IT8322499A1 - Cianalchilpiperazine, procedimenti per la loro preparazione e loro impiego - Google Patents
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Description
"CIANALCHILPIPERAZINE, PROCEDIMENTI PER LALORO PREPARAZIONE E LORO IM-PIEGO"
RIASSUNTO
Si preparano nuove cianalchilpiperazine facendo reagire la piperazina conun alogeno-alchil-nitrile in presenza di un accettore di acido. Si impiegano vantaggiosamente le nuove cianalchilpiperazine per prepararare 1-(cianalchil)-4-(2-pirimidil)piperazine facendole reagire con alogeno-pirimidine in presenzadi un accettore di acidi.
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda cian-alchil-piperazine, riguarda procedimenti per la loro preparazione e metodi per il loro impiego nella preparazione di 1-(cianalchil )-4-(2-pirimidil) piperazine (che, a loro volta, sono sotanze utili perprodurre composti aventi una utilit? farmacologica come sostanze tranquillanti e come sostanza anti-emetiche.
E' noto che 8-/? -/4-(2-pirimidil)-1-piperazinil /alchil /-8-azaspiro/ 4.5 /decan-7,9-dioni rappresentati dalla formula di struttura
in cui A rappresenta un grappo alchilene avente da 2 a 6 atomi di carbonio, hanno utilit? farmacologica come sostanze tranquillanti e come sostanze an ti-emetiche.
Sono anohe noti metodi per preparare i composti di formula 1 usando, come sostanza di partenza, 1-(cianoalchil)-4-(2-pirimid?l) piperazine rappresentate dalla formula di struttura
in cui R rappresentaun gruppo alchilene avente da 1 a 5 atomi di carbonio Tali metodi sono descritti, per esempio nei brevetti U.S.A. N. 3.976.776; 3.907.801; 3.717.634; e 3.398.151 e le descrizioni di questi brevetti ven gono qui riportate come riferimento.
I suddetti brevetti, insieme con il lavoro di Howard et al, J. Org. Chem. vol. 18, pp. 1484-1488 (1953) (che viene qui riportato come riferimento) descrivono inoltre un procedimento per preparare i composti di formula II. Per esempio, per preparare la 1-(3-cianpropil)-4-(2-pirimidil)piperazina, il metodo consiste nel far reagire la piperazina con la 2-cloropirimidina per ottenere la 1-(2-pirimidil) piperazina, che viene quindi fatta reagire con 3-clorobutirronitrile per ottenere il composto desiderato.
Ottavia, tale procedimento presenta numerosi inconvenienti. Ossia, le rese sono relativamente scarse e la sostanzadi partenza, 2-cloropirimidina, ? relativamente costosa. Il metodo noto, come descritto nei riferimenti indicati sopra, per produrre i composti di formula II comporta una notevole quantit? di scarto della 2-cloropirimidina costosa.
Una parte della ragione per questo scarto ? costituita dal fat to che, facendo reagire la piperaz?na con la 2-cloropirimidina per ottenere la 1?(2?pirimidil)?piperaz?na, si ottiene anche una quantit? molto elevata di sottoprodotto costituito dalla 1,4-bis(2-pirimidil) piperaz?na e s? deve separare questo prodotto, perdendo cos? notevoli quantit? di 2-cloropirimidina .
Pertanto, sussiste la necessit? di metodi di sintesi alternativi dei composti di formula II che siano pi? economici rispetto alle sintesi descritte nelle tecniche precedenti. La presente invenzione realizza tale alternativa.
Si deve notare che la Richiedente ha inventato altre sintesi alternative di composti di formula II e ha inventato altri composti nuovi che sono utili in queste sintesi. Queste altre invenzioni sono descritte nelle domande di brevetto statunitensi in corso N. di serie 22498 A/83 depositata il 10 Agosto 1983, intitolata "Sali di acidi di l-(cianalchil)-4-guanilpiperazine, procedimenti per la loro preparazione e loro impiego" e N. di serie 22500 A/83, depositata il 10 Agosto 1983, intitolata "2-pirimidilalcansolfonati, procedimenti per la loro preparazione e il loro impiego", le cui descrizioni vengono qui riportate come riferimento.
