WO1997036865A1 - VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON ZWISCHENVERBINDUNGEN ZUR HERSTELLUNG VON FAKTOR-Xa-INHIBITOREN - Google Patents

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON ZWISCHENVERBINDUNGEN ZUR HERSTELLUNG VON FAKTOR-Xa-INHIBITOREN Download PDF

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WO1997036865A1
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alkyl
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carboxy
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PCT/EP1997/001493
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Wolfgang Von Der Saal
Ralf Kucznierz
Herbert Leinert
Richard Neidlein
Christiane Kehr
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Boehringer Mannheim Gmbh
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/52—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms

Definitions

  • the invention relates to a new process for the preparation of compounds of the general formula I,
  • Rl represents a hydrogen atom or a C j -Co alkoxy group
  • R2 is a hydrogen atom, a C
  • - C f means 3-alkyl group.
  • R J is a hydrogen atom, a carboxy.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxy, C ⁇ -Cß-alkyl or C] -Cö-alkoxy group,
  • R5 is a hydrogen atom, a C
  • X represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom or a carbonyl group
  • Y is an unsubstituted or substituted amino or amino-C 1 -C 6 -alkyl group or an unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbo- or heterocycle and
  • n is an integer between 0 and 4,
  • C 1 -Cfc alkyl radicals in the C j -Cö alkyl are straight-chain, branched or cyclic radicals.
  • These groups preferably include the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and , see or / erf-butyl, pentyl, hexyl, 'cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, see- or / e / 7-butyloxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, butyloxycarbonyl, carboxymethyl, carboxyethyl, carboxypropyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, propyloxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylethyl, methoxycarbonylethyl - - propyl, ethoxycarbonylpropyl, carboxymethoxy
  • the 5- or 6-membered heterocylenes to be understood under Y contain one or two heteroatoms, preferably nitrogen or oxygen atoms.
  • the pyrrolidein, piperidine, imidazoline, piperazine, tetrahydrofuran, pyrrole, imidazole, pyrazine, pyrrolidinone, piperidinone and morpholine groups are preferred.
  • Y are preferably understood to mean a C j -CG alkyl, C jC ⁇ - alkanoyl, carbamoyl, mono- and di-C j -Cö-alkylcarbamoyl-, amino-Ci-Cö-alkyl-, formimidoyl-, C] -C, j-alkano ⁇ m ⁇ doyl-, benzimidoyl-, carboxyl-, C jC ⁇ -alkoxy- carbonyl-, carboxy-C
  • the substituents of the amino and amino-Cj-C ⁇ -alkyl groups for Y are understood to be the C ⁇ -C -alkyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, carbamoyl, mono- and di-C i-Cö-alkylcarbamoyl, C j-C ⁇ -AJkanoyl, formimidoyl, C j-Cö-alkanimidoyl, benzimidoyl and the C ⁇ -Cß-alkoxycarbonyl group
  • the new process is less expensive than the previously known process because the synthesis of precursors 4 and 5 is significantly shorter than that of compounds 2 and 3
  • R '- R ⁇ , X, Y and n have the meanings given above, are prepared.
  • the compounds of general formula I are prepared by palladium-catalyzed cross-coupling (Heck reaction) of the compounds of general formula II with compounds of general formula III.
  • R 1 -R 5 , X, Y and n have the meanings given above and R ⁇ means the trifluoromethyl group.
  • the reaction takes place in a neutral solvent such as toluene, acetonitrile, N-methylpyrrolidone, dimethylformamide, dimethylacetamide or ethanol in the presence of sodium acetate or potassium carbonate and catalytic amounts of a palladium complex, preferably tetrakis-triphenylphosphine-palladium, di ( ⁇ -acetato) -bis [O- (di-o-tolylphosphino) benzyl] dipalladium (II), Pd-II acetate and triphenylphosphine, Pd on carbon and triphenylphosphine, bis (1,3-dimethyl-imidazolium) palladium diiodide or with bis (dibenzylideneacetone) palladium in
