IT8322498A1 - Sali di acidi di 1-(cianalchil)-4-guanilpiperazine, procedimenti per la loro preparazione e loro impiego - Google Patents
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Description
" SALI DI ACIDI DI 1-(CIANALCHIL)-4-GUANILPIPERAZINE, PROCEDIMENTI PER LA LORO PREPARAZIONE E LORO IMPIEGO"
RIASSUNTO ?Si preparano nuovi sali con acidi di 1?(cianalchil)-4-guanilpiperazine facendo reagire nuove l-(cianalchil)piperazine con cianammide in presenza di un acido. I nuovi sali con acidi di l-(cianalchil)-4-guanilpi perazine vengono impiegati vantaggiosamente per preparare l-(cianalchil)-4-(2-pirimidil )piperaz?ne facendole reagire con malonaldeide in un mezzo acido.
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda sali con acidi di l-(cianalchil)-4-guanil-piperazine, riguarda procedimenti per la loro preparazione e procedimenti per il loro impiego nella preparazione di l-(cianalchil)-4-(2-pirimidil)piperazine (che, a loro volta, sono sostanze utili per produrre composti aventi utilit? farmacologica come sostanze tranquillanti e come sostanze anti-emetiche).
E' noto che 8-/ omega-/ 4-(2-pirimidil)-l-piperazinil /alchil 8-azaspiro / 4,5/dec an-7,9-dioni rappresentati dalla formula di struttura in cui A rappresenta un gruppo alchilene avente da 2 a 6 atomi di carbonio, hanno utilit? farmacologica come sostanze tranquillanti e come sostanze an ti-emetiche.
Sono anche noti metodi per preparare i composti di formula I usando, come sostanze di partenza, l-(cianalchil)-4-(2-pirimidil)piperazine rappresentate dalla formula di struttura
in cui R rappresenta un gruppo alchilene avente da 1 a 5 atomi di carbonio. Tali procedimenti sono descritti, per esempio, nei brevetti U.S.A.3.976.776; 3.907.801; 3.717.634 e 3.398.151 e le descrizioni di questi brevetti vengono qui inserite come riferimento.
I suddetti brevetti, considerati insieme con il lavoro di Howard e altri, J. Org. Chem. Vol. 18, pp. 1484-1488 (1953) (che viene qui riferito) descrivono inoltre un procedimento per preparare i composti di formula II. Per esempio, per preparare la l-(3-cianpropil)-4-(2-pirimidil)-piperazina, tale metodo consiste nel fare reagire la piperazina con la 2-cloropirimidina per ottenere la l-(2-pirimidil)piperazina, che viene quindi fatta reagire con 3-clorobutirronitrile per ottenere il composto desiderato.
Tuttavia, tale procedimento presenta numerosi inconvenienti. Ossia, le rese sono relativamente scarse e la sostanza di partenza ossia la 2-cloropirimidina ? relativamente costosa. Il procedimento noto, come descritto nei riferimenti bibliografici indicati sopra, per produrre i composti di formula II comporta una notevole quantit? di scarto della 2-clo ropirimidina costosa. Una parte della causa di questo scarto ? costituita dal fatto che nel fare reagire la piperazina con la 2-cloropirimidina per ottenere la l-(2-p?rim?dil)-piperazina, si ottiene anche una quantit? molto notevole del sottoprodotto costituito dalla l,4-bis{2-pirimidi) piperazina che deve venire separata, e siperdono cos? come rifiuto notevoli quantit? di 2-cloropirimidina.
La presente invenzione realizza sintesi alternative dei composti di formula II che non comportano l'impiego di 2-cloropirimidina. Le sintesi della presente invenzione comportano un trattamento con guanide di una nuova l-(cianalchil)-piperazina per formare un nuovo sale di acidi di una l-(cianalchil)-4-guanilpiperazina, seguita da una reazione con formazione di anello per trasformare il gruppo guanile in gruppo pirimidile.