La presente invenzione realizza un nuovo procedimento, pi? conveniente dal punto di vista dei costi rispetto al procedimento delle tecniche precedenti per preparare 1-(cianalchil)-4-(2-pirimidil)piperazine. Il nuovo procedimento comprende nuovi procedimenti intermedi e nuovi composti
I nuovi composti della presente invenzione sono cian? alchil? piperazine rappresentate dalla formila di struttura
in cui R rappresenta un gruppo alchilene avente da 1 a 5 atomi di carbonio?
Uno dei nuoviprocedimenti della presente invenzione ? un procedimento per preparare un composto rappresentato dalla formula III? Il procedimento consiste nel far reagire la piperazina con un alogeno alchil nitrile rappresentato dalla formula di struttura
in cui X rappresenta il gruppo di un alogeno e R ha il significato precedentemente definito, in presenza di un accettore di acidi per formare una cianalchilpiperazina d? formula III?
Un altro dei nuovi procedimenti della presente invenzione ? un procedimento per preparare 1-( cianalchil )-4-( 2-pirimidil )piperazine rappre? sentate dalla formula II, partendo dai nuovi composti di formula III? Il procedimento consiste nel far reagire una cianalchilp?perazina di formula III con una 2-alogenopirimidina in presenza di un accettore d? acidi per formare una 1-(cianalchil)-4-(2-pirimidil )piperazina rappresentata dalla formula di struttura
in cui R rappresenta un grappo alchilene avente da 1 a 5 atomi di carbonio? Un terzo metodo della presente invenzione comprende una combinazione sequenziale dei due nuovi metodi descritti sopra. Il procedimento ? un procedimento per la preparazione di una 1-(cianalchil)--(2?pirimidil) piperazina di formula II, partendo dalla piperazina? Il procedimento consiste nel far reagire la piperazina con un alogeno-alchilnitrile di formula 17 in presenza di un accettore di acidi per ottenere una cianalchilpipe? razina di formula III e, quindi far reagire la cianalchilpiperazina con una 2-alogeno pirimidina in presenza di un accettere di acidi per ottenere la 1?(cianaichil)-4-(2-pirimidil)piperazina.
La presente invenzione viene descritta dettagliatamente qui di seguito principalmente riferendosi a specifiche forme di realizzazione preferite, in cui il gruppo alchilene rappresentato da Rnelle formule II, III, IV ? un gruppo propilene. Queste forme di realizzazione specifiche che riguardano la realizzazione della presente invenzione consistono in una sequenza di reazioni per produrre, alla fine
un composto ? stato anche descritto nelle tecniche precedenti con la denominazione di buspirone ed ? not? per essere una sostanza tranquillante e una sostanza anti-emetica particolarmente buona tra le sostanze di formula I. Scopo particolare della presente invenzione ? realizzare metodi per una produzione pi? efficiente, dal punto di vista dei cesti, del buspirone. Tuttavia, a meno che non venga diversamente indicato qui di seguito, si deve intendere che qualsiasi discussione di condizioni di reazione generali oppure preferite, di reagenti, di procedimenti alternativi, ecc., ? parimen ti applicabile alle rimanenti forme di realizzazione nell'ambito della presente invenzione rivendi cata, in coi il gruppo al chi lene rappresentato da R ? diverso da propilene?
Tra i nuovi composti della presente invenzione rappresentati dalla formula III, una forma di realizzazione particolarmente preferita ? la 1-(3-cianpropil)piperazina, a causa della sua utilit? nella preparazione del buspirone.
Secondo un procedimento della presente invenzione, si prepara un composto di formula III facendo reagire la piperazina con un alogeno-alchil-nitrile di formula IV, in presenza di un accettore di acidi, in condizioni tali da formare il corrispondente composto di formula III come prodotto principale. Cos?, in una forma di realizzazione particolarmente prefer?ta, si prepara la 1? (3-cianpropil)piperazina, ossia il composto di formula:
facendo reagire la piperazina con un alogeno? butirronitrile in presenza di un accettore di acidi, in condizioni tali da ottenere il composto di formula V, come prodotto principale? (Sotto questo aspetto, si deve notare che il brevetto U.S.A. N. 3. 196.1 55 descrive brevemente un metodo per fare reagire la piperazina oon il 3-clorobutirronitrlle, ma con reagenti e in condizioni indicati per ottenere la 1 ,4-bis(3-cianpropil)-piperazina come unico prodotto significativo)?