  • R 'and R ⁇ have the meanings given above, with trifluoromethanesulfonic acid anhydride or bis (trifluoromethanesulfonyl) aniline in a neutral solvent such as toluene, dichloromethane, diethyl ether or dimethylformamide at a temperature between -20 ° C and the boiling point of Solvent, preferably at room temperature.
  • a neutral solvent such as toluene, dichloromethane, diethyl ether or dimethylformamide
  • R 'and R ⁇ have the meanings given above and R ⁇ is a protective group, preferably the methyl, benzyl, 4-methoxybenzyl or trimethylsilyl group, with zinc cyanide and then removes the protective group R' die
  • a neutral solvent such as toluene, acetonitrile, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylacetamide or ethanol
  • catalytic amounts of a palladium complex preferably tetrakis-triphenylphosphine-palladium, di ( ⁇ -acetato ) - bis [o- (di-o-tolylphosph ⁇ no) benzvl] dipalladium (II), Pd-II acetate and triphenylphosphine, Pd on carbon and triphenylphosphine, bis (1,3-dimethylimidazolium) palladium di
  • a neutral solvent such as toluene, ace
  • R ⁇ the methyl group i st.
  • the cleavage takes place by means of a Lewis acid such as aluminum trichloride or boron tribromide.
  • R ⁇ is the benzyl group
  • the cleavage takes place by hydrogenation in the presence of a catalyst such as palladium on barium sulfate.
  • R ⁇ is the methoxybenzyl group
  • the cleavage by oxidation preferably with dichlorodicyanoquinone.
  • R 7 is the trimethylsilyl group, it is split off by fluoride ions.
  • R 'and R ⁇ have the meanings given above, are prepared by mono-alkylation and subsequent reaction with trifluoromethanesulfonic acid or bis (trifluoromethanesulfonyl) aniline [in a neutral solvent such as toluene, dichloromethane, diethyl ether or dimethylformamide at a temperature between -20 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at room temperature] If the alkylation is carried out with dimethyl sulfate or iodomethane, this process gives rise to compounds of the general formula V in which R is the methyl group.
  • R 3 , R 4 , X, Y and n have the meanings given above and R-> denotes the alkoxycarbonyl group, is preferably prepared by condensation of compounds of the general formula VTII,
  • n and Y have the meanings given above and R 8 denotes a hydroxyl, toluenesulfonyloxy, bromide, chloride or iodide group.
  • R ° denotes the hydroxyl group
  • the reaction according to Mitsunobu is carried out in opposite directions. were a dialkyl azodicarboxylate and a triarylphosphine in an inert solvent such as toluene, tetrahydrofuran or dichloromethane at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent.
  • R 8 is a toluenesulfonyloxy or a halide group
  • the reaction is carried out in the presence of an inert solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide in the presence of a base such as a trialkylamine or potassium carbonate
  • the compounds of the general formula IX are prepared from the compounds of the general formula XI, in which R '- R ⁇ and R 7 have the meanings given above, by splitting off the protective group R 7.
  • R 7 is the methyl group
  • the splitting off is carried out by a Lewis acid such as aluminum trichloride or boron tribromide Erasmus the case that R 7 is the benzyl group.
  • R 3 - R-> and R 7 have the meanings given above.
  • the reaction takes place in a neutral solvent such as toluene, acetonitrile, N-methylpyrrolidone, dimethylacetamide or ethanol in the presence of sodium acetate or potassium carbonate and catalytic amounts of a palladium Complex, preferably tetra-kis-triphenylphosphine-palladium, di ( ⁇ -acetato) -bis [o- (di-o-tolylphosphino) benzyl] di-palladium (II), Pd-II-acetate and triphenylphosphine or Pd Coal and triphenyl phosphine, at temperatures between room temperature and the boiling point of the solvent.
  • a neutral solvent such as toluene, acetonitrile, N-methylpyrrolidone, dimethylacetamide or ethanol
  • a palladium Complex preferably tetra-kis-triphen
