DE2057845A1

DE2057845A1 - Heterocyclische Azaspirodecandione und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2057845A1
Application number: DE19702057845
Authority: DE
Inventors: Wu Yao Hua; Rayburn James Warren
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1969-11-24
Filing date: 1970-11-24
Publication date: 1971-06-09
Also published as: FR2073406A1; CY886A; BE759371A; CH552608A; ZA707826B; CH552607A; DK141753B; US3717634A; KE2691A; US3907801A; HK6177A; FR2073406B1; ES530335A0; ES8505251A3; NL7017031A; DK141753C; GB1332194A; MY7700151A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Hasse von heterooyolisohen Kohlenstoffverbindungen, die V-heteroaroyolisohe Piperazinylalkylderiratt von Aaeepiroalkandionen und deren nicht-toxisohe, pharmazeutisch verträgliobe Säureadditionssalze uafadt. Die vorliegende Irfindung betrifft weiterhin Yerfahrtn iur Herstellung dieser Verbindungen.

Sie erfindungsgeaäSen Verbindungen haben eine starke und spesifisohe Iranquiliserwirkung und besitsen antieaetisohe Sigensohaften·

Die erfindungsgtaiien Yerbindungen haben die allgeaeine Tor-■el I

109824/2238 _{EAD 0RiG1NAL}

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(OH₀)

(D

worin

η die. Zahl 4 oder 5»

A eine zweiwertige geradkettige oder verzweigte .Alkylenkette ait 2 bis einschließlich. 6 Kohlenstoffatomen, die die Stbketoffatome in der gezeigten Weise durch, mindestens zwei Kohlenetoffatone verbindet, und

B einen 2-Imidazoylrest oder einen heteroaroyoliechen Rest der allgemeinen formel

bedeuten, wobei

W und Z, die gleich oder verschieden sein können, die Gruppe CH oder Stickstoff und

1 2

E und B , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Siedrigalkyl Bit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Hiedrigalkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, imino, Alkylthio mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Irifluormethyl, Alkanamido mit 1 bis einschließlich 6 Kohlestoffatomen oder Alkansulfonamido *it 1 bis eineohließlioh 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

10982472238 ·

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I.

Mit dem bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung wendeten Ausdruck "Niedrigalkyl" sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste gemeint, wozu Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und tertyl gehören. Die Alkylgruppe des Alkylthiosubs-cituenten zeichnet ebenfalls derartige vorstehend genannte geradke"tilge oder verzweigte Reste. Geradkettige oder verzweigte Alkane mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen umfassen den .Alkanrest von Alkanamido- und Alkansulfonamidogruppen.

Der bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung te Ausdruck "heteroarcyclisch" bezieht sich auf Substituenten, die Stickstoff, Kohlenstoff und Wasserstoff enthalten und zusammengenommen ein heteroaromatisches System bilden.

Das obige Symbol -A-, das das Spiroglutarimid und das N-(Heteroarcyclus)-piperazin verbindet, stellt eine zweiwertige JtL-kylenkette mit 2 bis einschlieSlich 6 Kohlenstoffatomen dar. Diese Alkylenkette kann eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppierung sein, worin die die Ringe verbindenden Bindungen sich an verschiedenen Kohlenstoffatomen befinden, wie
1,2-Ä'thylen (-CH₂CH₂-),
iDrimethylen (-CH₂CH₂CH₂-),
1,2-Propylen (-0H₀CH-) ,

letramethylen (-₂₂₂₂

CH3 · 2-Methyl-l,2-propylen (-

Hexamethylen (-CHgCHgCHgCHgCHgCHg-) und dergleichen.

- 3 IO982Y/2Y3F

M/11332

Der bei der Beschreibung der vorllegenäeii Erfindung Ausdruck "nicht-toxische, phaEmazstrrtlaelh. iw5jriferä.gli5eä» additionssalze" bezieht sich aiaf «äse l^m&iaiation iraa»

dungsgemäßen Verbindungen mit x&2m&u.w jaiicsiht-1b.oxis«liß3i {SiXDjcganischen oder organischen Säuren,. Jkam dasr Yl*el:zaM. -wm verwendbaren Säuren können zur Veransclimai-ciiung Phosphorsäure,

Jodwasserstoff säure, SulfaminsäuraBj, MetbBa-asmiionslaiic»,, sulfonsäure, p—!DoluolsulfonsäuxtB·, .^[SssiLfssaKiicet, 'W«"^ *ffffiwyiiiii^pffm JBiBürn*" steinsäure, Maleinsäure, Weinsäur«,, ZitrcmeBasämiie, iGIbiK«Ma«räure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, ZimtseBoxse und cv»jcwandt,e SSraasesn genannt werden.

Sie Umwandlung der erfindungsgemäiß»n VerM;n€iung#m ;in jäasaaana- ; zeutisch verträgliche SaureaddirtaIionasaiLZe 'enßoilgifc diuitcäa. 1EL— schung dieser Verbindungen miit »ttwa "1 efoßsämiimm einer der verschiedenen vorstetüemä äeftiniLifirten SämrsEu Im all gemeinen werden die umsetzungen in ceinem ±merfcexi durchgeführt. Geeignete Lösungsmicfcäkel si-ntl beis,pi„el;swßJj»e Äthanol, Benzol, Ithylacetat, J^dhssr .und hailogeniierte wasserstoffe.