Per ci? che riguarda il trattamento con guanide, la domanda di brevetto giapponese (Kokai) No. 51-39680, pubblicata il 2 aprile 1976, de scrive un metodo per creare un sostituente guanile in corrispondenza di un atomo di azoto della piperazina facendo reagire la piperazina con cian ammide in un solvente inerte, ma non descrive tale metodo per fare reagire con guanide una piperazina che ha gi? un sostituente collegato a uno dei suoi atomi di azoto.
Inoltre, per ci? che riguarda la reazione con guanide, il bre vetto U.S.A. 2.425.341 descrive la reazione con guanide di alcune ammine primarie e secondarie aventi costanti di dissociazione di almeno 1 x 10 -aggiungendo lentamente una soluzione acquosa di cianammide sotto riscaldamento ad una miscela della ammina e di un sale con un acido della ammina ad un pH di almeno 8, ma non descrive un procedimento per preparare un sale con un acido di una l-(cianalchil)-4-guanil-piperazina da una l-(cian alchil)piperazina.
Per ci? che riguarda la formazione dell'anello pirimidile, il brevetto U.S.A. 4.297.495 descrive un procedimento per preparare la 2-iso propilamminopirimidina facendo reagire il bis ( isopropilguanidina) solfato con 1,1,3,3-tetraetossipropano in soluzione acquosa acida, ma non descrive tale metodo per la preparazione di una l-(cianalchil)-4-(2-pirimidil)-piperazina da un sale di un acido di una l-{cianalchil)-4-guanilpiperazina.
Si deve notare che la Richiedente ha inoltre inventato altre sintesi alternative di composti di formula II e ha inventato altri nuovi composti che sono utili in queste sintesi. Queste altre invenzioni sono descritte nelle domande di brevetto statunitensi in corso della Richiedente, n? di serie 22499 A/83, depositata il 10 Agosto 1983, intitola ta "Cianalchil piperizine, procedimento per la loro preparazione e loro impiego" e n? di serie 22500 A/83, depositata il 10 Agosto 1983, intitolata "2-pirimidilalcansolfonati, procedimenti per la loro preparazione eil loroimpiego , le cui descrizioni vengono qui inserite come riferimento.
La presente invenzione realizza un nuovo procedimento per pre parare l-(cianalchil)-4-(2-pirimidil)piperazine. Il nuovo procedimento comprende nuovi procedimenti intermedi e nuovi composti.
I nuovi composti della presente invenzione sono sali con acidi,di 1?(cianalchil)-4-guanilpiperazine che sono rappresentati dalla formula di struttura
in cui R rappresenta un gruppo alchilene avente da 1 a 5 atomi di carbonio e J rappresenta un acido.
Uno dei nuovi procedimenti della presente invenzione ? un procedimento per preparare un composto rappresentato dalla formula III. Il procedimento consiste nel fare reagire una l-(cianalchil ) piperazina rappresentata dalla formula di struttura
in cui R ha il significato precedentemente definito, con cianammide in presenza dell'acido, J, per formare un sale di un acido di l-{cianalchil)-4-guanil-piperazina di formula III.
Un altro dei nuovi procedimenti della presente invenzione ? un procedimento per preparare una 1-(cianalchil)-4-(2-pirimidil)piperazi na rappresentata dalla formula II, partendo da uno dei nuovi composti di formula III. Il procedimento consiste nel fare reagire un sale di un acido di una l-(cianalchil)-4-guanilpiperazina di formula III con aldeide maionica in un mezzo acido per ottenere un composto di formula II. La malonaldeide viene nominata nel settore anche con la denominazione propandialdeide ed ? rappresentata dalla formula
Un terzo procedimento della presente invenzione comprende una combinazione sequenziale dei due nuovi procedimenti descritti sopra. Il procedimento ? adatto per preparare una l-(cianalchil)-4-(2-pirimidil)-piperazina di formula II, partendo da una cianalchil-piperazina rappresentata dalla formula IV. Il procedimento consiste nel fare reagire una cianalchil?piperazina di formula IV con cianammide in presenza di un acido per formare un sale con un acido di una l-(cianalchil)-4-guanilpiperazina rappresentato dalla formula III e, quindi, fare reagire il composto di formula III in un mezzo acido con malonaldeide per formare una l-(cianalchil)-4-(2-pirimidil ) piperazina rappresentata dalla formula II.