  • stage a 8 86 g (50 9 mmol) 7-methoxy-2-naphthol and 20 0 g (56 0 mmol) N, N-B ⁇ s (t ⁇ fluormethansuifonyl) -an ⁇ l ⁇ n were suspended in 80 ml dichloromethane. One dripped under cooling in an ice bath 7 08 ml (50 9 mmol) of triethylamine and stirred for 80 min at room temperature, then the resulting brown solution was washed with 2 N sodium hydroxide solution, water and saturated sodium chloride solution.
  • Step b The synthesis was carried out under a nitrogen atmosphere. 8.03 g (26.2 mmol) of 7-methoxynaphthalin-2-yl-trifluoromethanesulfonate were dissolved in 80 ml of N-methyl-2-pyrrolidone. After adding 1 85 g (15 8 mmol) of zinc cyanide and Catalytic amounts of triphenylphosphine and palladium (II) acetate were heated at 140 ° C. for 60 hours. The reaction was completed by heating at 160 ° C. for 5 hours. Undissolved constituents were removed by filtration. 100 ml of diethyl ether were added to the filtrate and washed with 2N ammonia solution, water and saturated sodium chloride solution.
  • Step c 8 4 ml (88 mmol) of boron tribromide in 40 ml of dichloromethane were added dropwise to a solution of 6 46 g (35 3 mmol) of 7-methoxy-naphthalene-2-carbonitrile in 60 ml of dichloromethane 48 h of stirring at room temperature were hydrolyzed with 80 ml of water, the precipitate was filtered off, washed with dichloromethane and the phases of the filtrate were separated.
  • the aqueous phase was extracted with dichloromethane and the combined organic phases were extracted with 2 N sodium hydroxide solution one in the combined sodium hydroxide extracts with ice cooling with concentrated hydrochloric acid pH I -2 and extracted with ethyl acetate.
  • the precipitate was dissolved in the ethyl acetate extract, the solution was dried over sodium sulfate.
  • the crystals formed during concentration of the solution were filtered off. 5 27 g (88 %) 7-Hydroxy-naphthal ⁇ n-2-carbonitrii as colorless crystals with a melting point of 189-190 ° C (GW Gray, B Jones.. / Chem. Soc 1954, 678-683 183-185 ° C, dar.
  • the resulting yellow solution was diluted with 60 ml of diethyl ether, washed with 2N sodium hydroxide solution, water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solution was concentrated and filtered through 40 g of silica gel (elution with diethyl ether).
  • 1.0 g of activated carbon was added to the filtrate and the mixture was stirred at room temperature for 15 min. After filtering off the activated carbon and removing the diethyl ether in vacuo. 3.50 g (99%) of the title compound were obtained as colorless crystals.
  • the colorless crystals obtained by subsequent recrystallization of an analytical sample from dichloromethane / cyclohexane were used for determining the melting point and for elemental analysis.
  • Step a To 720 mg (4 mmol) of 4-hydroxyphenylacetate, 800 mg (4 mmol) of 3 (R) -hydroxypyrrolidin-1-carboxylic acid tert. Butyl ester and 1.3 g (5 mmol) of triphenylphosphine in 20 mL of tetrahydrofuran were added dropwise at 5 ° C to 0.9 mL (5 mmol) of diethyl azodicarboxylic acid and stirred for 16 h at room temperature.
  • Step b 350 mg (1 mmol) of 3 (S) - (4-ethoxycarbonylmethyl-phenoxy) -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • 45 mg of paraformaldehyde (1 5 mmol), 221 mg of potassium carbonate (1 6 mmol), and 7 3 mg of tetrabutylammomuum iodide in 10 mL toluene were stirred at 80-90 ° C. for 16 h, water was added, the organic phase was separated off, extracted the aqueous phase with ethyl acetate, combined the organic phases, extracted twice with aqueous sodium chloride solution, dried the organic phase over sodium sulfate, filtered.
  • Step c 288 mg (0 8 mmol) 3 (S) - [4- (l-ethoxycarbonyl-vinyl) -phenoxy] pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, 241 mg (0 8 mmol) trifluoromethanesulfonic acid- (7 - cyano-naphthalin-2-yl) ester, 0 22 mL (1.6 mmol) triethylamine, 21 mg (0 08 mmol) triphenylphosphine and 9 mg (0 04 mmol) palladium diacetate in 5 mL dry dimethylformamide were stirred for 1 h at 100 ° C., 3 and 7 h after the start of the reaction in each case 21 mg (0.08 mmol) triphenylphosphine and 9 mg (04 mmol) palladium diacetate were added.

