DE2920739C2

DE2920739C2 -

Info

Publication number: DE2920739C2
Application number: DE2920739A
Authority: DE
Inventors: George P. Casten; Gordon R. Mckinney; Roger E. Newton; E. Crosby Evansville Ind. Us Tompkins; John H. Mt. Vernon Ind. Us Weikel
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1978-05-22
Filing date: 1979-05-22
Publication date: 1991-08-08
Also published as: AU526202B2; PH14486A; US4182763A; JPS611008B2; JPS54163587A; AU4729579A; ZA792456B; DE2920739A1; BE876455A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro [4.5]-decan-7,9-dion der nachfolgenden Strukturformel:

oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon in Dosiereinheiten von 5-60 mg bei der Behandlung von Angstneurosen.

Das Hydrochloridsalz dieser Verbindung wird im Stand der Technik entweder als MJ 9022-1 oder als Buspiron- Hydrochlorid bezeichnet. "Buspiron-Hydrochlorid" ist der United States Adopted Name (USAN); vgl. J. Amer. Med. Assoc. 225, 520 (1973).

Die Synthese dieser Verbindung und die Identifizierung ihrer psychotropen Eigenschaften, die typisch für "Major Tranquilizer", wie Chlorpromazin, sind, sind in den nachfolgenden Publikationen beschrieben:

1. Y. H. Wu, et al., J. Med. Chem 15, 477 (1972) "Psychosedative Agents. 2. 8-(4-Substituted 1-Piperazinylalkyl)-8-azaspiro-[4.5)decane-7,9- diones".
2. Y. H. Wu, et al, US-Patent Nr. 37 17 634, "N-(Heteroaryclic) piperazinylalkylazaspiroalkanediones".
3. L. E. Allen, et al, Arnzeim.-Forsch. 24, Nr. 6, 917-922 (1974). "Pharmacologic Effects of MJ 9022-1, a Potential Tranquilizing Agent".
5. G. L. Sathananthan, et al, "Current Therapeutic Research" 18, (5), 701-75 (1975). "MJ 9022: Correlation Between Neuroleptic Potential and Stereotypy".
5. Y. H. Wu, et al, US-Patent Nr. 39 76 776. "Tranquilizer Process Employing N-(Heteroaryclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones".

Repräsentativ für den Stand der Technik ist die oben genannte Literaturstelle Nr. 3. In ihr sind mehrere Screenign-Tests beschrieben, in denen Buspiron mit psychotropen Mitteln des Standes der Technik verglichen wird. Beispielsweise zeigen die Angaben in Tabelle 1 dieser Literaturstelle, daß in bezug auf die vollständige Unterdrückung der conditioned avoidance response (CAR), Buspiron etwa so stark wirkt, wie der bekannte major tranquilizer Chlorpromazin, und daß Buspiron in bezug auf seine antipsychotische Wirkung selektiver ist als Chlorpromazin. Demgegenüber wirken die bekannten minor tranquilizer Chlordiazepoxid und Meprobamat im CAR-Test wesentlich schwächer und ihre antispsychotische Selektivität ist wesentlich geringer. Daraus hätte man höchstens schließen können, daß Buspiron eine gewisse antipsychotische Wirksamkeit haben kann, auf keinen Fall jedoch ein anxiolytisches Potential.

In einer klinischen Studie, die dazu angelegt war, die antipsychotischen Eigenschaften von Buspiron zu ermitteln, stellte sich jedoch heraus, daß Buspiron ein schlechtes Mittel für diesen Zweck war (vgl. die oben unter Zif. 4 genannte Literaturstelle). Außerdem hatte man bei Buspiron keine sedierenden und keine antikonvulsiven Wirkungen gefunden. Das Fehlen von sedierender Wirkung ergibt sich z. B. aus den Vergleichsdaten der Tabelle 4 der oben genannten Literaturstelle Nr. 3, aber auch aus einer Arbeit von Newton, R. E. et al. in J. Clin. Psychiatry, 43, Nr. 12, 1982, Seiten 100-102, wo in den "Conclusions" auf Seite 102 festgestellt wird, daß die sedierende Wirkung von Buspiron vergleichbar ist mit der eines Placebo-Präparates (Ergebnis einer Doppelblindstudie am Menschen). Sedierende Wirkung wurde jedoch als notwendige Eigenschaft eines Anxiolytikums angesehen, man vergleiche z. B. die überall in der Literatur für Diazepam angegebene sedierende Wirkung, z. B. in "The Merck Index", 10. Auflage, Seite 434.

