(安慰劑組中有2名，並且RIPK1抑制劑組中有2名)。RIPK1抑制劑組中的一名參與者的總膽紅素>1.5 ULN。
4.4.6.2.個體臨床相關異常
RIPK1抑制劑組中的6名參與者和安慰劑組中的3名參與者在治療中時具有異常的ALT水準，它們被視為ALT升高的AESI。
安慰劑組中的一名參與者在治療中時具有異常的ALT和AST水準，它們被視為轉胺酶升高的AESI。RIPK1抑制劑組中的一名參與者具有異常的ALT和AST水準，它們被視為轉胺酶升高的治療後AESI。這兩名參與者因COVID-19惡化而具有致命結局。
其他資訊提供於第4.3.4節中。
4.5.生命體徵、體檢結果和其他安全性觀察
4.5.1.生命體徵
4.5.1.1.隨時間變化的生命體徵值
在整個研究過程中，沒有觀察到生命體徵參數(包括血壓、體溫、心率和呼吸頻率)自基線的有臨床意義的變化。
4.5.1.2.個體參與者變化
總體而言，在TEAE期間，具有生命體徵的基線後PCSA的參與者人數很少，並且在兩個治療組中均是如此。最常觀察到的PCSA是收縮壓
95mmHg且自基線的降低
20mmHg，這在RIPK1抑制劑組的4名參與者和安慰劑組的3名參與者中有觀察到(表41)。
表41-生命體徵-在TEAE期間具有異常(PCSA)的參與者人數-安全性群體
4.5.1.3.個體臨床相關異常
沒有參與者在治療中時具有被報告為不良事件的生命體徵參數異常。
4.5.2.心電圖
4.5.2.1.個體參與者變化
最常報告的ECG PCSA包括：
●在11名參與者中觀察到心率>90次心跳/min(安慰劑組中有5名，並且RIPK1抑制劑組中有6名)。
- 此外，7名參與者報告了心率>90次心跳/min且自基線的增加
20次心跳/min(安慰劑組中有2名，並且RIPK1抑制劑組中有5名)。
●在7名參與者中觀察到QRS間距>110ms(安慰劑組中有1名，並且RIPK1抑制劑組中有6名)。
●在8名參與者中觀察到QTc Bazett(QTcB)>450ms(安慰劑組中有3名，並且RIPK1抑制劑組中有5名)。
- 另外，4名參與者報告了QTc Bazett>480msec(安慰劑組中有1名，並且RIPK1抑制劑組中有3名)，並且RIPK1抑制劑組中的3名參與者報告了QTc Bazett>500ms。
●QTc Bazett-在RIPK1抑制劑組的5名參與者中觀察到自基線的變化>60ms。
對於每種治療，在3名或更少的參與者中觀察到與ECG參數有關的所有其他PCSA。
表46提供了QTcB/F>480ms和/或△QTcB/F>60ms的參與者的ECG資料清單。
4.5.2.2.個體臨床相關異常
沒有參與者在治療中時具有被報告為不良事件的ECG參數異常。
4.6.安全性結論
總體而言，67名參與者中的34名(50.7%)在研究過程中經歷了至少一例TEAE(安慰劑組20名參與者中有10名，並且RIPK1抑制劑組47名參與者中有24名)。發生任何TEAE的參與者百分比在安慰劑組(50.0%)與活性治療組(51.1%)之間是平衡的。
在進行研究直至第28天過程中，共有4例因COVID-19疾病惡化而死亡，其中安慰劑組中有2名參與者(10.0%)，並且RIPK1抑制劑組中有2名參與者(4.3%)。
安慰劑組20名參與者中有3名(15.0%)且RIPK1抑制劑組47名參與者中有6名(12.8%)報告了治療中出現的SAE，研究者認為其與IMP無關。
安慰劑組20名參與者中有1名(5.0%)且RIPK1抑制劑組47名參與者中有4名(8.5%)報告了導致永久研究治療中止的治療中出現的AE。
安慰劑組20名參與者中有3名(15.0%)且RIPK1抑制劑組47名參與者中有6名(12.8%)報告了特別關注的不良事件。AESI和SAE被評估為與COVID-19相關的體徵、症狀和/或併發症相關。
在RIPK1抑制劑組中，按PT給出的最常報告的TEAE是丙胺酸轉胺酶升高，這主要是ALT的可逆升高，PI認為其與IMP無關。投予安慰劑和RIPK1抑制劑的患者之間在出現肝功能參數的任何PCSA方面也沒有相關差異。
