JPS61263975A - １，３−ジチオ−ル化合物 - Google Patents
１，３−ジチオ−ル化合物Info
- Publication number
- JPS61263975A JPS61263975A JP10013385A JP10013385A JPS61263975A JP S61263975 A JPS61263975 A JP S61263975A JP 10013385 A JP10013385 A JP 10013385A JP 10013385 A JP10013385 A JP 10013385A JP S61263975 A JPS61263975 A JP S61263975A
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- JP
- Japan
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- compound
- formula
- solvent
- reaction
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は新規な１．３−ジチオール化合物に関する。
（従来の技術）
一般式
で表わされる１、３−ジチオール化合物において、Ｒ゛
が低級アルキル基である１、３−ジチオール化合物は、
例えば特公昭４９−３５２７２．特開昭５１−１４４７
３４及び特開昭５２−８３７５１等に記載された公知化
合物であり、肝疾患用剤として有効であることが報告さ
れているが、その問題点として胃腸障害が現われること
が指摘されている。
が低級アルキル基である１、３−ジチオール化合物は、
例えば特公昭４９−３５２７２．特開昭５１−１４４７
３４及び特開昭５２−８３７５１等に記載された公知化
合物であり、肝疾患用剤として有効であることが報告さ
れているが、その問題点として胃腸障害が現われること
が指摘されている。
（発明が解決しようとする問題点）
本発明の目的はより優れた肝疾患治療効果を有し、更に
副作用の胃腸障害が軽減された新規な１．３−ジチオー
ル化合物を提供することにある。
副作用の胃腸障害が軽減された新規な１．３−ジチオー
ル化合物を提供することにある。
（問題点を解決するための手段）
本発明は一般式
（式中Ｒは
を示す）で表わされる１、３−ジチオール化合物に係る
。
。
本発明の上記一般式（１）で示される１、３−ジチオー
ル化合物は文献未載の新規化合物であり、肝機能改善作
用を有し肝疾患治療剤として有用である。
ル化合物は文献未載の新規化合物であり、肝機能改善作
用を有し肝疾患治療剤として有用である。
本発明の一般式（１）で示される１、３−ジチオール化
合物は、例えば以下の方法により製ｉされる。
合物は、例えば以下の方法により製ｉされる。
溶媒中、水素化カルシウム、リチウムノイソプロビルア
ミン、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、一般式（２
）で示される化合物に、２−メチルチオ−１，３−ジチ
オリウムアイオグイド（３）を作用させる方法で、次の
反応式で表わされる。
ミン、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、一般式（２
）で示される化合物に、２−メチルチオ−１，３−ジチ
オリウムアイオグイド（３）を作用させる方法で、次の
反応式で表わされる。
（式中Ｒは前記と同じ）
反応に使用される溶媒としては、例えばジオキサン、テ
トラハイドロフラン（ＴＨＦ）、１．２−ジメトキシエ
タン等のエーテル類が好適に使用される。また化合物（
２）と（３）の使用割合は等量使用するのが有利である
。反応温度も適宜選択すればよいが一般にＯ℃〜室温程
度で行うのが有利である。
トラハイドロフラン（ＴＨＦ）、１．２−ジメトキシエ
タン等のエーテル類が好適に使用される。また化合物（
２）と（３）の使用割合は等量使用するのが有利である
。反応温度も適宜選択すればよいが一般にＯ℃〜室温程
度で行うのが有利である。
尚、本反応において出発原料としで用いられる化合物（
２）は文献未載の新規化合物であり、例えばマロン酸ジ