Bekannte Anxiolytika waren auch für ihre antikonvulsive Wirkung bekannt, man vgl. z. B. "Animal and Clinical Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation", Nodive, et. al., Eds., Kapitel 41, Seiten 317-324, insbesondere Seite 318. Untersuchungen der Anmelderin hatten jedoch ergeben, daß Buspiron praktisch keine antikonvulsive Wirkung besitzt.

Nach dem Stand der Technik hatte Buspiron somit keine Gemeinsamkeiten mit bekannten Anxiolytika, als Antipsychotikum in der Humantherapie war es gescheitert, es gab daher für einen Fachmann keinen Grund, Buspiron als Anxiolytikum in Erwägung zu ziehen.

Buspiron hat jedoch als Anxiolytikum ganz unerwartete Vorteile. Beispielsweise potenziert es nicht die Wirkung von Alkohol, vgl. z. B. Moskowitz, H. et al.: "Effects of Chronically Administered Buspirone and Diazepam and Driving-Related Skills Performance", J. Clin. Psychiatry 1982, 43 (Dez., Nr. 12, Sec. 2): 44-55, insbesondere sei auf Seite 51 "Conclusions" verwiesen; Mattila, M. J. et al., "Acute Effects of Buspirone and Alcohol on Psychomotor Skills", J. Clin. Psychiatry 1982, 43 (Dezember Nr. 12, Sec. 2): 56-60, insbesondere sei hier auf Seite 59 "Discussion", erster Absatz, verwiesen. In Tierversuchen konnte auch gezeigt werden, daß Buspiron die Wirkung von Barbituraten nicht potenziert. Es zeigt keine Toleranzentwicklung und keine Tendenz zur Gewöhnung und Abängigkeit, man vergleiche z. B. die Arbeit von Murphy, S. M. et al. in "The Lancet", Band 2, Seite 1389. Schließlich wurde als Ergebnis von mehreren Doppelblindstudien sogar gefunden, daß Buspiron praktisch kein Mißbrauchspotential hat.

Die Erfindung ermöglicht daher die palliative Behandlung von Angstneurosen mit Buspiron oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz auf überraschend vorteilhafte Weise.

Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze des Buspirons und Methoden für deren pharmazeutische Formulierung sind in der obigen Patentschrift (2), Y. H. Wu, et al., US-PS 37 17 634 beschrieben, auf die im vorliegenden Zusammenhang ausdrücklich Bezug genommen wird. Die durch die Erfindung möglich gewordene Behandlung ist insbesondere für erwachsene Patienten vorgesehen, bei denen sich akute Angstzustände manifestieren, welche unter den verschiedensten klinischen Umständen und auch in verschiedenen pathologischen Zusammenhängen auftreten können. Erfindungsgemäß wird jedoch auch die Behandlung von Kindern unter gleichen Umständen ermöglicht.

Neurosen sind funktionelle Nervenstörungen ohne demonstrierbare physikalische Läsionen. In "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", 2. Ausgabe, herausgegeben von der American Psychiatric Association, 1968 (Library of Congress Catalog No. 68-26 515) werden Neurosen wie folgt definiert (Seite 39):

"Angstzustände sind die Hauptcharakteristika von Neurosen. Diese können direkt gefühlt und ausgedrückt werden oder durch Umsetzung, Verdrängung oder verschiedene andere psychologische Mechanismen unterbewußt gesteuert werden. Im allgemeinen führen diese Mechanismen zu Symptomen, die vom Patienten als subjektive Störungen empfunden werden und deren Linderung gewünscht wird.

Im Gegensatz zu den Psychosen manifestieren sich die Neurosen entweder als grobe Verzerrung oder Fehlinterpretation der externen Wirklichkeit, noch in Form einer übermäßigen Persönlichkeitsstörung. Eine mögliche Ausnahme hierzu ist die hysterische Neurose, von der bisweilen angenommen wird, daß sie gelegentlich von Halluzinationen und anderen bei Psychosen auftretenden Symptomen begleitet wird.