Zur Veranschaulichung der bei cter BejSÄiehnung der gemäßen Verbindungen verwendeten Rojnenklaitur sind Partial strukturen entsprechend den iBubstiimaierten teilen der Formel I mit bezifferten Stellungen

—Λ ΓΛ

8-Asftepiro-[4.5]-d#oan-7,9-dlOn Formel I, η « 4

10982472238

0Β^^^ίχίΑ1-

10 11

3-Azaspiro-[5.5]-undecan-2,4-dion Formel I, η » 5

Besonders bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I₉ worin η die Zahl 4 bedeutet, die zweiwertige Alkylenkette -A-eine Kette mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt und der heteroarcyolische Substituenib B eine 2-Pyridyl- oder eine 2-Pyrimidylgruppe mit Substituenten R¹ und E² mit den oben angegebenen Bedeutungen bedeutet. Repräsentative derartige Verbindungen sind die individuell bevorzugten Verbindungen 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro-[4.5]-deoan-7 > 9-dion und 8-[4-[4-(2-Pyridyl)-l-piperazinyl)-butyl]-8-azaspiro-[4.5]-deoan-7,9-dion.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel I

(I)

worin

η die Zahl 4 oder 5,

λ eine zweiwertige geradlcettige oder verzweigte Alkylenkette nit 2 bis eineohließlioh 6 Kohlenstoffatomen, die die Stiok-

-5 - , , , _t.. 109824/2238

stoffatoHie in der gezeigten Weise durch mindestens 2 Koh lenstoff atome verbindet, und

B einen 2-Imidazoylrest oder einen heteroarcyclisohen Rest der allgemeinen Formel -,

bedeuten, wobei

¥ und Z, die gleioh oder verschieden sind, die Gruppe CH oder Stickstoff und

2
R und R , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff,

Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, Alkylthio mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Irifluormethyl, Alkanamido mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung mit der allgemeinen Formel

(0H₂)_n

1098 24Γ213Γ

worin

η die Zahl 4 oder 5 und

D ein Sauerstoffatom oder die Gruppe H-A-X oder N-M bedeuten, wobei Σ eine reaktionsfähige Estergruppe darstellt und H Alkalimetall bedeutet, mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel

T-NH-B

worin .

B die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y Wasserstoff oder eine Gruppe H₂N-A oder X-A- bedeutet und

A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Ausnahme, daß dann, wenn

D Sauerstoff ist, Y die Gruppe HgN-A bedeutet, D die Gruppe B-A-X 1st, Y ein Wasserstoffatom darstellt und D die Gruppe N-M bedeutet, Y die Gruppe X-A- darstellt,

umsetzt*

Die allgemeinen Ausführungsformen des Verfahrens zur Herstellung der erflndungsgemäßen Verbindungen sind nachfolgend schematisoh veranschaulicht und als Arbeitswelse A, Arbeitswelse B und Arbeitsweise C bezeichnet. Sie Anwendung einer speziellen Arbeitsweise zur Herstellung von erflndungsgemäfien Verbindungen; 1st in großen Ausmaß durch Bedingungen bestirnt, die dem Fachmann geläufig sind. In der Praxis wird die Auswahl der zur Herstellung einer «rflndungsgemäeen Verbindung verwendeten Arbeitsweise hauptsächlich durch die kommerzielle Verfügbarkeit der notwendigen Zwischenprodukte und/oder die leiohtigkeit be«

- 'T -■; 109824/2238

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stimmt, mit der zur Verfügung stehende Verbindungen in gewünschte Zwischenprodukte umgewandelt werden können.

ARBEITSWEISE A

Q + H₂N - A - N N-B Formel I

Formel II

Formel III

ARBEITSWEISE B

Formel IV

+ H-N N

Formel V ARBEITSWEISE G Formel I

(CH₉)

N-M + X-A-N N-B

Formel VI

Formel VII > Formel I ⁱ

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In den vorstehenden Reaktionssohemata haben die Symbole n, -A- und B die gleichen Bedeutungen wie sie bei der Formel I angegeben worden sind. Das Syatol X bezieht sioh auf den Säurerest einer reaktionsfähigen Estergruppierung wie ein Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, üosylat oder Mesylat. ί M stellt ein AlkalinetallBaIζ des substituierten Glutarimide ;

i dar und ist vorzugsweise Natrium oder Kalium. ]

Die Arbeitsweise A wird durchgeführt, indem ein Spiro-substituiertes Glutarsäureanhydrid der Formel II mit den [ 1-(ω -Aminoalkyl)-4-(heteroarcyolus)-piperazinen der For- | mel III umgesetzt wird, um Produkte der Formel I zu liefern, j Vorzugsweise wird die Umsetzung bei erhöhten !Temperaturen in j einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel durchgeführt· Hit dem bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausdruok "inertes organisches Lösungsmittel" ist jedes protische oder aprotisohe Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel gemeint, das nicht in wesentlichem Ausmaß in die Reaktion eintritt. Pyridin ist das bevorzugte Lösungsmittel. Temperaturen von etwa 100 bis etwa 20O⁰O sind bevorzugt, um die.Vervollständigung der Reaktion zu erleichtern. Sie Reaktionsdauer ist nur in Hinblick auf die Schaffung maximaler Ausbeuten kritisoh und Reaktionsspannen von etwa 16 Stunden bis zu 11 Tagen sind bevorzugt· Die längeren Reaktionsspannen sind in manchen Fällen notwendig, um eine vollständige Umwandlung von Glutarsäurehalbamiden der Formel VIII, die anfänglich gebildet werden, wenn ein Anhydrid der Formel II ait einem Amin der Formel III vereinigt wird, zu erzielen.

1 0982A / 22 38

(VIII)

Die Glutarsäurehalbamide der Formel VIII können auch durch Erhitzen in siedendem Essigsäureanhydrid in Produkte der Formel I umgewandelt werden, was eine bekannte organische Standardringsohlußmethode darstellt, die bei der Bildung cyolisoher Imide brauchbar ist.