Tra gli alogeno-butirronitrili, il clorobutirronitrile e il bromobutirronitrile sono reagenti preferiti nella realizzazione pratica del procedimento della presente invenzione. Essi sono facilmente reperibili.
Si pu? realizzare il procedimoito anche con un reagente di alogeno-butirronitrili mescolati e ci? ? particolarmente preferito poich? tali miscele sono anch'es se facilmente disponibili possono venire usate opportunamente in questo procedimento e sono meno costose. Per esempio, si ? effettuato il procedimento con successo usando una miscela di circa 48?60% in peso di 3-clorobutirronitrile, 35-41% in peso di 3-bromo-butirronitrile, il resto essendo costituito da glutaronitrile.
Si effettua il procedimento per produrre la 1-( 3-cianpropil )-piperazina in presenza di un accettore di acidi per favorire la condensazione di piperazina con l'alogeno-butirronitrile. La piperazina in eccesso pu? servire come accettore di acidi, ma si preferisce usare una delle basi pi? comuni , meno costose, per esempio carbonato di sodio, bicarbonato di sodio, carbonato di potassio oppure bicarbonato di potassio come accettori di acidi. L'impiego di tali basi, oltre ad essere meno costoso rispetto all'impiego della piperazina in eccesso, d? come risultato migliori rese nel composto di formula III. Il carbonato di sodio ? un accettore di acidi particolarmente preferito per questo procedimento.
Il procedimento per produrre la 1-(3-cianopropil)-piperazina viene realizzato nel modo pi? vantaggioso in un solvente orgenico? E' opportuno un solvente organico comune per esempio un alcanolo inferiore (1- atomi di carbonio), acetone oppure acetato di etile. L'acetone e l'acetato di etile presentano vantaggi durante la separazione dei prodotti e, pertanto, sono solventi preferiti. Si preferisce in particolare l'acetato di etile.
Nel realizzare la reazione, si impiega la piperazina preferibilmente in almeno la quantit? stechiometrica per la condensazione uno ad uno? Si preferisce in particolare impiegare la piperazina in accesso rispetto la quantit? stechiometrica (per esempio una quantit? doppia rispetto alla quantit? stechiometrica) allo scopo di favorire migliori rese in 1-(3-cianpropil)piperazina riducendo al minimo la possibilit? che si formi il sottoprodotto piperazina di-sostituita, 1,4-bis(3-cianpropil-piperazina? Si sono ottenute rese prossime a 70% nella mono-cianpropilpiperazina impiegando la piperazina in quantit? circa doppia rispetto alla quantit? stechiometrica?
Preferibilmente si effettua la reazione di condensazione di questo procedimento per produrre la 1-(3-cianpropil)piperazina a riflusso e, poich? la reazione ? esotermica, essa viene realizzata nel modo pi? facile riscaldando la piperazina e l?accetto re di acido in un solvente a riflusso e, quindi, aggiungendo l'alogeno butirronitrile come ingrediente finale alla miscela di reazione ad una velocit? appena sufficiente per mantenere il riflusso? Sar? quindi necessario riscaldare la miscela nuovamente per mantenere il riflusso fino a ohe la reazione ? terminata? Terminata la reazione di condensazione, si pu? separare la 1-(3-cianpropil)piperazina dagli altri componenti della miscela finale (per esempio da sostanze di partenza in eccesso come piperazina e da sottoprodotti come la 1,4-bis(3-cianpropil) piperazina), mediante distillazione, preferibilmente a pressione ridotta?
Secondo un altro procedimento della presente invenzione, si fa reagire una cianalchilpiperaz?na di formula III con una 2-alogenopirimidina in presnza di un accettore di acido in condizioni tali da formare 1-(cianaichil )-4-( 2-pirimidil )piperazina di formula II? In una forma di realizzazione particolarmente preferita, si fa reagire la 1-(3-cianpropil) piperazina con una 2-alogeno-pirimidina in presenza di un accettore di acidi per formare la 1-(3-cianpropil)-4-(2-pirimidil)piperazina. Questo composto ? particolarmente utile come sostanza di partenza per produrre il buspirone col metodo descritto nei brevetti qui riportati cosse riferimento.