La presente invenzione viene descritta dettagliatamente qui di seguito principalmente per ci? che riguarda forme di realizzazione specifiche preferite, nelle quali il gruppo alchilene rappresentato da R nelle formule II, III e IV ? un gruppo propilene. Si tratta di forme di realizzazione specifiche che vengono realizzate nel mettere in pratica la presente invenzione in una sequenza di reazioni per produrre alla fine 8-/ 4-/ 4-(2-pirimidil)-l-piperazinil/butil/-8-azaspiro l 4,5/decan-7,9-dione, un composto che ? stato descritto nelle tecniche precedenti con il nome buspirone e che, notoriamente, ? una sostanza tranquillante e antiemetica particolarmente buona tra quelle di formula I. Un particolare sco po della presente invenzione ? realizzare metodi alternativi per produrre il buspirone. Tuttavia, a meno che non venga diversamente indicato qui di seguito, si deve intendere che qualsiasi discussione di condizioni di reazione generali oppure preferite, reagenti, procedimenti facoltativi, ecc. ? parimenti applicabile alle rimanenti forme di realizzazione entro l'ambito dell'invenzione rivendicata, in cui il gruppo alchilene rappresentato da R ? diverso da propilene.
Tra i nuovi composti della presente invenzione rappresentati dalla formula III, forme di realizzazione particolarmente preferite sono i sali con acidi della l-(3-cianpropil)-4-guanil-piperazina a causa della loro utilit? nel preparare il buspirone.
Secondo un procedimento della presente invenzione, si prepara un sale con un acido di una l-(cianalchil)-4-guanil-piperazina facendo reagire una cianalchilpiperazina di formula IV con cianammide in presenza di un acido, in condizioni tali da ottenere il corrispondente composto di formu -la III. Cos?, in alcune forme di realizzazione particolarmente preferite, si prepara un sale con un acido della l-(3-cianpropil)-4-guanilpiperazina facendo reagire la l-(3-cianpropil)piperazina con cianammide in presenza di un acido.
Le cianalchilpiperazine di formula IV usate in questo procedimento sono, di per s?, composti nuovi, prodotti adottando procedimenti nuovi, per esempio mediante reazione di piperazina in eccesso con un alogenoalchil-nitrile in presenza di un accettore di acidi, in condizioni tali da ottenere il composto di formula IV come prodotto principale. Un nuovo procedimento per preparare una nuova cian-alchil-piperazina ? descritto pi? dettagliatamente nell'Esempio 1 che segue. Tali composti nuovi e tali procedimenti nuovi sono anch'essi descritti nella domanda di brevetto statunitense in corso della Richiedente N? di s?rie 22499, depositata il 10 Agosto 1983, intitolata "Cianalchilpiperazine, procedimenti per la loro preparaziona e loro impiego".
L'acido usato in questo procedimento per preparare un composto di formula III da un composto di formula IV, diventa la porzione del sale di un acido del composto di formula III. Preferibilmente, si scioglie l'acido da acidi minerali facilmente disponibili (per esempio acido cloridri-' co, acido nitrico oppure acido solforico) e da acidi carbossilici alifat?ci inferiori (per esempio acido acetico). Fra questi, si preferiscono l'acido solforico e l?acido acetico. Quando l'acido ? un acido bibasico, per esempio acido solforico, una molecola di acido si assocer? con due molecole di 1-(cianalchil)-4-guanilpiperazina nel prodotto sale con un acido.
