DE3149011A1 - Verfahren zur herstellung von buspiron - Google Patents
Verfahren zur herstellung von buspironInfo
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Description
-4-M/22
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Buspiron und insbesondere ein Verfahren zur Einfüh-
14
rung von radioaktiven Kohlenstoff-( C) und stabilen
15
Stickstoff-( N)-isotopen in bestimmte Positionen
der Pyrimidinylkomponente von Buspiron. Buspiron ist ein
USAN für 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-
IQ 8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (vgl. .auch J. Amer. Med.
Assoc., 225, 520 (1973).
Markiertes Buspiron ist für klinische Untersuchungen der Absorption und der metabolitischen Verteilung
dieses anxiolytischen Mittels brauchbar. Yao Hua Wu, et al·., U.S. PS 3 717 634,beschreibt die
Synthese von N-(heteroacyclischen)Piperazinylalkylazaspiroalkandionen
der allgemeinen Formel Γ:
N-A-N N-B
I nach einer der folgenden Methoden:
p + H2N-A-N N_B
III
3H9011
M/22 Methode B
Methode C
N-A-X + H-N
N-B
IV
N-M + X-A-N
-B
VII
Im obigen Reaktionsschema steht η für die ganzen Zahlen 4 oder 5,
A für einen geradkettigen oder verzweigten, zweiwertigen Alkylenrest mit 2 bis 6 C-Atomen, einschließlich,
B unter anderem für verschiedene heterocyclische Reste einschließlich des 2-Pyrimidinyl-Restes,
unter anderem für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und für
ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium.
Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich von
den von Wu et al. beschriebenen Methoden dadurch, daß als letzter Schritt der 2-Pyrimidinylrest durch direkte
Alkylierung des 8-[4-(1-piperazinyl)-butyl]-8-azaspiro-[4,5]decan-7,9-dions
mit einem 2-Halogenpyrimidin eingeführt wird.
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DTT. "WERNER KiNZEBACH
DR. ING. WOLFRAM BUNTE
- 6-
REITSTÖTTER. KINZEBACH Si PARTNER POSTFACH 78Ο. Ο-ΘΟΟΟ MÜNCHEN 43
PATENTANWÄLTE
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
VNR. 104 523
TELEFON: (Οβ9) 2 71 βθ 83
TELEX: OB2I32OB ISAR D BAUERSTRASSE 22. D-8OOO MÜNCHEN AO
BETREFF:
RE
München, 10. Dezember 1981
UNSERE AKTE: M/~n --j-OURREF:
M/ 2 2 231
BRISTOL-MYERS COMPANY
3 45, Park Avenue
New York, N.Y. 10022, Ü.S.A.
Verfahren zur Herstellung von Buspiron
POSTANSCHRIFT: O-8OCO MÜNCHfc'N 43. POSTFACH 7äO
3U9011
M/22
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]
butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel I:
N-(CH2)4-N
(D
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 8-[4-(1-Piperazinyl)
butyl]-8-azaspiro[4,5]-decan-7,9-dion der Formel II:
(ID
mit einem 2-Halogenpyrimidin der Formel III:
worin X ein Brom-, Jod- oder vorzugsweise Chloratom bedeutet, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmittel bei einer Temperatur von 80 bis 170 C alkyliert.
31490Ί1
M/22 231
Dieses Verfahren erlaubt auch eine wirtschaftliche und
bequeme Herstellung von radioakiv markiertem Buspiron. Der Ausdruck "markiert" bezieht sich auf radioaktive C- und
1 5
stabile N-Isotope, die an bestimmten Stellen des Buspirons eingeführt ,sind. Vorzugsweise ist das Verfahren zur Herstellung von markiertem Buspiron dadurch gekennzeichnet,
stabile N-Isotope, die an bestimmten Stellen des Buspirons eingeführt ,sind. Vorzugsweise ist das Verfahren zur Herstellung von markiertem Buspiron dadurch gekennzeichnet,
1 4
daß man ein in 2-Stellung C-isotopenmarkiertes 2-Chlorpyrimidin verwendet.
daß man ein in 2-Stellung C-isotopenmarkiertes 2-Chlorpyrimidin verwendet.