クロライド（４）より以下に示す工程によって製造され
る。
２）は文献未載の新規化合物であり、例えばマロン酸ジ
クロライド（４）より以下に示す工程によって製造され
る。
（式中Ｒは前記と同じ）
即ち化合物（４）に塩基の存在下、アルコール（５）を
作用させることにより化合物（２）が得られる。
作用させることにより化合物（２）が得られる。
上記方法により得られた本発明化合物（１）の単離精製
は、例えば抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー等
の通常の操作によって行なわれる。
は、例えば抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー等
の通常の操作によって行なわれる。
（実 施 例）
以下本発明の１．３−ジチオール化合物の合成例を実施
例として、さらに出発原料化合物の合成例を参考例とし
て次に説明する。
例として、さらに出発原料化合物の合成例を参考例とし
て次に説明する。
参考例１
１．３−ジオキソラン−４−メタノール３．１２ｇを乾
燥ジクロルメタン５０ｖｈｌに溶解しシリエチルアミン
４．６０＋ａｌを加える。水冷下、マロン酸ジクロライ
ド１ 、６０ｍ ｌを乾燥ジクロルメタン２．０１に溶
解した溶液を滴下する。室温で３時間撹拌を行い、反応
後氷水に注ぎ、有機層は分取し無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。乾燥後、溶媒を留去し残渣はカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム：アセトン＝５：
１）にて分離精製し油状物［化合物Ａ］２，７７ｇ（６
７％）を得る。尚、ｌ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（プロトン核磁
気共鳴）による分析結果を＃１表に示す。
燥ジクロルメタン５０ｖｈｌに溶解しシリエチルアミン
４．６０＋ａｌを加える。水冷下、マロン酸ジクロライ
ド１ 、６０ｍ ｌを乾燥ジクロルメタン２．０１に溶
解した溶液を滴下する。室温で３時間撹拌を行い、反応
後氷水に注ぎ、有機層は分取し無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。乾燥後、溶媒を留去し残渣はカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム：アセトン＝５：
１）にて分離精製し油状物［化合物Ａ］２，７７ｇ（６
７％）を得る。尚、ｌ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（プロトン核磁
気共鳴）による分析結果を＃１表に示す。
参考例２
Ｎ−メチルピペリジン−３−メタノール３．０ｇを乾燥
ジクロルメタン５０１に溶解し、水冷下マロン酸ジクロ
ライド１．２４ｍ１を乾燥ジクロルメタン８１に溶解し
た溶液を滴下する。室温で２００時間撹拌た後、反応液
に５規定の水酸化す） ＋７ウム水溶液を加え、酢酸エ
チルにて抽出した。抽出液を水洗後、乾燥した後、溶媒
留去する。残渣〔化合物Ｂ〕は精製せず、次の反応に用
いた。尚、ＩＨ−ＮＭＨによる分析結果を＃１表に示す
。
ジクロルメタン５０１に溶解し、水冷下マロン酸ジクロ
ライド１．２４ｍ１を乾燥ジクロルメタン８１に溶解し
た溶液を滴下する。室温で２００時間撹拌た後、反応液
に５規定の水酸化す） ＋７ウム水溶液を加え、酢酸エ
チルにて抽出した。抽出液を水洗後、乾燥した後、溶媒
留去する。残渣〔化合物Ｂ〕は精製せず、次の反応に用
いた。尚、ＩＨ−ＮＭＨによる分析結果を＃１表に示す
。
参考例３〜７
参考例２と同様の操作により化合物Ｃ＋ Ｄ ＊Ｇ、Ｈ
，Ｔを合成した。尚、ｌ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒによる分析結
果を第１表に示す。
，Ｔを合成した。尚、ｌ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒによる分析結
果を第１表に示す。
参考例８
１−ピペラジンエタノール１０ｇとａ−ブロモアセトフ