Preferibilmente, si effettua il procedimento in un solvente organico, inerte nei confronti della reazione. Sono adatti solventi organici tipici come acetone, acetato d'etile e alcanoli inferiori aventi da 1 a 3 atomi di carbonio. Isopropanolo ? un solvente preferito.
Si usa cianammide nel procedimento in forma anidra oppure in forma acquosa. Allo scopo di ottenere le rese migliori nel composto di formula III dal composto di formula IV, ? preferibile impiegare la cianammide in eccesso rispetto alla quantit? stechiometrica per la reazione. Per esempio, in alcune forme di realizzazione preferite, si impiega la cianammide circa due volte in eccesso rispetto alla quantit? stechiometrica. Le esatte proporzioni da usare per ottenere una resa ottimale varieranno a seconda degli specifici composti usati.
Nel realizzare il procedimento p?r produrre i composti di formula III dal composto di formula IV, si riscaldano semplicemente i reagenti tra di loro in un solvente a riflusso fino a che la reazione ? terminata.
Secondo un altro procedimento della presente invenzione, si prepara una 1-(cianalchil)-4-(2-pirimidil)piperazina di formula II facendo reagire un composto di formula III con malonaldeide in un mezzo acido in condizioni tali da ottenere il composto di formula II. In alcune forme di realizzazione particolarmente preferite, si fa reagire un sale di un acido della 1-(3-cianpropril)-4-guanilpiperazina con malonaldeide in
un mezzo acido per ottenere la l-(3-cianpropil)-4-(2-pirimidil)-piperazina. Questo composto ? particolarmente utile come sostanza di partenza per produrre buspirone adottando il procedimento descritto nei brevetti qui sopra citati. Mentre la malonaldeide usata in questo procedimento pu? venire preparata preventivamente e, quindi, pu? venire fatta rea gire con il composto di formula III nel mezzo acido, la malonaldeide ? un composto instabile che subisce una degradazione in un breve periodo di tempo. Pertanto ? preferibile e pi? opportuno, in questo procedimento, preparare la malonaldeide in situ nel mezzo acido.
Se si desidera preparare preventivamente la malonaldeide si effettua ci? per esempio facendo reagire il 1,1,3,3-tetra-alcossi-propano rappresentato dalla formula generale
(in cui sono uguali oppure diversi e rappresentano gruppi alchilici aventi da 1 a 3 atomi di carbonio) con un mezzo acido per formare la malonaldeide. La malonaldeide pu? quindi venire estratta dal mezzo acido con un solvente organico e pu? venire conservata in quel solvente fino a che viene usata. Tuttavia, essa non pu? venire conservata per un periodo di tempo molto lungo poich? essa si degrada rapidamente durante la conservazione e diventa inutilizzabile per il procedimento della presente invenzione.
E' molto pi? semplice realizzare il procedimento della presente invenzione usando un tetra-alcossi-propano di formula V come sostanza di partenza per preparare la malonaldeide in situ, invece che partire con la malonaldeide preparata precedentemente. Nel realizzare il procedimento della presente invenzione per preparare un composto di formula II in questo mo do preferibile, si pongono a contatto tra di loro un composto di formula III e un composto di formula V in un mezzo acido e semplicemente si sottopone ad agitazione fino a che le reazioni sono terminate. Le reazioni che avven gono sono, per primo, la reazione del composto di formula V con il mezzo acido per formare malonaldeide e, secondo, la reazione della malonaldeide, d.elcomposto diformula III, e deimezzo acido per formare un composto di formula II. Il mezzo pu? quindi venire neutralizzato e il composto di formula II pu? venire isolato mediante estrazione con un solvente organico come acetato d'etile, seguita da distillazione.