Tra le 2-alogenopirimidine, la 2-cloro-pirimidina ? un reagente preferito per questo procedimento di produzione di composti di formula II da composti di formula III. I procedimenti per la preparazione della 2-cloropir?midina sono ben noti. Per esempio , tale pr?cedimento ? descritto nel brevetto U.S.A. 4.256.888 che viene qui riportato come riferimento?
Il procedimento della presente invenzione per produrre i composti di formula II da composti di formula III viene effettuato in presenza di un accetter? di acidi per favorire la condensazione della cianalchilpiperazina con l'alogeno pirimidina? Se la cianalchilpiperazina ? in eccesso , la quantit? in eccesso pu? servire come accettore di acidi , ma si preferisce invece usare una delle basi meno costose, pi? comuni , come carbonato di sodio, bicarbonato di sodio, carbonato di potassio oppure bicarbonato di potassio? Il carbonato di sodio ? un accettare di acidi particolarmente preferito per questo procedimento?
Il procedimento per produrre il consposto di formula II da compo st? di formula III viene effettuato, nel modo pi? vantaggioso, in un solvente organico. E' opportuno un solvente organico comune come acetone, acetato di etile oppure un alcanolo inferiore avente da 1 a 4 atomi di carbonio? Acetone e acetato di etile sono solventi preferiti?
Nell' effettuare la reazione, si mescolano tra di loro nel solvente organico la alogeno? pirimidina , la cianalchilpiperazina e un accetter? di acidi, preferibilmente circa nelle proporzioni stechiometriche per la reazione? Si riscalda la soluzione a riflusso? Si pu? separare la 1-( oianalchil)-4-(2-pirimidil)piperazina di formula II cosi ottenuta, per esem pio, mediante ripetute estrazioni con cicloesano oppure mediante estrazioni con xilene e precipitazione con eptano oppure mediante distillazione a pressione ridotta?
Secondo un terzo metodo della presente invenzione, i due procedimenti descritti sopra vengono effettuati uno dopo l'altro per ottenere una 1-(cianalchil)-4-(2-pirimidil)piperazina di formula II partendo dalla piperazina? Per esempio, in una forma di realizzazione di questo procedimento particolarmente preferita si fa reagire la piperazina con un alogenobutirronitrile in presenza di un accettore di acidi in condizioni tali da formare la 1-(3-cianpropil) piperazina come prodotto principale? Si fa quindi reagire (presto prodotto oon 2-alogenopirimidina in presenza di un accet tore di acidi per formare la 1-(3-cianpropil)-4-(2-pirimidil)piperazina, che ? una sostanza di partenza utile per preparare il composto di formula I, il buspirone, adottando il procedimento descritto nei brevetti qui riportati nella descrizione che rigiarda le tecniche precedenti?
Tutte le condizioni preferite, i reagenti preferiti, ecc, per le fasi del procedimento della presente invenzione per la produzione di composti di formula II dalla piperazina sono uguali a quelli precedentemente indicati nella descrizione dettagliata riportata sopra di quelle fasi come singoli procedimenti dell'invenzione?
Gli esempi ohe seguono vengono dati allo soopo di illustrare ulteriormente alcune forme di realizzazione preferite della presente invenzione?