Traditionell werden neurotische Patienten, auch wenn sie durch ihre Symptome wesentlich belastet sind, nicht als psychotisch klassifiziert, da ihnen bewußt ist, daß ihre Mentalfunktion gestört ist."

Angstneurosen sind in derselben Druckschrift wie folgt definiert (Seite 39):

"Diese Neurose ist durch Überängstlichkeit bis zur Panik gekennzeichnet und häufig mit somatischen Symptomen verbunden. Im Gegensatz zur phobischen Neurose (q. v.) können Angstzustände unter allen Umständen auftreten und sind nicht auf spezifische Situationen oder Objekte beschränkt. Diese Störung muß von normaler Anspannung oder Angst unterschieden werden, welche in wirklich gefährlichen Situationen auftritt."

Erfindungsgemäß wird die Behandlung von Angstneurosen ermöglicht; hierdurch unterscheidet sich die erfindungsgemäße Anwendung von der bisherigen psychotherapeutischen Anwendung von Buspiron bei Psychosen. Die nachfolgende Definition von Psychosen ist aus der obigen Druckschrift "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" zitiert, um "Psychosen" von "Neurosen" zu unterscheiden:

"Patienten werden als psychotisch beschrieben, wenn ihre Mentalfunktion so stark beeinträchtigt ist, daß ihre Fähigkeit mit dem täglichen Leben fertig zu werden, stark gestört ist. Die Störung kann das Ergebnis einer ernsten Verzerrung ihrer Fähigkeit zur Erkennung der Wirklichkeit sein. Beispielsweise können Halluzinationen und Wahnvorstellungen ihre Wahrnehmungen verzerren. Stimmungsänderungen können so tiefgreifend sein, daß die Fähigkeit des Patienten zu einem angemessenen Ansprechen erheblich gestört ist. Die Defizite der Wahrnehmung, Sprache und des Gedächtnisses können so schwerwiegend sein, daß die Fähigkeit des Patienten zur mentalen Erfassung seiner Situation effektiv verlorengeht."

In der Vergangenheit wurden zur Behandlung von Neurosen und Psychosen unterschiedliche Klassen von Arzneimitteln eingesetzt. Zwischen diesen Arzneimitteln hat sich keinerlei Beziehung ergeben, die bei der Behandlung dieser zwei unterschiedlichen Zustände anwendbar wäre. Die Psychosen werden hauptsächlich mit den Phenothiazinen behandelt, wobei das Chlorpromazin für diese Klasse repräsentativ ist. Die Antiangstmittel oder Anxiolytika stammen aus einer Anzahl von Strukturklassen, jedoch gehört die Hauptzahl der für diesen Zweck eingesetzten Arzneimitel der Klasse der Benzodiazepine an, wobei das Diazepam als spezifisches Beispiel zu nennen ist. Buspiron ist in struktureller Hinsicht mit keinem Arzneimittel, das bei der Behandlung von Neurosen eingesetzt wird, verwandt.

Erfindungsgemäß läßt sich das Buspiron parenteral, oral oder rektal verabreichen. Die orale Verabreichung ist jedoch bevorzugt und es besteht in der Tat praktisch kein Bedürfnis für eine andere Art der Verabreichung, wie beispielsweise subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion. Der Grund dafür ist der, daß neurotische Patienten, bei denen eine Anwendung des erfindungsgemäß hergestellten Mittels in Betracht kommt, als rational denkende Individuen zu betrachten sind, welche allgemein ambulant behandelt werden und in der Lage sind, mit dem Arzt oder Psychiater zusammenzuarbeiten. Allgemein gesagt wird die Wirksamkeit der Anwendung bald für den Patienten ersichtlich, wodurch seine Mithilfe gewährleistet wird.