Vorzugsweise ist das Verfahren zur Herstellung von markiertem Buspiron auch dadurch gekennzeichnet, daß
man 2-Chlorpyrimidin verwendet, dessen 1,3-Stickstoffatome
mit "" N-Isotopen markiert sind.
Die markierten 2-Halogenpyrimidine der allgemeinen Formel
III erhält man durch Kondensation von entsprechend markiertem Harnstoff mit Malonaldehyd-bis-dimethylacetal
oder Malonaldehyd-bis-diäthylacetal in Gegenwart einer
Säure. Die so erhaltenen 2-Hydroxypryrimidine werden anschließend mit einem Phosphoroxyhalogenid,wie Phosphoroxychlorid
oder Phosphoroxybromid, in die entsprechende Halogenverbindung überführt. Das nachfolgende Formelschema
erläutert die Herstellung von c-2-Chlorpyrimidin der Formel IHa, ausgehend von c-Harnstoff:
NH_ .CH(OCHJ9 HCl
„.δ' + ru'
>- . C >=- OH-HCl
0=
CH(OCH3)2 EtOH
POCl
Μ/22 231 ς
Die gleiche Reaktion, ausgehend von N_-Harnstoff führt
zu 1^N-2-Chlorpyrimidin der Formel (HIb) :
zu 1^N-2-Chlorpyrimidin der Formel (HIb) :
ίο (IIIb)
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann
jedes Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig
beeinflußt und sowohl die Reaktanten als auch das
Buspiron nicht verändert, verwendet werden. Bevorzugte
Lösungsmittel sind Alkanole, wie Äthanol, n-Propanol,
Isopropanol und dergleichen.
jedes Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig
beeinflußt und sowohl die Reaktanten als auch das
Buspiron nicht verändert, verwendet werden. Bevorzugte
Lösungsmittel sind Alkanole, wie Äthanol, n-Propanol,
Isopropanol und dergleichen.
Im allgemeinen sind Reaktionstemperaturen im Bereich von ungefähr 80 bis ungefähr 170 C geeignet, wobei der
bevorzugte Temperaturbereich 110 bis 120 C beträgt.
Höhere und niedrigere Temperaturen können angewandt
werden, bei Reaktionstemperaturen unter 80 °c verlängert sich die Reaktionszeit jedoch übermäßig und die Kondensation erfolgt nicht entsprechend. Bei Temperaturen über 170 C hingegen zersetzen sich die Reaktanten teilweise. Zur Durchführung des Verfahrens bei Temperaturen, die
über dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, verwendet
bevorzugte Temperaturbereich 110 bis 120 C beträgt.
Höhere und niedrigere Temperaturen können angewandt
werden, bei Reaktionstemperaturen unter 80 °c verlängert sich die Reaktionszeit jedoch übermäßig und die Kondensation erfolgt nicht entsprechend. Bei Temperaturen über 170 C hingegen zersetzen sich die Reaktanten teilweise. Zur Durchführung des Verfahrens bei Temperaturen, die
über dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, verwendet
man vorzugsweise ein geschlossenes Reaktionsgefäß.
30
30
Der im Laufe der Reaktion freiwerdende Halogenwasserstoff
wird mit einem Säureakzeptor gebunden, um zu verhindern, daß das basische 8-[4-(1-Piperazinyl)-butyl]-8-azaspiro-[4.5]decan-7,9-dion
der Formel II der Reaktion entzogen
wird. Hierzu verwendet man vorzugsweise ein tertiäres
Amin, wie Triäthylamin.
wird. Hierzu verwendet man vorzugsweise ein tertiäres
Amin, wie Triäthylamin.