Die Arbeitsweise B wird bei in der Literatur ausführlich beschriebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt, bei denen tertiäre Amine durch Alkylierung eines sekundären Amins mit einem Alkylhalogenid, -sulfat, -phosphat, -tosylat oder -mesylat gebildet werden. Sie Zwischenprodukte der Formeln IV und V werden vorzugsweise in einem inerten flüssigen Reaktionsmedium bei Temperaturen von etwa 60 bis etwa 200⁰O in Gegenwart einer Base, die für die Verwendung als ein Säure-bindendes Mittel geeignet ist, umgesetzt. Natriumcarbonat ist ein besonders bevorzugtes säurebindendes Mittel, jedooh können auch andere anorganische und tertiäre organische Basen verwendet we» den, wozu andere Alkali- und Erdalkalioarbonate, -bicarbonate oder -hydride und tertiäre Amine gehören. Reaktionsspannen im Bereich von etwa 2 Stunden bis etwa 4 Sage sind bevorzugt^ um befriedigende Ausbeuten der erfindungsgemäßen Verbindungen su erzielen. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist n-Butanol, jedoch ist bei dieser umsetzung im allgemeinen jedes Inerte Reaktionsmedium verwendbar· Die Reaktionsdauer hängt in großem Ausmaß von der Temperatur und dem Reaktionslösungsmittel, die gewählt werden, ab. Beispielsweise wird die Alkylierung erlelohtert und die Reaktionsdauer merklich verkürzt, wenn Dimethylformamid als das Reaktiofcamedium verwendet wird, verglichen mit einem Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol. - 10 -

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^2Ü57845

Die Arbeitsweise G ist eine weitere brauchbare Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Bei dieser Arbeitsweise wird das Spiroglutarimidmetallsalz der allgemeinen !Formel YI mit substituierten Piperazinen der allgemeinen Formel VII umgesetzt* Es werden normale Laboratoriumsarbeitsweisen für die Durchführung der Umsetzung verwendet, wie sie beispielsweise für die Alkylierungsstufe der Gabriel-Synthese beschrieben sind (vgl. S. Gabriel, Ber. 2o, 2224 (1887)). Beispielsweise werden die Reaktionsteilnehmer in einem inerten Reaktionsmedium bei Temperaturen im Bereich von etwa 25 bis 200⁰C vereinigt. Bevorzugte Lösungsmittel für die Durchführung der Umsetzung sind Dmethylformamid, Aceton, Benzol, n-Butanol, Äthanol und dergleichen.

Von den Reaktionsteilnehmern bei den Arbeitsweisen A, B und sind viele einschließlich des 3,3-Tetramethylenglutarsäureanhydrids (Formel II, η = 4) bekannte Verbindungen, die leicht im Handel erhältlich sind. Andere nicht im Handel erhältliche Verbindungen können gemäß dem Fachmann geläufigen normalen Syntheseverfahren hergestellt werden.

Die Herstellung von N-(Heteroarcyclus)-piperazinen der allgemeinen Formel V ist von K. L. Howard et al. in J. Organic Chem., 18, 1484 (1953) beschrieben. Diese Arbeitsweisen sind anwendbar auf die Herstellung anderer nicht speziell beschriebener N-(Heteroarcyclue)-piperazinzwischenprodukte, die für die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen erforderlich sind.

Die l-(*> -Aminoalkyl)-4-(heteroarcyclus)-piperazine der allgemeinen Formel III werden gemäß in der USA-Patentschrift 3 398 151 beschriebenen Arbeitsweisen duroh Alkylierung von N-(Heteroarcyclus)-piperazinen der Formel V mit Halogenalkylnitrilen, wobei l-( üi-CyanoalkylJ^-iheteroarcyolusJ-piperazinzwisohenprodukte geschaffen werden, die anschließend zu den substituierten Piperazinen der allgemeinen Formel III re-

- li -

' 1 09*82 4/ 22 3 8

duziert werden, erhalten. Die Reduktion des Cyanozwischenprodukts kann katalytisch, vorzugsweise mit W-6-Raney-liickelkatalysator unter hohem Druck; oder alternativ mit Hydrazin und W-6-Raney-Hicfcel durchgeführtwerden.

Die Azaspirodecan- und -undeoandionzwischenprodukte der Formel IV, bei denen die Gruppe -A-X an das Stickstoffatom gebunden ist, werden gemäß den in der USA-Patentschrift 3 398 151 beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt. Die Umsetzung der Grlutarsäureanhydride der Formel II mit einem Alkanolamin der Formel HgN-A-OH wird bei Bedingungen ähnlich den oben bei der Arbeitsweise A beschriebenen Bedingungen durchgeführt. Das sich ergebende Glutarimidzwisqhenprodukt hat die Struktur der Formel IV, wobei X die Bedeutung OH hat. Die Veresterung dieses Materials erfolgt gemäß dem Fachmann geläufigen herkömm-, liehen Arbeitsweisen, wobei das Zwischenprodukt der Formel IV gebildet wird. Vorzugsweise wird Thionylchlorid mit deml Alkoholvorläufer der Formel IV (X = OH) umgesetzt, um das Zwischen produkt zu schaffen, worin X Chlor bedeutet. In der Literatur beschriebene herkömmiiche Arbeitsweisen werden verwendet, um die Bromide, Jodide, Phosphate, SuIfate, Tosylateund Mesylate entsprechend der Formel IV zu liefern.

Der Piperazinreaktionsteiinehmer der Formel VII, bei dem die Gruppe X-A- an das Stickstoffatom gebunden ist, wird gemäß organischen Standardmethoden hergestellt. Beispielsweise werden die Piperazine der allgemeinen Formel V mit Alkenolhalogeniden der Formel HO-A-X umgesetzt, um das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel Villa zu bilden.