Esempio 1
Preparazione della 1-(3-cianpropil)piperazina dalla piperazina
In un pallone a 4 colli da 5 litri dotato di un efficace agitantore, un termometro, un condensatore ed un imbuto gocciolatone, si 3 sottoposta ad agitazione e si ? riscaldata a riflusso (86?C) una sospensione di 1292 g (15,0 moli) di piperazina e 930 g (7,5 moli) di carbonato di sodio in 2,0 1 di acetato di etile? Si ? rimossa la sorgente di calore e, dall'imbuto gocciolatoli, si sono aggiunti 975 g (circa 7,5 moli) di una miscela che contiene circa 60% in peso di 3-clorobutirronitrile, circa 35% in pes? di 3-bromobutirronitrile, il resto essendo costituito da glutaronitrile, ad una velocit? tale da mantenere un debole riflusso. E' stata necessaria circa un'ora. Lo sviluppo di gas (CO2) era modesto durante l'aggiunta ma successivamente ? aumentato. Si ? sottoposta ad agitazione la sospensione e la si ? riscaldata fino a che la reazione ? terminata. Si ? filtrata la miscela di reazione e si ? pressato il pannello solido cos? ottenuto sotto un tampone di gomma. Si sono lavati i prodotti solidi due volte ponendoli in sospensione in porzioni da 1 1 di acetato di etile. Si sono concentrati i filtrati riuniti sotto vuoto per allontanare il solvente e, quindi, la massa della piperazina in eccesso. Da ultimo, si ? riscaldato il pallone fino a 150-170?C per distillare il resto della piperazina.
Si ? quindi distillato il prodotto sotto alto vuoto ottenendo cos? la 1?(3-cianpropil)piperazina (punto di fusione: 102,5-103, 5?c), la cui struttura ? stata verificata mediante le tecniche analitiche IR, NMR, (Risonanza Magnetica Nucleare) e TLC (Cromatografia su strato sotti le). La resa totale ? stata 976 g ossia 69, 3% dei teorici 1149 g di 1-(3-cianpropil) piperazina.
Si ? trovato che il residuo del pallone di distillazione era costituito dal sottoprodotto 1,4?bis(3-cianpropil)piperazina?
Esempio 2
Preparazione della 1-( 3-cianpropil )-4- (2-pirimidil ) piperazina dalla 1-(3-cianpropil) piperazina
In un pallone a tre colli da 500 mi dotato di termometro, egitatore e condensatore si sono introdotti 150 mL di acetone, 75,2 g (0,5 moli) di 1-(3-cianpropril) piperazina, 60 g (0,525 moli) di 2-cloropirimidina e 53 g (0,48 moli) di carbonato di sodio.
Si ? riscaldata la miscela di reazione a riflusso fino a che la reazione ? terminata.
Si sono separati i prodotti solidi cos? ottenuti mediante fil trazione e si sono lavati accuratamente con acetone.
Si sono riuniti il filtrato e i lavaggi e s? ? allontanato il solvente a pressione ridotta ottenendo cos? un prodotto solido arancione.
Si ? fatto fondere il prodotto solido, si sono aggiunti 5 mL di acqua a 500 mL di cicloesano e si ? riscaldata la miscela a riflusso? Si sono lasciate separare le tre fasi, si ? decantato lo strato superiore (cicloesano) dallo strato oleoso e dallo strato acquoso, si ? evaporato a pressione ridotta fino a 2/3 del volume, si ? "seminato" e si ? raffredda to in un bagio di ghiaccio. Si ? isolato facilmente il prodotto solido cosi ottenuto su un imbuto di Buchner e lo si ? pressato accuratamente sotto un tampone di gomma fino a che il prodotto era quasi anidro. Si ? essiccato il prodotto umido in un forno ad aria ottenendo cos? 30,2 g (resa 26%) di 1-(3-cianpropil)-4-(2-pirimidil)-piperazina come prima frazione.
Nel frattempo, si ? riunito il filtrato ottenuto dalla prima frazione con la fase oleosa e con la fase acquosa. Si e riscaldata la miscela a riflusso, la si ? lasciata separare, e si ? decantata la soluzione di ciclo esano come precedentemente descritto. Si ? "seminata? la soluzione e la si ? raffreddata in un bagno di ghiaccio. Si ? raccolto il prodotto e lo si ? essiccato come precedentemente descritto ottenendo cos? 31,8 g (reaa 27,5%)di 1-(3-cianpropil)-4-(2-pirimidil)piperazina come seconda frazione.
Si ? usato il filtrato ottenuto dalla seconda frazione in un?altra estrazione dell'acqua e di una piccola fase oleosa residua ottenendo cos? 18,7 g (resa 16%) di 1-(3-cianpropil)-4-(2-pirimidil)piperazina sotto forma di una terza frazione. L?analisi del filtrato ottenuto dalla terza frazione ha indicato che sarebbe stato possibile ottenere un quarto getto di prodotto,ma questo non ? stato tentato?