Die Dosis beträgt 5 bis 60 mg pro Tag und liegt vorzugsweise im Bereich von 20 bis 30 mg pro Tag. In außergewöhnlichen Fällen kann es erforderlich sein, die Dosis auf ungefähr 60 mg pro Tag zu erhöhen. Da die Dosis auf den individuellen Patienten abgestellt werden muß, wird üblicherweise mit einer Dosis von 5 mg begonnen, die zwei- bis dreimal täglich verabreicht wird. Dann wird die Dosis alle zwei oder drei Tage zum Zeitpunkt der Verabreichung einer jeden Dosis um 5 mg erhöht, bis die gewünschte Ansprache beobachtet wird oder bis der Patient vom Auftreten störender Nebenwirkungen berichtet. In einigen Fällen läßt sich eine einzelne Tagesdosis verabreichen. Die Dauer der Behandlung erstreckt sich bis zu dem Punkt, an dem die Symptome des Patienten im wesentlichen verschwunden sind und ein symptomfreier Zeitraum verstrichen ist. Die üblichen Behandlungszeiträume liegen zwischen einem und drei Monaten. Die Behandlung kann jederzeit wieder aufgenommen werden, falls die Symptome wieder auftreten.

Der oben erwähnte Dosisbereich unterscheidet den Gegenstand der Erfindung zusätzlich deutlich von der bekannten Behandlung psychotischer Patienten mit Buspiron, wie sie im Stand der Technik beschrieben ist (G. L. Sathananthan, et al., loc. cit.), bei der Dosen von 600 bis 2400 mg Buspiron-Hydrochlorid pro Tag erforderlich sind, um bei psychotischen Patienten eine neuroleptische Wirkung zu erzielen. Der Dosisbereich von 5 bis 60 mg pro Tag bei neurotischen Patienten zur Erzielung einer anxiolytischen Wirkung führt bei normalen Individuen zu keinerlei Nebenwirkungen und bei psychotischen Patienten mit indizierter Behandlung durch anti-psychotische Mittel oder wesentliche Mengen an Tranquilizer zu keiner neuroleptischen Wirkung.

Patienten, die erfindungsgemäß zur Behandlung geeignet sind, weisen mindestens die zwei ersten nachstehend aufgeführten Manifestationen auf, welche in mäßiger bis großer Schwere vorliegen, sowie vorzugweise mindestens drei der anderen als (3) bis (17) bezeichneten Manifestationen.

Subjektive Erfahrungen:
(1) Nervöses Gefühl, zittrig, zerfahren
(2) Angstgefühl, unruhig, ängstlich, Panikgefühl
(3) Angst zu versagen, zu Schreien, die Fassung zu verlieren, Angst vor Menschenansammlungen, Platzangst, Katastrophenangst, Todesangst
(4) Vermeiden bestimmter Plätze, Dinge oder Aktivitäten aus Angstgründen
(5) angespanntes Gefühl oder Überreizung

Muskuläre oder motorische Phänomene:
(6) angepannte, schmerzende Muskeln
(7) Zittern, Zucken
(8) Unruhe, Zappeln

Autonome Phänomene:
(9) Herzschlag schnell oder Herzklopfen, Schmerzen im Brustkorb
(10) Schwierigkeiten beim Atemholen, Lufthunger, Erdrückungsgefühl, Kloß in der Kehle, Erstickungsgefühl
(11) Schwitzen, insbesondere Achseln, Handflächen, Fußsohlen
(12) kalte, klamme Hände
(13) trockener Mund
(14) Benommenheit, Schwäche, Schwindelgefühl, Mattigkeit
(15) Zittergefühle in den Händen oder Füßen
(16) "geblähter" Magen, Übelkeit, Magenreizung
(17) Häufigkeit oder Drang zum Harnlassen oder Stuhlgang

Vor der Behandlung werden die Patienten zweckmäßig nach einer oder mehreren der anerkannten psychometrischen Bewertungsskalen für neurotische Patienten bewertet. Dann kann man dieselben psychometrischen Methoden anwenden, um den Patienten periodisch während der Behandlungszeit zu bewerten, zweckmäßig alle zwei oder drei Tage, bis der geeignete Dosisplan bestimmt wurde und anschließend in wöchentlichen Abständen.

Verschiedene geeignete Bewertungsskalen sind in der Literatur beschrieben. Sie sind in einer für klinische Anwendung geeigneten Form vom US Department of Health, Education and Welfare in einem Buch von William Guy mit dem Titel "ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology", überarbeitet 1976, National Institute of Mental Health, 5600 Fishers Lane, Rockville, Maryland 20852 (DHEW Publication Nr. (ADM)76-338) zusammengefaßt. ECDEU ist ein Akronym für Early Clinical Drug Evaluation Unit. Einige dieser psychometrischen Bewertungsskalen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, sind nachfolgend aufgeführt. Die Seitennummern beziehen sich auf die zuvor genannte Sammlung.