HO-A-H N^B (Villa)

Dieses Zwischenprodukt wird dann gemäß dem Fachmann geläufigen herkömmlichen Arbeitsweisen verestert, um die Reaktion«teilneh-

- 12 -

109824/223*..„,

^# * ORIGINAL INSPECTEO

Μ/11332 ΛΊ

: mer der Formel VII zu bilden. Beispielsweise werden bei der Einwirkung von Thionylchlorid auf die Verbindungen der Formel Villa die Zwischenprodukte der Formel VII gebildet, wo-

I rin X Chlor bedeutet.

In ähnlicher Weise werden Bromide und Jodide hergestellt. Phosphate, Sulfate, Tosylate und Mesylate entsprechend der Formel VII werden durch herkömmliche Laboratoriumsmethoden ; erhalten.

Di· vorliegende Erfindung betrifft Azaspirodecandion- und Azaspiroundeoandionderivate gemäß der obigen Formel I. In der USA-Patentschrift 3 398 158 ist auch auf Azaspirodeoandion- und Azaspiroundeoandionderivate hingewiesen, die eine Anzahl pharmakologisoher Aktivitäten einschließlich Tranquilizerwirkung besitzen· Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß IT-(Heteroarcyclus)-piperazinalkylderivate von Azaspirodeoandionen und Azaspiroundecandionen hoohaktive und spezifische Tranquilizermittel sind und außerdem auoh antiemetisohe Eigenschaften besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im Vergleich mit den Azaspirodeoandionen und Azaspiroundeoan- j dionen der USA-Patentschrift 3 398 151 überlegene Tranquilizer-f mittel, da bei den erfindungsgemäßen Verbindungen die Tranqmilizeraktivität stärker und spezifischer ist.

In Hinblick auf Hebenwirkungen wie sedative Wirkungen und a-adrentrgisoh blockierend· Wirkungen, wit sit ein· Anzahl von bekannten Tranquilizermitteln zeigen, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen dtn außerordentlichen Vorteil, daß •in· derartig· ungünstig· Reaktion wesentlich vermindert oder praktlsoh nicht vorhanden ist. Beiepitlewtise hat das 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro-[4«5j-deoan-7f9-dion-hydrooalorid nur ttva 1/400 der α-adr·- ntrgisohtn Blookierungsaktivität dtβ bekannten Tranquilizers Ghlorpromazin.

!■■ . -15-

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Sie Tranquilizereigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können an Hatten durch eine Schüttelbehältermethode gezeigt werden, wie sie von J.R. Albert und L.E. Allen in Pharmacologist 4» 152 (1962) beschrieben worden ist. Dieser ! Test ist zur Unterscheidung von Tranquilizermitteln von nicht j specifisohen Depressormitteln für das Zentralnervensystem, wie Sedatlva und Hypnotika, bestimmt. Tranquilizerwirkungen werden beobachtet, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen intraperitoneal an Hatten in Dosierungen im Bereich von 1,5 bis 180 ■g/kg Körpergewicht verabreicht werden.

Die Tranquilizerwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann bei Rhesusaffen durch Beobachtung allgemeiner Verhaltenseffekte gezeigt werden. Die intramuskuläre Verabreichung der erfindungsgemäden Verbindungen an Affen in Dosierungen im Bereich von 2 bis 16 mg/kg Körpergewicht liefert Tranquilizereffekte, die den durch Chlorpromazin erzeugten Effekten ähnlich sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind relativ nicht-toxisohe Verbindungen. Beispielsweise ist die intraperitoneale DI^₀ von 8-[4-[4-(2-Pyri«idinyl)-l-piperazinylJ-butylJ-8-azaspiro-[4.5]-decan-7»9-dion-hydrochlorid bei der Haus 146 mg/kg Körpergewicht.

Die systen!8ehe Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Säugetiere in Dosierungen in Bereich von etwa 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht pro Tag erzeugt bei dem behandelten Säugetier wirksame Tranquilizer-Reaktionen. Orale, parentera-Ie und rektale Verabreichung sind bevorzugte formen der systemisohen Verabreichung. Die parenteralβ Verabreichung schließt intramuskuläre, intravenöse und subkutane Verabreichung ein. Für den faohnann ist selbstverständlich, da* die Dosierung der erfindungsgeaäflen Verbindungen mit Ponn und Art der Verabrei-

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2057*4$

chung und ip manchen Pail en mit der spezielle» ausgewählten Verbindung variieren wird. . .. . - ν

Im aligemeinen wird gefunden, daß bei der oral en.;Verabreichungeiner^^ erfindungsgemäßen.yerbindung eine größere. Menge dis aktiven Mittels erforderlich ist, um die gleiche Wirkung zu erzeugen wie eine kleinere Menge davon, die parenteral verabreicht "wird. Es ist im allgemeinen bevorzugt, die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Konzentrationshöhe zu verabreichen, die wirksame Tranquilizereffekte erzeugt, ohne irgendwelche schädliche oder unerwünschte Nebeneffekte zu verursachen. , . ...-'..,.-

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der .Formel I können für; pharmazeutische Zwecke an Säugetiere in Form der freien Basen oder in Form von nicht-toxisohen Säureadditionssalzen verabr reicht werden. In der freien Baeeivform sind die Verbindungen relativ unlöslich in Wasser, jedoch löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkylalkoholen, Estern, Acetonen, Chloroform und dergleichen« Die erfindungsgeinäßen Verbindungen in Form ihrer. Säureadditionssalze sind im allgemeinen in Wässer und Methanol löslich, jedoch relativ unlöslich in Lösungsmitteln wie Benzol, Äther, Petroläther und dergleichen. Sowohl in Form der freien Base als auch in Form eines Säureadditionssalzes können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in pharmazeutischen Mitteln und in Dösieruhgselnheiten, die für systemische Verabreichung geeignet sind, kompoundiertuM formuliert werden. In diesen pharmazeutisöhen Mitteln werden organische oder anorganische feststoffe ader Flüssigkeiten, die pharmazeutisch geeignete Träger darstellen, verwendet. Mit dem bei der"BeSchreibung der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausdruck "systemische "Verabrei- . Chung" eind Vöräbreiöhüngsförmeiä' wi'öi oral, parenteral und rektal gemeint.' In^-deil^IU^inev^i^TOiiiegeuae^^^duiig. fallende pharmazeutische Mittel kÖnnfeÄ^als"tabletten,'Naiver , Granula,

109824/2238-..