5.藥動學評價
5.1.血漿濃度
除了一名參與者(第1天的血漿濃度為1530ng/mL，並且第3天為2300ng/mL)之外，RIPK1抑制劑濃度在安慰劑中為低於定量限(BLOQ)，對於經由飼管以懸浮液形式接受治療的這名插管參與者，懷疑存在與另一名患者的治療顛倒，所述另一名患者在隨機化到verum組中的同一天被納入同一地點但血漿濃度為BLOQ。在沒有這兩名受試者和一名參與者的情況下，對主要藥效學終點進行了二次分析，所述參與者在第4天(出院當天)的血漿濃度為1460ng/mL，然而發現第1天和第3天的先前樣本為BLOQ。還沒有找到解釋。
5.2.藥動學參數
使用在其他1期研究中開發的POP群體PK模型(POH0757)通過貝葉斯分析評估了患有嚴重COVID-19的參與者的藥動學參數。
測定了46名參與者的PK參數(排除了一名參與者，因為所有血漿濃度均為BLOQ)。表43給出了治療2週內RIPK1抑制劑血漿AUC0-12、Cmax和Ctrough的描述性統計匯總。
在患有嚴重COVID-19的參與者中，在投予RIPK1抑制劑300mg BID直至14天后，在第3天達到穩定狀態。RIPK1抑制劑血漿暴露與在健康參與者
中觀察到的PK特徵預測的血漿暴露類似。在46名參與者中，僅一名參與者通過飼管以懸浮液形式接受了RIPK1抑制劑，對於此參與者觀察到的暴露參數在對於其他參與者觀察到暴露參數的範圍內。
在男性與女性之間未觀察到明顯的暴露差異。觀察到隨著體重的增加暴露有減少的趨勢(與
85.6kg相比，<85.6kg的患者的AUC0-12h高14%)。
5.3.藥動學結論
在患有嚴重COVID-19的參與者中，在投予RIPK1抑制劑300mg BID直至14天后，RIPK1抑制劑血漿暴露與在健康志願者中觀察到的PK特徵預測的血漿暴露類似。在第3天達到穩定狀態，其中平均(SD)值對於Ctrough為2025(783)ng/mL，對於Cmax為5169(1056)ng/mL，並且對於AUC0-12h為42214(10949)ng.h/mL。
6.另外的資料
7.討論和總體結論
與標準護理組合，與安慰劑相比，在67名患有嚴重COVID-19的參與者(安慰劑：20名；RIPK1抑制劑：47名)中，投予每日劑量的RIPK1抑制劑持續15天總體上是安全的且耐受性良好。在進行研究直至第28天過程中，有4例因COVID-19疾病惡化而死亡，其中安慰劑組中有2名參與者(10.0%)，並且活性治療組中有2名參與者(4.3%)。
在第7天治療組與安慰劑組之間CRP自基線的相對變化的主要終點沒有統計學上顯著的差異(p值：0.302)。然而，治療組中CRP自基線的相對降低在數值上更大，如通過第7天RIPK1抑制劑相比於安慰劑自基線的相對變化的幾何平均值的比率(等於0.85)[90% CI：0.49至1.45]所指示的。在KM圖中觀察到CRP更早降低的趨勢-KM曲線之間差異的p值接近0.0557的統計學顯著性。值得注意的是，在每個治療組中，在大約65%的參與者中，將皮質類固醇(已知其可降低CRP水準)作為標準護理投予。與安慰劑組相比，在RIPK1抑制劑組中注意到臨床終點改善更大的一致趨勢，其中在治療期間SpO2/FiO2增加更快且更大，並且SpO2、VFD、RFFD和7分臨床量表得分得到改善。
在患有嚴重COVID-19的參與者中，在投予RIPK1抑制劑300mg BID直至14天后，RIPK1抑制劑血漿暴露與在健康志願者中觀察到的PK特徵預測的血漿暴露類似。在第3天達到穩定狀態，其中平均(SD)值對於Ctrough為2025(783)ng/mL，對於Cmax為5169(1056)ng/mL，並且對於AUC0-12h為42214(10949)ng.h/mL。
8.參考文獻
1. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727-33.