La resa combinata di tutte e tre le frazioni ? stata 80,7 g (resa 70%) di 1-(3-cianpropil)-4-(2-pirimidil)piperazina (punto di fusione; 56-58?C), la cui struttura ? stata verificata adottando tecniche analitiche NMR e TLC.
Claims (24)
1. Cianalchilpiperazina rappresentata dalla formula di struttura
in cui R rappresenta un gruppo alchilene avente da 1 a 5 atomi di carbonio?
2.Cianalchilpiperazina come rivendicata nella rivendicazione 1, in cui R rappresenta un gruppo propilene?
3. Procedimento per preparare una cianalchilpiperazina rappresentata dalla formula di struttura
in cui R rappresenta un gruppo alchilene avente da 1 a 5 atomi di carbonio, il procedimento consistendo nel far reagire la piperazina con un alogenoalchilnitrile rappresentato dalla formula di struttura
in cui X rappresenta un gruppo di un alogeno e R ha il significato precedentemente definito, in presenza di un accettore di acidi, per formare la cianalchilpiperazina.
4. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 3, in cui R rappresenta un gruppo propilene.
5. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 3, in cui X rappresenta un gruppo cloro oppure bromo?
6 Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 3, in cui l?accettore di acido ? costituito da carbonato di sodio?
7 Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 3, in cui si realizza il procedimento in un solvente organico?
8. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 7, in cui il solvente organico ? costituito da acetone, acetato di etile oppure un alcanolo avente da 1 a 4 atomi di carbonio?
9 Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 7, in cui il solvente organico ? costituito da acetato di etile.
10. Procedimento per preparare una 1-(cianalohil)-4?(2?pir?midil) piperazina rappresentata dalla formula di struttura
in cui R rappresenta un gruppo alchilene avente da 1 a 5 atomi di carbonio, il procedimento consistendo nel far reagire una cianalchilpiperazina rappresentata dalla formula di struttura
in cui R ha il signif?cato precedentemente definito, con una 2-alogeno-pirimidina in presenza di un accettore di acidi per formare la l-(cianalchil)-4-( 2-pirimidil )piperazina.
11 Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 10, in cui R rappresenta un gruppo propilene?
12. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 10, in cui la 2-alogenopirimidina ? la 2-cloropirimidina?
13. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 10, in cui l'acoettore di acido ? costituito da carbonato di sodio?
14. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 10, in cui si realizza il procedimento in un solvente organico.
15. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 14, in cui il solvente organico ? costituito da acetone, acetato di etile oppure un al? canolo avente da 1 a 4 atomi di carbonio?
16. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 14, in cui il solvente organico ? costituito da acetone,
17. Procedimento per preparare una l-(cianalchil)- 4-(2-pirimidil )piperazina rappresentata dalla formula di struttura
in cui R rappresenta un gruppo alchilene avente da 1 a 5 atomi di carbonio, il procedimento comprendendo le fasi che consistono nel:
(a) far reagire la piperazina con un alogeno-alchilnitrile rappresentato dalla formula di struttura
in cui X rappresenta un gruppo di un alogeno e R ha il significato precedentemente definito, in presenza di un accettore di acido per formare una cianalchilpiperazina rappresentata dalla formula di struttura
in cui R ha il significato precederci mente definito e
(h) far reagire la cianalchilpiperazina con una 2-alogenopirimid?na in presenza di un accettore di acido per formare la 1-( cianalchil)-4-( 2-pirimidil )-piperazina.
18. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 17, in cui R rappresenta un gruppo propilene?
19. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 17, in cui X rappresenta un gruppo cloro oppure bromo?
20. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 17, in cui la 2-alogeno-pirimidina ? la 2-cloropirimidina.
21. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 17, in cui si effettua almeno una delle fasi (a) e (b) in presenza di un accettore di acido costituito da carbonato di sodio.
22. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 17, in cui si effettua almeno una delle fasi (a) e (b) in un solvente organico?
23. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 22, in cui il solvente organico ? costituito da acetone, acetato di etile, oppure un al canolo avente da 1 a 4 atomi di carbonio?
24. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 22, in cui il solvente organico ? costituito da acetato di etile oppure acetone.
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