ェノン１５．５ｇをジクロルメタン７０１中で室温下１
８時間撹件する。析出物は口取した後、結晶は３規定の
水酸化ナトリウム溶液に加え、クロロホルムにて抽出す
る。抽出液を乾燥後、溶媒留去し４−ベンゾイルメチル
−１−ピペラジンエタノールの結晶１５ｇ（７９％）を
得る。
ェノン１５．５ｇをジクロルメタン７０１中で室温下１
８時間撹件する。析出物は口取した後、結晶は３規定の
水酸化ナトリウム溶液に加え、クロロホルムにて抽出す
る。抽出液を乾燥後、溶媒留去し４−ベンゾイルメチル
−１−ピペラジンエタノールの結晶１５ｇ（７９％）を
得る。
４−ベンゾイルメチル−１−ピペラジンエタノール５ｇ
を乾燥ジクロルメタン１００１に溶解し、水冷下マロニ
ルジクロライド１．５ｇを滴下する。同温度で２時間撹
拌の後、２規定の水酸化ナトリウム溶液を加え、ジクロ
ルメタン層は分取し、この分取した層を水洗後、乾燥し
た後、溶媒を留去し、残渣はカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム：エタノール＝ｓ：ｉ）にて
分離精製し油状物（化合物Ｅ ） ３．Ｏｇ（２７％）
を得る。尚、Ｉ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｈによる分析結果を第１
表に示す。
を乾燥ジクロルメタン１００１に溶解し、水冷下マロニ
ルジクロライド１．５ｇを滴下する。同温度で２時間撹
拌の後、２規定の水酸化ナトリウム溶液を加え、ジクロ
ルメタン層は分取し、この分取した層を水洗後、乾燥し
た後、溶媒を留去し、残渣はカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム：エタノール＝ｓ：ｉ）にて
分離精製し油状物（化合物Ｅ ） ３．Ｏｇ（２７％）
を得る。尚、Ｉ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｈによる分析結果を第１
表に示す。
参考例９
１−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−２−カル
ボン酸２４ｇをジメチルホルムアミド１２０＋ａｌに溶
解し、カルボニルジイミダゾール１５．６ｇを加え４０
℃で１時間撹拌する。次にｔｅｒｔ、−ブタノール１４
，４ｇと１，８−ジアザビシクロ（５，４，０） −７
＝ウンデセン（Ｄ Ｂ Ｕ ） １４．６ｇを加え、室
温にて２４４時間撹拌る。反応液をエーテルにて抽出す
る。抽出液は１規定の塩酸、次いで水で洗浄後、乾燥し
た後、溶媒を留去し、ｔｅｒｔ、−ブチル １−ベンジ
ルオキシカルボニル−ピロリジン−２−カルボキシレー
ト２６．（８８％）を得る。
ボン酸２４ｇをジメチルホルムアミド１２０＋ａｌに溶
解し、カルボニルジイミダゾール１５．６ｇを加え４０
℃で１時間撹拌する。次にｔｅｒｔ、−ブタノール１４
，４ｇと１，８−ジアザビシクロ（５，４，０） −７
＝ウンデセン（Ｄ Ｂ Ｕ ） １４．６ｇを加え、室
温にて２４４時間撹拌る。反応液をエーテルにて抽出す
る。抽出液は１規定の塩酸、次いで水で洗浄後、乾燥し
た後、溶媒を留去し、ｔｅｒｔ、−ブチル １−ベンジ
ルオキシカルボニル−ピロリジン−２−カルボキシレー
ト２６．（８８％）を得る。
ｔｅｒｔ、−ブチル １−ベンジルオキシカルボニル−
ピロリジン−２−カルボキシレート１５ｇをメタノール
１５０１に溶解し、１０％パラジウム−炭素３ｇを加え
常圧で水素添加する。反応液を口過し、ａ液は濃縮し、
ｔｅｒｔ、−ブチルピロリジン−２−カルホキシレー）
６．５ｇ（７７％）を得る。
ピロリジン−２−カルボキシレート１５ｇをメタノール
１５０１に溶解し、１０％パラジウム−炭素３ｇを加え
常圧で水素添加する。反応液を口過し、ａ液は濃縮し、
ｔｅｒｔ、−ブチルピロリジン−２−カルホキシレー）
６．５ｇ（７７％）を得る。
ｔｅｒｔ、−ブチルピロリジン−２−カルホキシレ−）
３．３ｇをエタノール５０１に溶解し、水冷下プロピ
レンオキサイド１．３ｇを滴下する。滴下後、室温にて
２日問撹件する。反応後、濃縮し、ベンゼンを加え抽出
する。抽出液は水洗後、乾燥した後、溶媒を留去し、ｔ
ｅｒｔ、−ブチル １−（２−ヒドロキシプロピル）ピ