2. Lau SKP, Lau CCY, Chan KH, Li CPY, Chen H, Jin DY, et al. Delayed
induction of proinflammatory cytokines and suppression of innate antiviral response by the novel Middle East respiratory syndrome coronavirus: implications for pathogenesis and treatment. J Gen Virol. 2013;94(Pt12):2679-90.
3. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395(10223):507-13.
4. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506.
5. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11)1061-9.
6. Zhang Y, Li J, Zhan Y, Wu L, Yu X, Zhang W, et al. Analysis of serum cytokines in patients with severe acute respiratory syndrome. Infect Immun. 2004;72(8):4410-5.
7. Huang KJ, Su IJ, Theron M, Wu YC, Lai SK, Liu CC, et al. An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients. J Med Virol. 2005;75(2):185-94.
8. Tisoncik JR, Korth MJ, Simmons CP, Farrar J, Martin TR, Katze MG. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev. 2012;76(1):16-32.
9. Chien JY, Hsueh PR, Cheng WC, Yu CJ, Yang PC. Temporal changes in cytokine/chemokine profiles and pulmonary involvement in severe acute respiratory syndrome. Respirology (Carlton, Vic) 2006;11:715-22.
10. Kim ES, Choe PG, Park WB, Oh HS, Kim EJ, Nam EY, et al. Clinical
progression and cytokine profiles of Middle East respiratory syndrome coronavirus infection. J Korean Med Sci. 2016;31(11):1717-25.
11. Wang WK, Chen SY, Liu IJ, Kao CL, Chen HL, Chiang BL, et al. Temporal relationship of viral load, ribavirin, interleukin (IL)-6, IL-8, and clinical progression in patients with severe acute respiratory syndrome. Clin Infect Dis. 2004;39(7):1071-5.
12. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in COVID-19. N Engl J Med. 2020. Doi:10.1056/NEJMoa2015432. Online ahead of print.
13. Zelic M, Roderick JE, O'Donnell JA, Lehman J, Lim SE, Janardhan HP, et al. RIPK1-dependent endothelial necroptosis underlies systemic inflammatory response syndrome. J Clin Invest. 2018;128(5):2064-75.
14. Takahashi N, Duprez L, Grootjans S, Cauwels A, Nerinckx W, DuHadaway JB, et al. Necrostatin-1 analogues: critical issues on the specificity, activity and in vivo use in experimental disease models. Cell Death Dis. 2012;3(11):e437.
15. Duprez L, Takahashi N, Van Hauwermeiren F, Vandendriessche B, Goossens V, Vanden Berghe T, et al. RIP kinase-dependent necrosis drives lethal systemic inflammatory response syndrome. Immunity. 2011;35(6):908-18.
16. Newton K, Dugger DL, Maltzman A, Greve JM, Hedehus M, Martin-McNulty B, et al. RIPK3 deficiency or catalytically inactive RIPK1 provides greater benefit than MLKL deficiency in mouse models of inflammation and tissue injury. Cell Death Differ. 2016;23(9):1565-76.