ORIGINAL INSPECTED

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Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Suppositorien, Elixiere, Salben und dergleichen vorliegen. Es werden Dosierungseinheiten im Bereich von etwa 1 bis 500 mg verwendet. Zu geeigneten pharmazeutischen Trägern gehören sowohl Peststoffe als auch Flüssigkeiten, wie Maisstärke, Lactose, Kalziumphosphat, Stearinsäure, Polyäthylenglykol, Wasser, Sesamsamenöl, Erdnussöl, Propylenglykol und dergleichen.

Arbeitsweise A

Arbeitsweise 1: Kondensation mit substituiertem Glutarsäure-

anhydrid

Eine Mischung von 0,1 Mol des substituierten Glutarsäureanhydrids (Formel II), 0,1 Mol l-(6)-Aminoalkyl)-4-(heterocyclus)-piperazin (Formel III) und 300 ml Pyridin wird am Rückfluß gehalten, bis die Imidbildung vollständig ist. Das Ausmaß der Umsetzung wird leicht durch Entnahme eines aliquoten !Feiles der Reaktionsmischung, Entfernung des Lösungsmittels und Herstellung des Infrarotabsorptionsspektrums des Rückstandes verfolgt. Wenn die Umsetzung vollständig ist, zeigt das Spektrum typische Infrarot-Imidbanden bei 1700 und 1710 cm, während bei unvollständiger Umsetzung das Infrarotspektrum Amid- und Garboxylabsorptionsbanden bei 1680, 1760 und 3300 cm"¹ enthält.

Das gereinigte Azaspiroalkandionprodukt ist die freie Base, die durch Abstreifen des Pyridinlösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Vakuumdestillation des Rückstandes erhalten wird.

Geeignete Säureadditionssalze des Produkts werden durch Behandlung einer äthanolischen Lösung der freien Base mit einer äqulmolaren Menge der geeigneten Säure hergestellt.

- 16 -

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j Beispiele repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen, die gemäß der Arbeitsweise 1 hergestellt werden,sind in Tabelle I zusammengestellt.

- 17 -

Tabelle I
8- [ 4- (H-He teroareyclus )-l-piperaainylalJcyl ]-8-azaspiro- [4.5 ]-decan-7,9-dionprodukte

N-(CHg)_n-N IT-He t

_»

Bei

Ar
beits
weise

produkt

Het

Base

i» Aus
beute

208,
209,

⁰C

Hydroohlorid

Formel

Analyse

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7,25
14,26
8,81

0982 A

spiel
Ir.

A

η

ff·=⁷

(mm Hg)

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172
,173,

5 bis
5

Kristalli
sationslö
sung smit-
tel

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H
Cl

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7,8S
13,55
8,29

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A

2

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206
207

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5

Äthanol

C₂₂H₃₂N₄O₂.

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H
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58,00
7,23
17,75
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2

A

4

255 bis
260 (0,1)

90

bis

2-Butanon

C₁₉H₂₇N₅O₂-

HCl C
H
N
Cl

3

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230 bis
250 (0,1)

absolutes
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H

f-4
Φ

I

H
P<
H

I

Φ

H

CQ
p

rO

H

0}
EH

f>j

(^

Ο

ä
**

V,-

φ

•Ρ

tA

•

[N-He

4

1—_l

ω

19 -

4/2238

M/11332 *

Arbeitsweise B

Arbeitsweise 2: Alkylierung von N-(Heteroarcyclus)-pipera-

zinen

Eine Mischung von 4,9 g (0,02 Mol) 8-(3-Chlor-l-propyl)-8-azaspiro-[4.5]-decan-7,9-dion, 3,3 g (0,02 Mol) N-(2-Pyrimidyl)-piperazin, hergestellt gemäß der USA-Patentsohrift 3 398 151, und 2,2 g (0,02 Mol) Natriumcarbonat in 75 ml n-Butanol wird 3 Tage zum Rückfluß erhitzt und filtriert. Das FiItrat wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird in 100 ml Benzol aufgenommen. Die Zugabe von 4,0 ml 5,On äthanolischem Chlorwasserstoff zu der Benzollösung der freien Base liefert das Produkt 8-[3-[4-(2-Pyrimidinyl)-lpiperazinyl]-propyl]-8-azaspiro-[4·5]-decan-7,9-dion als Hydrochloridsalz, das gesammelt und aus absolutem Ä'thanol/-■Ä-ther kristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 3,4 g, P = 214 bis 215⁰C (korr,).

Beispiele von gemäß der Arbeitsweise B hergestellten represäntativen erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle I angegeben.

Arbeitsweise C

Arbeitsweise 3; Alkylierung von Azaspiroalkanimiden

Eine Lösung 0_,l Mol 3,3-Tetramethylenglutarimid in 150 ml Methanol wird mit 0,1 Mol Natriummethylat behandelt. Das lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei ein Rückstand gebildet wird, der aus dem Natriumsalz des 3,3-Tetramethylenglutarimids besteht, das ohne weitere Reinigung mit 0,1 Mol l-(2-Chlorbutyl)-4-(pyrimidinyl)-piperazin in 150 ml n-Butanol vereinigt wird. Die Mischung wird für eine Zeitspanne von

- 20 -

109824/2238

M/11332

ausreichender Dauer, um etwa 0,1 Mol ausgefallenes Natriumchlorid als Nebenprodukt zu bilden, am Rückfluß gehalten· Das Produkt wird durch normale Laboratoriumsmethoden isoliert, wobei das 8-[3-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazlnyl]-propyl]-8-azaspiro-[4.5]-deean-7,9-dion erhalten wird, das auch ein Produkt der Arbeitsweise 2 darstellt.