I 1,1,3,3-tetraalcossipropani di formula V utili in questo procedimento vengono preparati facilmente e sono facilmente reperibili in com mercio. Per esempio, si pu? acquistare il 1,1,3,3-tetrametossipropano dalla Eastman Kodak Company, Rochester, New York, e questo composto ? particolarmente preferito per venire usato nel procedimento della presente invenzione a causa del suo costo relativamente basso e del suo minimo impedimento sterico. Il mezzo acido per questo metodo ? preferibilmente una soluzione acquosa di un qualsiasi acido minerale facilmente reperibile. E' necessario un mezzo acido per favorire la idrolisi dei gruppi alcossilici del composto di formula V per formare malonaldeide e far iniziare la reazione di formazione dell'anello tra la malonaldeide e il composto di formula III. Secondo un terzo metodo della presente invenzione, i due metodi descritti sopra vengono effettuati uno dopo l'altro per produrre una l-(cianalchil)-4-(2-pirimidil)piperazina di ormula II partendo da una cianalchilpiperazina di formula IV. Per esempio, in una forma di realizzazione particolarmente preferita del metodo, si fa reagire la l-(3-cianpropil)piperazina con cianammide in presenza di acido solforico per formare il solfato di l-(3-cianpropil)-4-guanilpiperazina. Si fa quindi reagire questo prodotto con aldeide maionica in un mezzo acquoso acido per produrre la l-(3-cianpropil)-4-(2-pirimidil)piperazina.
Tutte le condizioni preferite, i reagenti, eccetera, per le fasi del procedimento secondo la presente invenzione per produrre i composti di formula II da composti di formula IV sono uguali a quelli precedentemente indicati nella descrizione dettagliata di cui sopra, di quelle fasi come singoli procedimenti inventivi.
Gli esempi che seguono vengono presentati allo scopo di illustrare ulteriormente alcune forme di realizzazione preferite della presente invenzione.
Esempio 1
Preparazione del solfato della l-(3-cianpropil)-4-guanil-piperazina dalla l-(3-cianpropil)piperazina
In un matraccio a fondo rotondo a 3 colli da 1000 mi dotato di un imbuto di aggiunta un agitatore e un termometro, si sono introdotti 250 mi di isopropanolo e 30,6 g (0,2 moli) di l-(3-cianpropil)-piperazina. A que sta soluzione, sottoposta ad agitazione in un bagno di acqua e ghiaccio, si sono aggiunti 9,8 g (0,1 moli) di acido solforico, goccia a goccia,. ad una velocit? tale da mantenere la temperatura a 25-30?C, dopo di che si sono aggiunti 16,8 g (0,4 moli) di cianammide in un'unica porzione. Si ? quindi sostituito l'imbuto di aggiunta con un condensatore a riflusso e si ? posta sotto riflusso la miscela per 26 ore, la si ? sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente (circa23?C) per 15 ore e la si ? filtrata. Si ? lavato il prodotto solido raccolto con due porzioni da 20 ml di isopropanolo e lo si ? essiccato sotto vuoto su pentossido di fosforo a temperatura ambiente per 2 giorni. Si sono ottenuti 43,9 g di solfato di l-(3-cianpropil)-4-guanilpiperazina {punto di fusione: 240-242?C) (0,18 moli; 90%). Si ? verificata la struttura del prodotto adottando tecniche di analisi IR e TLC.
Si ? anche realizzato questo metodo con successo (rese: 84-96%) usando differenti acidi (per esempio acido acetico) e/o differenti solventi (per esempio etanolo). La l-(3-cianpropil)piperazina usata in questo esempio ? stata preparata nel modo seguente :
In un pallone a 4 colli da 5 litri dotato di un efficace agitatore, termometro, condensatore e imbuto di aggiunta, si ? sottoposto ad agi fazione e si ? riscaldato a riflusso (36?C) una sospensione di 1292 g(15,0 moli) di piperazina e 930 g (7,5 moli) di carbonato di sodio in 2,0 litri di acetato d'etile. Si ? rimossa la sorgente di calore e, dall'imbuto si sono aggiunti 975 g (circa 7,5 moli) di una miscela che conte neva, in peso, circa 60% di 3-clorobutirronitrile, circa 35% di 3-bromobu tirronitrile il resto essendo costituito da glutaronitrile, a una portata tale da mantenere un debole riflusso. E' stata necessaria circa 1 ora. Lo sviluppo di gas (C02) ? stato modesto durante l'aggiunta,ma ? aumentato successivamente. Si ? sottoposta ad agitazione la sospensione e si ? riscaldato fino a che la reazione era terminata. si ? filtrata la miscela di reazione e si ? compresso il pannello solido cos? ottenuto sotto un tampone di gomma. I prodotti solidi sono stati lavati due volte ponendoli in sospensione in porzioni da 1 litro di acetato d'etile. I filtrati riuniti sono stati concentrati sotto vuoto per allontanare il solvente e, quindi, la massa della piperazina in eccesso. Da ultimo si ? riscaldato il recipiente a 150-170?C per distillare il resto della piperazina.