17. Delvaeye T, De Smet MAJ, Verwaerde S, Decrock E, Czekaj A, Vandenbroucke RE, et al. Blocking connexin43 hemichannels protects mice against tumour necrosis factor-induced inflammatory shock. Sci Rep. 2019;9(1):16623.
Claims (31)
- 一種治療有風險罹患或患有細胞激素釋放症候群(CRS)的受試者的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
- 一種治療處於過度發炎性狀態的受試者的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
- 一種治療有風險罹患或患有全身發炎性反應症候群(SIRS)的受試者的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
- 一種減輕有風險罹患或患有CRS或SIRS的受試者的發炎的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
- 一種減輕有風險罹患或患有CRS或SIRS的受試者的器官損傷的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
- 一種減輕受試者的敗血症相關發炎和器官損傷的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
- 一種治療患有類流感疾病的受試者的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
- 一種減輕與冠狀病毒感染有關的症狀的方法，其包括向有需要的受試者投予包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑。
- 如請求項8所述的方法，其中所述冠狀病毒感染是通過COVID-19/2019-nCoV/SARS-CoV-2、SARS-CoV和/或MERS-CoV。
- 如請求項1-9中任一項所述的方法，其中所述RIPK1抑制劑是(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1-10中任一項所述的方法，其中投予約5mg至約1000mg劑量的所述RIPK1抑制劑。
- 如請求項11所述的方法，其中所述劑量是400mg。
- 如請求項11所述的方法，其中所述劑量是600mg。
- 如請求項11所述的方法，其中所述劑量是800mg。
- 如請求項11所述的方法，其中所述劑量是1000mg。
- 如請求項1-15中任一項所述的方法，其中每日投予所述RIPK1 抑制劑。
- 如請求項1-16中任一項所述的方法，其中將所述RIPK1抑制劑與抗病毒療法聯合投予。
- 如請求項17所述的方法，其中所述抗病毒療法係選自瑞德西韋、羥氯喹、加利地韋、奧司他韋、帕拉米韋、紮那米韋、更昔洛韋、阿昔洛韋、利巴韋林、洛匹那韋、利托那韋、法匹拉韋、地瑞那韋或其組合。
- 如請求項1-16中任一項所述的方法，其中將所述RIPK1抑制劑與皮質類固醇治療聯合投予。
- 如請求項18所述的方法，其中所述皮質類固醇治療係選自地塞米松、倍他米松、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、可的松、氫化可的松、曲安奈德或ethamethasoneb或其組合。
- 如請求項1-20中任一項所述的方法，其中口服投予所述RIPK1抑制劑。
- 如請求項1-20中任一項所述的方法，其中將所述RIPK1抑制劑經由胃飼管投予。
- 如請求項1-22中任一項所述的方法，其中所述受試者的病症包括全身過度發炎性反應。
- 如請求項24所述的方法，其中所述全身過度發炎性反應顯示為CRP的增加、白血球數量的減少、嗜中性球數量的變化、嗜中性球與淋巴球比率的降低和/或IL-6的增加。
- 如請求項1-22中任一項所述的方法，其中所述受試者的病症指示先天免疫活化。
- 如請求項25所述的方法，其中先天免疫活化顯示為CRP的增加、嗜中性球數量的變化和/或IL-6的增加。
- 一種包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑，其用於治療有風險患上或患有細胞激素釋放症候群(CRS)或發炎性反應症候群(SIRS)的受試者。
- 一種包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑，其用於治療處於過度發炎性狀態的受試者。
- 一種包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑，其用於減輕有風險患上或患有CRS或SIRS的受試者的發炎或器官損傷。
- 一種包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑，其用於減輕受試者的敗血症相關發炎或器官損傷。
- 一種包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧雜吖庚因-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺和/或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物、立體異構物或立體異構物混合物的RIPK1抑制劑，其用於治療患有類流感疾病的受試者。
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