BeisOiel 2 bis 28

In der nachfolgenden Tabelle II sind weitere erfindungsgemäße Verbindungen veranschaulicht, wobei die Herstellungsweise gemäß der Arbeitsweise A₉ B oder C und die entsprechenden Zwischenprodukte angegeben sind. Wenngleich für jedes Beispiel nur eine einzige Herstellungsweise angegeben ist, ist es für jeden Fachmann leicht ersichtlich, daß jede 4er oben beschriebenen Arbeitsweisen A, B und 0 bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gleichermaßen anwendbar ist.

108824/2238

M/11332

tabelle II

Weitere N-(Heteroarcyolus)-piperazinylalkylazaspiroalkandione

(OH₉)

Beispiel

Produkt

A Het

Ar-

beits-

weise Zwischenprodukte

8 5 -(CHg)₄-

12*

4 -

- 2t -

100824/3238 3,3-Pentarnethylenglutarsäureanhydrid und l-(4-Aminobutyl)-4-[2-(pyrimidinyl)J-piperazin

3»3-Pentamethylenglutar-i Säureanhydrid und l-(4-Ansinobutyl)-4-[ 4-(2,6-diaminopyrioidinyl Jj-piperasin

3,3-0?etramethylenglutar-> säureanhydrid und l-(4-Aminobutyl)-4-[4-(2-amino-6-methylpyrimidinyl )}-piperazin

313-Tetramethylenglutarsäureanhydrid und l-(4-AiDinobutyl )-4- [ 2- (4,6-diaethoxypyrifflidinylJ-piperazin

313-Ietramethylenglutarsäureanhydrid und l-(4-Aminobutyl)-4-[2-(4,6-dimethylpyrinldinyl)]-piptrasin

3ι3-Tetramethylenglutarsftureanhydrid und l-(4-Aainobutyl)-4-[4-(2-«·- thylthio)-pyrieidinyl)]-piperaiin \

i :" '■"■'"¹¹¹T :■"■"

'-·: Tabelle II (Fortsetzung)

Weitere E- (Heteroarcyolus)--piperazinylalkylazaspiroalkandione

Beispiel

Produkt A

Het Arbeits
weise

Zwi s chenprο dukte

4 -

15 4 -(GH₂)₄-

4 -

(0Hg)₄

18 5 -(0Hg)₂-

5 -

4 -(0Hg)₄-

NO₂

XJ

H3 MS0₂ ^CH3

CH

A 3,3-Tetrametliylenglutarsäureanhydrid und l-(4-Aminobutyl)-4-C 2-(4,6-dicnlorpyrimidinyl) J-piperazin

A 3,3-Ie trame thylenglutarsäureanhydrid und l-(4-Aminobutyl)-4-[4-(2-cnlorpyrimidinyl)J-pipe-. razin

B 8-(4-0hlorbutyl)-8-azaspiro-[4.5]-decan-7,9-dion und l-[4-(2-Mtro-6-methylpyrimidinyl)]-piperazin

3,3-5De tramethylenglutarsäureanhydrid und l-(4-Aminobutyl)-4-[4-(2-methansulfonamido-6-methylpyrimidinyl)]-piperazin \

NO2 0 3,3-Pentamethylenglutar-

imid und l-(2-0hlorätliyl>4- [ 2- ( 5-nitropyrimidinyl)] piperazin

A ^,3-Pentamethylenglutar-'säureanhydrid and l-(6-Ohlorliexyl)-4-[ 2-( 5-n-butansulfonamidopyrimidiny3)J piperazin

(0H₃)3 - ².3.-._ _ 1 109824/2 23 8

C 3,3-03etramethylenglutarimid und l-(4-Chlorät3iyl>4-[4-tert.-butylpyrimidlnyl)]-piperazin

M/11332

a b e 1 1 e II (PortSetzung)

Weitere IT- (Heteroarcyclus )-piperazin.ylalkylazaspiroalkanaione

¹O

(OH₂)n Λ f ^A"\___/"^Het

Beispiel η

Produkt

A Het

Arbeits weise Zwis chenprodukte

4 -

22 4 -(CH₂)₄-

4 -

24 4 -(0H₂)₂

4 -

26 4 -(OHg)₄-

27 : 4 -(0Hg)₄-

5 -(OHg)₄-

NO,

000₂ ^H5

NHSO2ÖH3

^NHS

■Ο

-24 r;:...:■..:_... 10982W2238 8-(4-Ohlorbutyl)-8-azaspiro-[4.5j-decan-7,9-dion und l-[2-(4-tert.—Butylpyrimidinyl)J-piperazin

8-(4-Chlorbutyl)-8-azaspiro-[4.5 J-decan-7»9-dion und 1-[2-(6-Trifluormethyipyridinyl)J-piperazin

3,3-Setramethylenglutarsäureanhydrid und l-(4- j Aminobutyl)-4-[2-(l,3,5- ! triazinyl)J-piperazin

313-Tetramethylenglutarimid und l-(2-0hloräthyl)-

zinyl)J-piperazin'

3,3-Tetramethylenglutarsäureanhydrid und l-(4-Aminobutyl)-4-C 2-(3-propionylamidopyridinyl)J-piperazin

3 _f 3-Tetramethylenglutar- ! Säureanhydrid und l-(4-Aminobutyl )-4- [ 4- (2,6-dimeiiian sulfonamidopyrimidinyl)J-"i piperazin ^:

3,3-Ietramethylenglutarsäureanhydrid und l-(4-Aminobutyl)-4-Γ 2-(4-hydroxypyrimidinyl)J-piperazin

3 f 3-Pentamethylenglutarsäureanhydrid und l-(4-

Aminobutyl)-4-(2-pyridinyl;pipeazin

no

y)4( nyl;-piperazin

* 8- [ 4- C 4- ( 4,6-Dime thyl-2-pyrimidinyl )4-piperazinyl ] -butyl J-S-azaspiro-[4.5]-decan-7,9-dion-hydrochlorid, S¹ = 216,5 bis 217,5⁰O (korr.), kristallisiert aus absolutem Ithanol/wasserfreiem A'ther.