Hamilton Anxiety Scale
Seite 193
Hamilton Depression Scale	Seite 179
Self Report Symptom Inventory	Seite 313
Profile of Mood States	Seite 529
Hopkins Symptom Checklist	Seite 575
Self Rating Symptom Scale	Seite 579
Clinical Global Impressions	Seite 217

Es können auch andere Bewertungsskalen angewendet werden, je nach der Wahl des Arztes oder Psychiaters. Auch andere Tests, die vom Arzt oder Psychiater kunstgerecht als brauchbar angesehen werden, können angewendet werden, beispielsweise eine vollständige Anamnese und eine vollständige physikalische Untersuchung.

Die Dosis wird mit 10 mg bis 20 mg pro Tag begonnen und dann stufenweise erhöht, bis eine anxiolytisch wirksame Dosis ohne toxische Nebenwirkungen erreicht ist. Dann kann die Dosis verringert werden, um eine optimale Wirkung bei minimaler Dosis festzulegen. Dieses Verhältnis tritt üblicherweise im Bereich von 20 bis 30 mg pro Tag auf, jedoch kann man auch Dosen bis zu 60 mg pro Tag anwenden. Bei normalen oder neurotischen Individuen lassen sich Dosen bis zu ungefähr 100 mg ohne wesentliche schädliche Wirkungen anwenden.

Eine Dosis auf einer Verschreibungsgrundlage b. i. d. (zweimal täglich) oder t. i. d. (dreimal täglich) ist bevorzugt.

Beispiel 1 Offene Untersuchung

30 Patienten mit Angstreaktion als Diagnose wurden zur Bewertung von Buspiron-Hydrochlorid bei der Behandlung ihres Zustands herangezogen. 7 der 30 Patienten litten zusätzlich zu den Hauptsymptomen der Angstreaktion auch unter signifikanten Depressionssymptomen. Die Untersuchung dauerte 4 Wochen lang. 7 Patienten brachen den Test ab und wurden nicht in die Analyse der Ergebnisse eingeschlossen. Zwei dieser Patienten litten ab dem zweiten Behandlungstag unter Nebenwirkungen, ein Patient erfuhr am siebten Behandlungstag eine Verbesserung und die anderen vier Patienten waren aus unbekannten Gründen für die Auswertung nicht mehr greifbar. Beim Testbeginn wiesen sämtliche Patienten nach der Hamilton Anxiety Scale (Angstskala) (op. cit.) eine Bewertung von mindestens 18 auf. Die Angstsymptome waren in allen Fällen seit mindestens einem Monat vorhanden und 19 Patienten hatten seit einem Jahr oder länger an den Symptomen gelitten. Keiner der Patienten wies irgendein Anzeichen von Schizophrenie, affektiver Psychose, konvulsiver Störungen, organischer Gehirnsyndrome, starker Soziopathie, Drogenabhängigkeit oder Alkoholismus auf. Die Patienten wurden zum Testbeginn und am Ende des Test, sowie wöchentlich nach dem Hamilton Anxiety Scale (HAM-A op. cit.), dem Hamilton Depression Scale (HAM-D op. cit.) und anhand eines ärztlichen Fragebogens (PQ), nach welchem die Schwere der Erkrankung anhand der folgenden Skala bewertet wurde: 1 - nicht krank; 2 - sehr mild; 3 - mild; 4 - mäßig; 5 - mäßig schwer; 6 - schwer; 7 - extrem schwer, bewertet. Es wurden auch andere Bewertungsmethoden angewendet. Die nachfolgende Tabelle zeigt die mittlere tägliche Dosis und die Ergebnisse der Bewertungsskala. Die HAM-A- und HAM-D-Bewertungen am Ende der Untersuchung lagen innerhalb des normalen Bereichs, und die PQ-Bewertung zeigte an, daß nur eine sehr geringe Restangst vorhanden war.