M/22 231
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden
Beispiele erläutert.
Herstellung von 8- [4- (1-piperazinyl) butyl]-8-azaspiro [4 . 5] dec
an-7, 9-dion (II)
X »" (CH2) t
a) 8- (4-Brombutyl) -8-azaspiro [4 . 5]decan-7 ,9-dion
Eine Mischung von 3,3-Tetramethylenglutarimid (33,4 g;
0,2 Mol), 1-4-Dibrombutan (86,4 g; 0,4 Mol) und mikropulverisiertem
Kaliumcarbonat (88,6 g; 0,6 Mol) in 500 ml trockenem Toluol wird unter Rühren 20 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird heiß filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.
Das zurückbleibende öl wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei die Fraktion mit einem Siedepunkt
von 165-170 °C bei 0,1 mm Hg 32,0 g (52 %) 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion
als Öl ergibt.
b) 8- [4- (1 -Piperazinyl·) butyl] -8-azaspiro [4.5] decan-7, 9-dion
Eine Mischung von 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion
(32,0 g; 0,105 Mol), Piperazin (50 g; 0,58 Mol) und mikropulverisiertem Kaliumcarbonat (80,0 g; 0,58 Mol)
in 500 ml trockenem To^oI wird unter Rühren 18 Stunden
3U9011
Μ/22 231
unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird heiß filtriert, und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird mit 100 ml Äther gerührt- Überschüssiges Piperazin, das sich als Hydrochlorid absetzt,
wird abfiltriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Die Destillation des öligen
Rückstandes unter vermindertem Druck liefert 13,5 g (42 %) 8-[4-(1-Piperazinyl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]-decan-7,9-dion,
vom Siedepunkt 180 bis 200 °c bei 0,1 mm Hg in Form der freien Base.
Überführung dieses Materials in das Hydrochlorid und
dessen ümkristallisation aus Äthanol liefert analysenreines 8-[4-(1-Piperazinyl)-butyl]-8-azaspiro [4.5]-decan-7,9-dion-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 235 bis 237 0C.
Analyse C17H19N3O3-2HCl-1/4H2O:
berechnet: gefunden:
*14
Herstellung von markiertem c-2-chlorpyrimidin (lila)
Herstellung von markiertem c-2-chlorpyrimidin (lila)
C | 06 | H | 25 | N | 92 |
53, | 06 | 8, | 05 | 10, | 96 |
53, | 8, | 10, | |||
M/22 231 -IT-
*1 4
a) C-markiertes 2-Hydroxypyrimidin-hydrochlorid
a) C-markiertes 2-Hydroxypyrimidin-hydrochlorid
165 mg Harnstoff (0,002 Mol), der 43 mg C14-Harnstoff
(0,0007 Mol; 30 millicurie) enthält, und Malonaldehydbis-(dimethylacetal)
(443 mg; 0,0027 Mol) werden in 1,0 ml Äthanol gelöst und mit 0,5 ml konzentrierter
Salzsäure behandelt. Die angesäuerte Lösung wird 2 Std. auf einem Dampfbad erwärmt und anschließend abgekühlt.
Isolierung des gelben Niederschlages liefert 274 mg
* 1 4
(77 %) " C-2-Hydroxypyrimidin-hydrochlorid, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
(77 %) " C-2-Hydroxypyrimidin-hydrochlorid, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
*14
b) C-markiertes 2-Chlorpyrimidin
b) C-markiertes 2-Chlorpyrimidin
Eine Mischung von C-2-Hydroxypyrimidin-hydrochlorid
(274 mg; 0,002 Mol) und 10 ml Phosphoroxychlorid wird unter Rühren 6 Stunden auf 110 0C erhitzt. Überschüssiges
Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abgezogen, den verbleibenden öligen Rückstand löst man in
15 ml Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit 10 %-igem Natriumbicarbonat behandelt, bis sie gegen Lackmus
leicht basisch reagiert, und mit Chloroform extrahiert.