61,	38	8	,06	15,	56
β!,	26	8	,10	15,	53

Γ Analyse O₂₅H₅

j ■■'"'" ο Η Έ

I berechnet:

j gefunden :

Arbeitsweise 4

I 1

1- (3-g.yanopropy3)- 4- (g-pyrimidinyl) -piperazin

Eine Mischung von 6,0 g (0,04 Mol) l-(2-Pyrimidinyl)-piperazin, 4,6 g (0,044 Mol) 3-Ohlorpropionitril und 4,24 g (0,04 Mol) Hatriumcarbonat in 50 ml n-Butanol wird 16 -Stunden lang leicht am Rückfluß gehalten* Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert und das zurückbleibende öl wird in etwa 100 ml öyclohexan gelöst. Beim Stehen scheidet sich ein weißes kristallines Material ab, das aus Oyclohexan kristallisiert wird, wobei 6,5 (Ausbeute 70 ^) des Cyanozwischenprodukts mit einem Έ « 56,6 bis 58⁰O erhalten werden. In der nachfolgenden Eabelle III sind repräsentative Beispiele von bei der Arbeitsweise 5 verwendbaren Cyanozwischenprodukten zusammen mit Angaben hinsiohtlich ihrer Herstellung gemäß Arbeitsweise 4 zusammengestellt«

- 25 -

Tabelle III 1- (*> -Oyanoalkyl)-4- (heteroaroyolus)-»piperazine

Hat - H H- (OH₉) GH

Zwischenprodukt Hr. Het

Aus- Ep, C η beute, (ran Hg) P, C
(Kristallisationslösungsmittel)

Formel

Analyse

O-CV

82 163 bis

165 (0,08)

80

70

80

185 bis 47 bis 49
205 (0,02) (Cyclohexan)

98 bis 100 O_1nE₁ ,Ης 59,12 6,62 34,77 (Cyclohexane ^{±u ±:>} ⁵

56 bis 58
(Cyclohexan)

62,04 7,31 30,08

cn -ο oo

77 bis 78 C₁JELqHc 63,49 7,62 28,41 _ (Cyclohexan) ^L0 ^xy ° ^_n

Tabelle III (Fortsetzung) !-((»> -Cyanoalkyl) -4-(heteroareyolus)-piperazine

Het - N N- \ /

H H

Zwischen produkt

Nr.

Het

ΗΗ2

> N

NH₂ CHxO

CH·

NH2

CH₃

Aus-

beu- Kp, C te, $> (mm Hg)

ι, (Kristalli-

sationslö-

sungsmitit.)

Formel

Analyse

H N

87 191 Ms 192 0^₂E₁Q-S₁ 55,07 7,28 37,84 (Methanol) ^li!ri* '

46 220 bis 235 (0,1) C₁₄H₂₁N₅O₂

56,90 7,01 23,41

100 245 109 bis

(roh) (0,15) (Äthylaoe tat-Skillysol ve F)

59,94 7,66 32,48$

M/11332

Arbeitsweise 5?

1- (4-Aminobutyl )-4~( 2-T)yrimidinyl) -piperazin

(A) Eine Lösung von 11,5 g (0,05 Mol) l-(3-0yanopropyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin in 150 ml absolutem Äthanol wird mit Ammoniak gesättigt. Es wird W-6-Raney-Nickelkatalysator zügegeben und die Mischung wird bei 84,4 kg/cm (1200 psi) hydriert. Wenn die Hydrierung vollständig ist, wird die Mischung filtriert und das zurückbleibende Öl wird bei vermindertem Druck destilliert, wobei 8,2 g (70 #) l-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin erhalten werden.

Die Reduktion der Oyanozwischenprodukte der Arbeitsweise 4 in der bei der Arbeitsweise 5 beschriebenen Weise oder alternativ die Reduktion mit Hydrazin und Raney-Niokel liefert die Aminozwischenprodukte der Formel III. Die nachfolgende Arbeitsweise veranschaulicht die Reduktion mit Hydrazin und Raney-Nickel.

(B) 640 ml 85 %iges Hydrazinhydrat werden tropfenweise im Verlauf von 2 Stunden, während am Rückfluß gehalten wird, zu 189,8 g (0,82 Mol) 4-[(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyronitril, 190 g Raney-Niokel (benetzt mit Wasser, aktiviert durch Waschen mit 2-Propanol) und 1,4 Ltr. 2-Propanol gegeben. Die Reaktionsmischung wird 5 Minuten lang gerührt, filtriert, im Vakuum konzentriert und das zurückbleibende Material wird destilliert, wobei 168,2 g (87 $) l-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin mit einem Kp = 143 bis 146°C/0,l mm

(N^ = 1,5582) erhalten werden.

Arbeitsweise 6;

Lösung für parenterale Injektion

Die erfindungsgemäßen Azaspiroalkandionverbindungen werden gemäß dem nachfolgenden Beispiel für parenterale Verabreichung formuliert. Eine sterile Lösung, die für intravenöse Injektion

- 2B -

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geeignet ist, wird hergestellt, indem 21,9 g 8-[4-[4-(2-Pyri- . midinyl)-l-piperazinyl]-"butyl]-8-azaspiro-[4.5]-deean-7,9-dionhydrochlorid in 2 Ltri Wasser für Injektionen, USP. selöst werden. Die lösung wird'mit O,In Natriumhydroxyd auf pH 4,2 gestelLt Nach, der Einstellung des pH' wird die lösung durch Hindurchlei- . ten durch ein "bakteriologisches Filter sterilisiert und es werden 10 ml Glasampullen aseptisch gefüllt, wobei 10 mg aktiver Bestandteil pro .ampulle vorliegen.