Tabelle I

Mittlere Angstbewertung und Dosen

Beispiel 2 Doppelblindversuch

60 erwachsene ambulante Patienten mit manifestierten Angstzuständen wurden für eine Doppelblind-Paralleluntersuchung ausgewählt. Jede der drei Gruppen umfaßte 20 Patienten. Eine Gruppe wurde mit Buspiron-Hydrochlorid in Form einer 5 mg-Kapsel behandelt, die zweite Gruppe mit einer 5 mg-Tablette Diazepam, die in einer identischen Kapsel enthalten waren und die dritte Gruppe wurde mit einem Placebo behandelt, nämlich inerten Bestandteilen in einer identischen Kapsel. Die Ausgangsdosis betrug eine Kapsel b. i. d. (Buspiron-Hydrochlorid 10 mg bzw. Diazepam 10 mg), und die Dosis wurde alle zwei oder drei Tage, je nach dem therapeutischen Ansprechen und den Nebenwirkungen um eine oder zwei Kapseln erhöht. Die maximal zulässige Dosis betrug 60 mg pro Tag an Buspiron-Hydrochlorid oder Diazepam. Die Laboruntersuchungen und physikalischen Untersuchungen wurden zu Beginn und zum Ende der Untersuchung durchgeführt. Eine Anzahl üblicher psychosometrischer Bewertungsskalen wurden beim Beginn, in wöchentlichen Intervallen und beim Ende der Untersuchung angewendet. Die Dauer der Untersuchung betrug 4 Wochen. Die auf dem Verbessserungsgrad der ärztlichen Bewertung und der Eigenbewertung der Patienten basierenden Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Der Zustand der Patienten am Ende der Untersuchung ist angegeben, ebenso die Gesamtergebnisse, einschließlich der zwischenzeitlich bewerteten Patienten, bei denen die Untersuchung nicht beendet wurde.

Tabelle II

Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit durch den Arzt und die Patienten

Die mit dem Buspiron-Hydrochlorid erzielte therapeutische Wirkung war der mit Diazepam erzielten Wirkung vergleichbar. Buspiron hatte jedoch weniger Nebenwirkungen als das Diazepam oder das Placebo. Nur drei Patienten berichteten von Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Buspiron. Diese traten innerhalb der ersten zwei Wochen auf, und nur ein Patient schied wegen der Nebenwirkungen (mäßige Benommenheit, kalter Schweiß) aus. Zehn Patienten beklagten sich über Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Diazepam, jedoch schieden nur drei Patienten aus diesem Grund aus (Schwäche, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Schlaflosigkeit, heftige Träume, Schläfrigkeit, Depressionen, trockener Mund, Benommenheit, Aufregung, Verwirrung, Tachykardie, Tremor, Sehstörungen und Kopfschmerzen). Sechs Patienten berichteten von Nebenwirkungen bei der Placebo-Behandlung, jedoch schied aus diesem Grund niemand aus. Es schieden Patienten bei der Placebo-Behandlung aus, weil keine therapeutische Wirkung eintrat. Darüber hinaus war das Buspiron offensichtlich wirksam bei der Linderung von Depressionen bei Patienten mit gemischten Angst- und Depressionssymptomen. Die während der Untersuchung gesammelten Schlafinformationen ergaben, daß die Patienten bei der Diazepam-Behandlung tiefer schliefen als die mit Buspiron behandelten Patienten, welche einen leichteren Schlaf hatten. Ein tieferer Schlaf steht in Übereinstimmung mit der sedierenden Wirkung des Diazepams.

Beispiel 3 Herstellung von Tabletten mit 5 mg und 10 mg Buspiron-Hydrochlorid

Man verwendet die nachfolgenden Bestandteile

Verarbeitungsvorschrift:

1.0 Man vermischt in einer geeigneten Mischvorrichtung
- (a) das kolloidale Siliciumdioxid und
- (b) die mikrokristalline NF-Zellulose
2.0 Man gibt das gemischte Material von Stufe 1 durch ein Sieb.
3.0 Man vermischt in einer geeigneten Mischvorrichtung
- (a) das gesiebte Pulver von Stufe 2
- (b) Buspiron-Hydrochlorid
- (c) wasserfreie DC-Lactose
- (d) Stärke, Natriumcarboxymethyl
- (e) mikrokristalline NF-Zellulose
- (f) Magnesiumstearat
4.0 Man verpreßt das Granulat in Tabletten.

Claims

Verwendung von 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]- butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion der Formel: sowie deren pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze in Dosiseinheiten von 5-60 mg bei der Behandlung von Angstneurosen.