Il prodotto ? stato successivamente distillato sotto alto vuoto ottenendo cos? la l-(3-cianpropil)-piperazina (punto di fusione:102,5-103,5?C), la cui struttura ? stata verificata mediante tecniche analitiche IR,RMN, e cromatografia su strato sottile ( TLC). La resa totale ? stata 796 g ossia 69,3% della quantit? teorica di 1149 g di 1-(3-cianpropril)piperazina.
Si ? trovato che il residuo del pallone di distillazione era costituito dal sottoprodotto 1 ,4-bis-( 3-cianpropil) piperazina.
Esempio 2
Preparazione della l-(3-cianpropil)-4-(2-pirimidil)-piperazina dal solfato della l-(3-cianpropil)-4-guanilpiperazina
Ad una soluzione di 61,0 g (0,25 moli) di solfato della l-(3-cianpropil)-4-guanilpiperazina in 200 ml di acido solforico al 50%, sottoposti ad agitazione in un pallone a fondo rotondo da 1000 mi, si sono aggiunti, a 10-15?C ,43,1 g (0,263 moli) di 1,1,3,3-tetrametossipropano nel corso di 5 minuti. Si ? sottoposta ad agitazione la soluzione cos? ottenuta a temperatura ambiente per 18 ore e, quindi, la si ? versata su 1000 ml di ghiaccio. Si ? neutralizzata la miscela con 225 ml di NaOH al 50% (pH 10-12). Si ? aggiunto ancora ghiaccio durante la neutralizzazione per mantenere la temperatura a 25-30?C. Il volume finale era 1800 ml. Si ? estratta questa miscela con 3 x 300 ml di acetato d'etile. Si sono lavati gli estratti con 200 ml di una soluzione acquosa satura di NaCl, si ? sottoposto ad agitazione per
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI1 - Sale di un acido di una l-(cianalchil)-4-guanilpiperazina rappresentato dalla formula di struttura:in cui R rappresenta un gruppo alchilene avente da 1 a 5 atomi di carbonio e J rappresenta un acido.2 - Sale di un acido di una l-{cianalchil)-4-guanilpiperazina come rivendicato nella rivendicazione 1, in cui R rappresenta un gruppo pr? pilene.3 - Sale di un acido di una l-(cianalchil)-4-guanilpiperazina come rivendicato nella rivendicazione 1, in cui J rappresenta acido solforico oppure acido acetico.4 - Sale di un acido di una l-(cianalchil)-4-guanilpiperazina come rivendicato nella rivendicazione 1, in cui R rappresenta un gruppo propilene e J rappresenta acido solforico.5 - Procedimento per preparare un sale con un acido di una 1? (cianalchil)-4-guanilpiperazina rappresentato dalla formula di strutturain cui R rappresenta un gruppo alchilene avente da 1 a 5 atomi di carbonio e J rappresenta un acido, il procedimento consistendo nel fare reagire una cianalchil-piperazina rappresentata dalla formula di strutturain cui R ha il significato precedentemente definito, con cianammide in presenza dell ' acido per formare il sale con l ' acido di una l-(cianalchil)-4-guanilpiperazina.6 - procedimento come rivendicato nella rivendicazione 5, in cui R rappresenta un gruppo propilene.7 ? Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 5 in cui J rappresenta acido solforico oppure acido acetico.3 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 5, in cui R rappresenta un gruppo propilene e J rappresenta acido solforico.9 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 5, in cui si effettua il procedimento in un solvente organico inerte nei confronti della reazione.10 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 9, in cui il solvente organico ? isopropanolo.11 - Procedimento per preparare una l-(cianalchil)-4-{2-pirimi dil)piperazina rappresentata dalla formula di strutturain cui R rappresenta un gruppo alchilene avente da 1 a 5 atomi di carbonio, il procedimento consistendo nel fare reagire un sale con un acido di una l-{cianalchil)-4-guanilpiperazina