ロリジン−２−カルホキシレー） ３．７ｇ（８４％）
を得る。
３．３ｇをエタノール５０１に溶解し、水冷下プロピ
レンオキサイド１．３ｇを滴下する。滴下後、室温にて
２日問撹件する。反応後、濃縮し、ベンゼンを加え抽出
する。抽出液は水洗後、乾燥した後、溶媒を留去し、ｔ
ｅｒｔ、−ブチル １−（２−ヒドロキシプロピル）ピ
ロリジン−２−カルホキシレー） ３．７ｇ（８４％）
を得る。
ｔｅｒｔ、−ブチル １−（２−ヒドロキシプロピル）
ピロリジン−２−カルボキシレート３．７ｇをジクロル
メタン４０１に溶解し、水冷下マロニルジクロライド１
．４ｇを滴下する。滴下後、室温で４時間撹拌する。反
応後、１規定水酸化す） １７ウム溶液を加え振とうし
、ジクロルメタン層は分取し、乾燥した後、溶媒を留去
する。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ク
ロロホルムニア七トン＝７：１）で分離精製し油状物〔
化合物Ｆ ） ２．Ｉｇ（２５％）を得る。尚、ＩＨ−
ＮＭＲによる分析結果を第１表に示す。
ピロリジン−２−カルボキシレート３．７ｇをジクロル
メタン４０１に溶解し、水冷下マロニルジクロライド１
．４ｇを滴下する。滴下後、室温で４時間撹拌する。反
応後、１規定水酸化す） １７ウム溶液を加え振とうし
、ジクロルメタン層は分取し、乾燥した後、溶媒を留去
する。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ク
ロロホルムニア七トン＝７：１）で分離精製し油状物〔
化合物Ｆ ） ２．Ｉｇ（２５％）を得る。尚、ＩＨ−
ＮＭＲによる分析結果を第１表に示す。
第１表
実施例１
乾燥Ｔ ＨＦ （１２ｍｌ）に６０％水素化ナトリウム
０．４ｇを加え、水冷下、ビス（（１，３−ジオキソテ
ン−４−イル）−メチル〕［化合物Ａ ］ ２．７７ｇ
を滴下する。
０．４ｇを加え、水冷下、ビス（（１，３−ジオキソテ
ン−４−イル）−メチル〕［化合物Ａ ］ ２．７７ｇ
を滴下する。
次に室温で１時間撹拌を行い、再び水冷Ｌ２−メチルチ
オー１，３−ジチオリウムアイオグイド２．７７ｇを加
え、室温で３時間撹拌する。反応液に水を加え酢酸エチ
ル６０ｎ＋１で２回抽出する。無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をエーテルより結晶化
する。粗結晶を口取し、酢酸エチルより再結晶し、ｍｐ
１１０〜１１２℃の結晶〔化合物１ ） ０．６ｇ（
１６％）を得た。
オー１，３−ジチオリウムアイオグイド２．７７ｇを加
え、室温で３時間撹拌する。反応液に水を加え酢酸エチ
ル６０ｎ＋１で２回抽出する。無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をエーテルより結晶化
する。粗結晶を口取し、酢酸エチルより再結晶し、ｍｐ
１１０〜１１２℃の結晶〔化合物１ ） ０．６ｇ（
１６％）を得た。
実施例２〜５及び実施例７〜９
実施例１と同様の操作により、化合物Ｂ−Ｅ。
Ｇ−Ｉを原料として化合物２〜５及び７〜９を合成した
。尚、化合物２〜５及び７〜８はマレイン酸塩として、
化合物９は塩酸塩として精製した。
。尚、化合物２〜５及び７〜８はマレイン酸塩として、
化合物９は塩酸塩として精製した。
実施例６
乾燥Ｔ ＨＦ （５０＋ｏｌ）に５０％水素化ナトリウ
ム０．２ｇを加え、水冷下、化合物Ｆ （２，１ｇ）を
徐々に加える。
ム０．２ｇを加え、水冷下、化合物Ｆ （２，１ｇ）を
徐々に加える。
次に室温で２時間撹拌後、再び水冷し、２−メチルチオ
−１，３−ジチオリウムアイオダイド１．２ｇを加え、
室温で３時間撹拌する。反応後、溶媒を留去し残渣はＣ
ＨＣ１，（５０１）で２回抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去する。
−１，３−ジチオリウムアイオダイド１．２ｇを加え、
室温で３時間撹拌する。反応後、溶媒を留去し残渣はＣ
ＨＣ１，（５０１）で２回抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
；クロロホルム：アセトン＝１０：１）にて精製し油状