Einengen des getrockneten Chloroformextraktes liefert
*14
C-2-Chlorpyrimidin (190 mg; 83 %), das ohne weitere
Reinigung in Beispiel 3 verwendet wird.
Beispiel 3
*1 4
C-markiertes 8-[4- [4- (2-Pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -
äthyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (Ia)
3U9011
M/22 231
Eine Mischung von *14C-2-Chlorpyrimidin (190 mg; 0,0016
Mol), erhalten nach Beispiel 2, 8-[4-(1-Piperazinyl)- butyl] 8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion
(509 mg,* 0,0016 Mol) und Triäthylamin (162 mg,' 0,0016 Mol) in 15 ml Äthanol wird
in einem geschlossenen Reaktionsgefäß 72 Stunden auf 110 bis 120 0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die'
Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt, den Rückstand nimmt man in 10 ml Isopropanol auf. Man
gibt eine stöchiometrische Menge einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zu der Isopropanollösung und
kühlt die Mischung. Es scheiden sich farblose Kristalle ab, die isoliert und aus Isopropanol umkristallisiert
281 mg (42 %) des markierten Produkts in Form des Hydrochlorids ergeben.
Man löst das Salz in Wasser und gibt unter Kühlen Natriumbicarbonat
zu, bis die Mischung basisch ist. Es bildet sich ein Niederschlag, der isoliert und aus Isopropanol
umkristallisiert 125 mg (35 %) der freien Base liefert. Das Produkt erweist sich anhand des Dünnschichtchromatogrartims
das in zwei verschiedenen Lösungsmittelsystemen [CHCl1-EtOH (4:1) und CHCl1-MeOH-HOAc (10:3:1] entwickelt
J . radiochemisch J
wurde, als/rein. Es wurde radiochemisch in einem Varian Aerograph-Berthold Radioscanner vermessen. Die spezifische Aktivität des *14C-markierten 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dions
wurde, als/rein. Es wurde radiochemisch in einem Varian Aerograph-Berthold Radioscanner vermessen. Die spezifische Aktivität des *14C-markierten 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dions
liegt im allgemeinen bei etwa 20 microcurie/mg. 30
Analyse C21H31N5O3:
C H N berechnet: 65,43 8,11 18,17 %
gefunden: 65,60 8,10 18,24 %.
3U9011
M/22 231
1
1
Beispiel 4
*15
Herstellung von Ν? -markiertem 2-Chlorpyrimidin (HIb)
Herstellung von Ν? -markiertem 2-Chlorpyrimidin (HIb)
-
*15
a) N-p^-Hydroxypyrimidin-hydrochlorid
Eine Lösung von 15N-Harnstoff (3,0 g," 0,049MoI;
1 5
90 Atom-% N) und Malonaldehyd-bis-(dimethylacetal) (8,2 g; 0,049 Mol) in 10 ml Äthanol wird mit 10 ml
konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man erwärmt die Lösung 2 Stunden auf einem Dampfbad und isoliert den gelben Niederschlag. Man erhält 5,1 g (80 %)
90 Atom-% N) und Malonaldehyd-bis-(dimethylacetal) (8,2 g; 0,049 Mol) in 10 ml Äthanol wird mit 10 ml
konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man erwärmt die Lösung 2 Stunden auf einem Dampfbad und isoliert den gelben Niederschlag. Man erhält 5,1 g (80 %)
15*
N -2-Hydroxypyrimidin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 210 bis 212 C, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird .
N -2-Hydroxypyrimidin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 210 bis 212 C, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird .
*15
b) N-^-Chlorpyrimidin
Eine Suspension von ^-Hydroxypyrimidinhydrochlorid (5,1 g/ 0,038 Mol) in 30 ml Phosphoroxychlorid wird
6 Stunden unter Rühren auf 110 C erhitzt. Man zieht überschüssiges Phosphoroxychlorid unter vermindertem
Druck ab und löst den öligen Rückstand in 15 ml
Wasser..Man behandelt die wäßrige Lösung mit 10 %-igem
Natriumbicarbonat bis zur leicht basischen Reaktion
und extrahiert die freie Base mit Chloroform. Einengen der getrockneten Chloroformphase liefert 3,Qg (68 %)
und extrahiert die freie Base mit Chloroform. Einengen der getrockneten Chloroformphase liefert 3,Qg (68 %)
*15
N2 -2-Chlorpyrimidin, das ohne weitere Reinigung
entsprechend Beispiel 5 eingesetzt wird.
3U9011
M/22 231
Beispiel 5
*15
^-markiertes 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]
äthyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (Ib)
Eine Mischung von 1%2 -2-Chlorpyrimidin (3,0 g; 0,026MoI),
8-[4-(1-Piperazinyl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion
(8,07 g; 0,026 Mol) und Triäthylamin (2,6 g; 0,026 Mol) in 25 ml Äthanol wird in einem geschlossenen Reaktionsgefäß 72 Stunden in einem ölbad auf 110 bis 120 0C erhitzt.
Nach dem Abkühlen engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein und nimmt den öligen Rückstand
in heißem Isopropanol auf. Beim Abkühlen fallen 7,0 g (70 %) des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 101—
102 0C aus. Man behandelt dieses Material mit 1 Äquivalent
konzentrierter Salzsäure in Isopropanol und erhält so '%2-markiertes 8-[4- [4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-äthyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid
in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 185 bis 186 C. Nach der massenspektrometrischen Analyse wies das Material
eine ^N-Isotopenreinheit von 80 % auf.
Analyse C
berechnet: gefunden:
C | 55 | H | 61 | N | 91 |
59, | 73 | 7, | 60 | 16, | 54 |
59, | 7, | 16, | |||
Claims (5)
- M/22 231PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl) 1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel I:-(CH2J4-N(Ddadurch gekennzeichnet, daß man 8-[4-(1-Piperazinyl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]-decan-7,9-dion der Formel II(II)
mit einem 2-Halogenpyrimidin der Formel III(III)M/22 231 -2-worin X für ein Brom-, Jod- oder Chloratom steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 80 bis 17.0 C alkyliert. - 2. Verfahren nach Anspruch-1, dadurch gekennzeichnet, daß man als 2-Halogenpyrimidin 2-Chlorpyrimidin verwendet.*14
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von C-markiertem 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-*1 4 äthyl]-8-azaspiro (.4 . 5] decan-7, 9-dion- C der Formel Ia:*1 4 dadurch gekennzeichnet, daß man C-markiertes2-Chlorpyrimidin der Formel HIa: 25CIIIa)verwendet.M/22-3-*15
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N„-markiertem 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-5 äthyl]-8-aza-spiro[4.5]decan-7,9-dion der Formel Ib:(Ib)*15.dadurch gekennzeichnet, daß man N-markiertes 2-Chlorpyrimidin der Formel lila:Cl-(HIa)verwendet.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, 25 dadurch gekennzeichnet, daß man ein geschlossenes Reaktionsgefäß verwendet.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US21521480A | 1980-12-11 | 1980-12-11 |
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Publication Number | Publication Date |
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DE3149011C2 DE3149011C2 (de) | 1988-08-25 |
Family
ID=22802113
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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BE (1) | BE891446A (de) |
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DK (1) | DK154560C (de) |
FI (1) | FI73993C (de) |
FR (1) | FR2496105B1 (de) |
GB (1) | GB2089341B (de) |
GR (1) | GR76331B (de) |
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IT (1) | IT1172073B (de) |
LU (1) | LU83833A1 (de) |
NL (1) | NL8105529A (de) |
SE (1) | SE444438B (de) |
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