Arbeitsweise 7: _ j

Tabletten !

Die erfindungsgemäßen Azaspiroalkandionverbindungen werden ge- j maß dem nachfolgenden Beispiel als Tabletten formuliert: . i

Material . Menge

8-[4-Γ4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-^Λ

butyl]-8-azaspiro-[4.5J-decan-7,9-dion-

hydrochlorid 54»8 g

; Magnesiumstearat 1,3 g

j Maisstärke 12,4 g

^: Maisstärke, vorgelatinisiert 1,3g.

Laktose . 180,2 g

Die vorstehenden Materialien werden in einem Zwillingstrommel-. mischer gemischt und dann granuliert und zu Tabletten mit einem Gewicht von jjeweils 250 mg verpreßt» Jede Tablette enthält $0 mg aktiven Bestandteil·

- 29 1098 247 ti3fr

Claims

PATENTANSPRÜCHE

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel I

(0H₂)_n

(D

worin

η die Zahl 4 oder 5,

A eine zweiwertige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, die die Stickstoffatome in der angegebenen Weise durch mindestens zwei Kohlenstoffatome verbindet, und

B einen Imidazoylrest oder einen heteroaroyclischen Rest der allgemeinen Formel

bedeuten, wobei

W und Z, die gleioh oder verschieden sein können, die Gruppe OH oder Stickstoff und

1 2

R und R , die gleioh oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, Alkylthio mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Alkanamido

- 30 - .

109824/2238

mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit der allgemeinen Formel

worin η die Zahl 4 oder 5 und

D Sauerstoff oder die Gruppe N-A-Z oder N-M bedeuten, wobei X eine reaktionsfähige Estergruppe darstellt und M ein Alkalimetall ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y-NN-B

worin B die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und

Y Wasserstoff oder die Gruppe HgN-A oder X-A- bedeutet und A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Ausnahme, daß dann, wenn

D Sauerstoff ist, Y die Gruppe HgN-A- darstellt,

D die Gruppe N-A-X ist, Y ein Wasserstoffatom bedeutet, und D die Gruppe N-M darstellt, Y die Gruppe X-A- bedeutet,

umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel Ii

- 31 109824/2238

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■©Ο

(ID

mit der Verbindung der allgemeinen Formel IZI

r\

-A-N

N-B

(III)

bei !Temperaturen im Bereioh von 100 bis 200 C und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV

N - A - Σ

(IV)

mit der Verbindung der allgemeinen Formel V

H-N N-B

(ν)

bei !Temperaturen im Bereioh von 60 bis 200 0 in einem inerten Reaktionsmedium und in Gegenwart einer Base, die für die Verwendung als ein säurebindendes Mittel geeignet ist, durchführt·
4* Verfahren naoh Anspruch 1, dadurch gekennseiohn·t, daß man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel YI

109824/2238

(0H₂) V?

0H₂)_n V_?

O mit der Verbindung der allgemeinen Formel YII

X-A-HH-B _(τη) j

bei !Temperaturen im Bereich, von 25 bis 200 C in einem iner- ι ten Reaktionsmedium durchführt. i
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I

<°H₂)_n „ . „ . _

worin

η die Zahl 4 oder 5,

A eine zweiwertige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis einsohlieBlioh 6 Kohlenstoffatomen, die die Stickstoffatome in der gezeigten Weise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome verbindet} und

B einen 2-Imidazoylrest oder einen heteroaroyolisohen Rest der allgemeinen Formel

E¹

R²

- 35 -

109824/2238

bedeuten, wobei

¥ und Z, die gleich oder verschieden sein können, die Gruppe CH oder Stickstoff und

l 2

R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, Alkylthio mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, !Drifluormethyl, Alkanamido mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,

und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
6. 8-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-8-azaspiro-[4.5]-deoan-7,9-dion.
7. 8-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-8-azaspiro-[4.5]-deoan-7,9-dion-hydroohlorid.
8. 8-(4-(4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl)-butyl)-8*azaspiro-[4.5]-deoan-7i9-dion.
9. 8-(4-(4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl)-butyl)-8-azaspiro-[4.5 J-deoan-7,9-dion-hydroohlorid.
10. Pharmazeutisches Mittel, daduroh gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 5 bis 9 oder deren pharmazeutisch verträgliohe Säureadditionssalze in einem pharmazeutischen Träger dafür enthält.

- 34 -109824/2238

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11» Pharmazeutisches Mittel in Bosierungseinheitsform, geeignet für systemische Verabreichung an ein Säugetier, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pharmazeutischen Träger und eine Verbindung gemäß Anspruch 5 zur Sohaffung einer wirksamen täglichen Dosis von 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht des Säugetiers enthält.
12. Mittel nach Anspruch 11,dadurch gekennzeichnet, daß es 8-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-8-azaspiro-[4.5]-decan-7,9-dion enthält.
13· Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es 8-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-8-azaspiro-[4.5]-decan-7,9-dion-hydrochlorid enthält.
14. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es 8-(4-(4-(2-Pyridyl)-l-piperazinyl)-butyl)-8-azaspiro-[4.5]-decan-7,9-dion enthält.
15. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es 8-(4-(4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl)-butyl)-8-azaspiro-[4.53-decan-7,9-dion-hydrochlorid enthält.

rvorrufung ein

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bei einem Säug

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Säugetier e

Verbindu

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von etwa 0,

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109824/2233