rappresentato dalla formula di strutturain cui R ha il significato precedentemente definito e J rappresenta un acido, con malonaldeide in un mezzo acido per ottenere la l-(cianalchil)-4-(2-pirimidil)piperazina.12 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 11, in cui il mezzo acido ? una soluzione acquosa di acido solforico.13 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 11, in cui R rappresenta un gruppo propilene.14 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 11, in cui rappresenta acido solforico oppure acido acetico.15 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 11, in cui la malonaldeide viene formata in situ facendo reagire un 1,1,3,3-tetra? alcossipropano rappresentato dalla formula di strutturain cui sono uguali oppure diversi e rappresentano gruppi al chilici aventi da 1 a 3 atomi di carbonio, con il mezzo acido per ottenere la malonaldeide.16 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 15, in cui ciascuno dei simboli rappresenta un gruppo metile.17 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 1, in cui la l-(cianalchil)-4-(2-pirimidil)piperazina ? la l-(3-cianpropil)-4-(2-pirimidil)piperazina e il sale di un acido di una l-(cianalchil)-4-guanilpiperazina ? il solfato della l-(3-cianpropil)-4-guanilpiperazina.18 - Procedimento per preparare una l-(cianalchil)-4-(2-pirimidil)-piperazina rappresentata dalla formula di strutturain cui R rappresenta un gruppo alchilene avente da 1 a 5 atomi di carbonio, il procedimento comprendendo le fasi che consistono nel:a) fare reagire una cianalchil-piperazina rappresentata dalla formula di strutturain cui R ha il significato precedentemente definito, con cianammide in presenza di un acido per formare un sale di un acido di una l-(cianalchil)-4-guanilpiperazina rappresentato dalla formula di strutturain cui R ha il significato precedentemente definito e J rappresenta l'acido, e b) fare reagire il sale con un acido di una l-(cianalchil)-4-gua nilpiperazina con malonaldeide in un mezzo acido per ottenere la l-(cianalchil)-4-(2-pirimidil )piperazina.19 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 18, in cui si effettua la fase (a) in un solvente organico inerte nei confronti della reazione della fase (a).20 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 19, in cui il solvente organico ? isopropanolo.21 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 18, in cui il mezzo acido della fase (b) ? una soluzione acquosa di acido solforico.22 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 18, in cui R rappresenta un gruppo propilenico.23 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 18, in cui J rappresenta acido solforico oppure acido acetico.24 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 18, in cui la malonaldeide della fase (b) viene formata in situ nella fase (b) fa cendo reagire un 1,1,3,3-tetra-alcossi-propano rappresentato dalla formula di strutturain cui R , R , R e R sono uguali oppure diversi e rappresentano gruppi alchilici aventi da 1 a 3 atomi di carbonio, con il mezzo acido della fase (b) per formare la malonaldeide.25 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 24, in cui ciascuno di rappresenta un gruppo metile.26 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 18, in cui la 1-(cianalchil)-4-(2-pirimidil)piperazina ? la l-(3-cianpropil)-4-{2-pirimidil)piperazina e il sale di un acido di una l-{cianalchil)-4-gua nilpiperazina ? solfato della l-(3-cianpropil)-4-guanilpiperazina.
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