物のビス（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロ
リジン−１−イル）−２−プロピル〕１．３−ジチオー
ル−２−イリデンマロネート１．５ｇ（６０％）を得た
。
；クロロホルム：アセトン＝１０：１）にて精製し油状
物のビス（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロ
リジン−１−イル）−２−プロピル〕１．３−ジチオー
ル−２−イリデンマロネート１．５ｇ（６０％）を得た
。
上記化合物０．２ｇにトリフルオロ酢酸２１を加え、室
温にて１８時間撹拌する。反応後、溶媒を留去し残渣は
重ソウ水でｐＨ８〜９に調節しＭＣＩゲル（三菱化成製
）にて分離精製した。溶出液は凍結乾燥して、随ｐ１３
１〜１３３℃の化合物６を０．１．（５６％）得た。化
合物１〜９の’Ｈ−ＮＭＲ，元素分析値を第２表に示す
。第２表のＩＨ−ＮＭＲにおいで（イ）はｃ Ｄｃ ＋
３、（ロ）はＤＭＳＯ−ｄ、、（）））はＤ２０を溶媒
としたことを示す。また元素分析において（Ｃ）は計算
値、（Ｆ）は分析値を示す。
温にて１８時間撹拌する。反応後、溶媒を留去し残渣は
重ソウ水でｐＨ８〜９に調節しＭＣＩゲル（三菱化成製
）にて分離精製した。溶出液は凍結乾燥して、随ｐ１３
１〜１３３℃の化合物６を０．１．（５６％）得た。化
合物１〜９の’Ｈ−ＮＭＲ，元素分析値を第２表に示す
。第２表のＩＨ−ＮＭＲにおいで（イ）はｃ Ｄｃ ＋
３、（ロ）はＤＭＳＯ−ｄ、、（）））はＤ２０を溶媒
としたことを示す。また元素分析において（Ｃ）は計算
値、（Ｆ）は分析値を示す。
Claims (1)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 を示す）で表わされる１，３−ジチオール化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10013385A JPS61263975A (ja) | 1985-05-10 | 1985-05-10 | １，３−ジチオ−ル化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10013385A JPS61263975A (ja) | 1985-05-10 | 1985-05-10 | １，３−ジチオ−ル化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61263975A true JPS61263975A (ja) | 1986-11-21 |
| JPH0459315B2 JPH0459315B2 (ja) | 1992-09-21 |
Family
ID=14265813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10013385A Granted JPS61263975A (ja) | 1985-05-10 | 1985-05-10 | １，３−ジチオ−ル化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61263975A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01280550A (ja) * | 1988-01-26 | 1989-11-10 | Diafoil Co Ltd | 積層ポリエステルフィルム |
-
1985
- 1985-05-10 JP JP10013385A patent/JPS61263975A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01280550A (ja) * | 1988-01-26 | 1989-11-10 | Diafoil Co Ltd | 積層ポリエステルフィルム |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0459315B2 (ja) | 1992-09-21 |
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