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Abstract

Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R1 - R5, X, Y und n die in den Patentansprüchen angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln (II) und (III), sowie ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindung (B).

Description

Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen zur Herstellung von Faktor-Xa-lnhibitoren
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000003_0001
in der
Rl ein WasserstofFatom oder eine C j -Cö-Alkoxygruppe bedeutet,
R2 ein WasserstofFatom, eine C |-Cö- Alkyl-, C | -Cö- Alkoxy-. Carboxy-. C ] -Cfr- Alkoxycarbonyl-. Carboxy-C ] -Cß-alkyl- oder eine C j -C^-Alkoxycarbonyl-C | - Cf3-alkylgruppe bedeutet.
RJ ein Wasserstoffatom, eine Carboxy-. C | ^-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C 1 -C5- alkyl-. C j -Cö-Alkoxycarbonyl-C j -Cö-alkyl- Carboxv-C j -Cö-alkoxy- oder eine C ] -Cö-Alkoxycarbonyi-C j -Cö-alkoxygruppe bedeutet R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C \-Cß- Alkyl- oder C ] -Cö-Alkoxygruppe bedeutet,
R5 ein WasserstofFatom, eine C | -Cß-Alkyl-, Carboxy- oder C \ -C5- Alkoxy- carbonylgruppe bedeutet,
X eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe bedeutet,
Y eine unsubstituieπe oder substituierte Amino- oder Amino-C 1 -Cg-alkylgruppe oder einen unsubstituieπen oder substituierten, gesattigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedπgen Carbo- oder Heterocyclus bedeutet und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 bedeutet,
sowie deren diastereomeren Formen und Gemische und enantiomeren Formen und Gemische
Unter C 1 -Cfc-Alkylresten in den C j -Cö-Alkyl-, C 1 -Cß- Alkoxy-, C \ -Cö-Alkoxycar- bonyl-, Carboxy-C j-C^-alkyl- und C \ -Cfr Alkoxycarbonyl-C \ -Cό-alkylgruppen in den Resten R' - R^ und Y der allgemeinen Formel I versteht man geradkettige, ver¬ zweigte oder cyclische Reste Bevorzugt unter diesen Gruppen sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, see- oder /erf-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-,' Cyclopro¬ pyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Iso- propyloxy-, Butyloxy-, see- oder /e/7-Butyloxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbo¬ nyl-, Propyloxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, Carboxymethyl-, Carboxyethyl-, Carboxypropyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, Propyloxy- carbonylmethyl-, Methoxycarbonylethyl-, Ethoxycarbonylethyl-, Methoxycarbonyl- - propyl-, Ethoxycarbonylpropyl-, Carboxymethoxy-, Carboxyethoxy-, Carboxypro- pyloxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, Ethoxycarbonylethoxy-, Propoxycarbonyimeth- oxy-, Methoxycarbonylethoxy-, Ethoxycarbonylethoxy-, Aminomethyl-, Amino- ethyl- und die Aminopropylgruppe
Die unter Y zu verstehenden 5- oder 6-gliedrigen Heterocylen enthalten ein oder zwei Heteroatome, bevorzugt Stickstoff- oder Sauerstoffatome. Bevorzugt sind die Pyrro¬ lidin-, Piperidin-, Imidazolin-, Piperazin-, Tetrahydrofuran-, Pyrrol-, Imidazol-, Pyra- zin-, Pyrrolidinon-, Piperidinon- und die Morpholingruppe. Unter den Carbocyclen für Y sind bevorzugt der Cyclopentyl- und der Cyclohexylrest Unter den Substituenten der hetero- und carbocyciischen Reste Y versteht man eine Cj-Cg-Alkyl-, C j-C^- Alkanoyl-, Carbamoyl-, Mono- und Di-C j-Cö-Alkylcarbamoyl-, Amino-Ci-Cö-alkyl-, Formimidoyl-, C ]-C,j-Alkanoιmιdoyl-, Benzimidoyl-, Carboxyl-, C j-C^-Alkoxy- carbonyl-, Carboxy-C | -C^-alkyl-, C ] -Cό-Alkyl-carbonyl-C j -Cg-alkyl-, Amino-Cj - C5-alkyl-, C i-Cö-Alkanoylamino-, C | -Cö-Alkanoylamino-C ] -Cg-alkyl-, Imino- oder eine C ] -C6-Alkoxycarbonyliminogruppe. Unter den Substituenten der Amino- und Amino-Cj -C^-alkylgruppen für Y versteht man die C \ -C -Alkyl-, Pyridazinyl-, Pyrrolidinyl-, Carbamoyl-, Mono- und Di-C i-Cö-alkylcarbamoyl-, C j-Cό-AJkanoyl-, Formimidoyl, C j-Cö-Alkanimidoyl-, Benzimidoyl- und die C \ -Cß- Alkoxycarbonyl- gruppe
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bekannt. Sie dienen als Ausgangsverbin¬ dungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß EP-A- 540 051, die als Gerinnungsinhibitoren eingesetzt werden können. Die Herstellung dieser Verbindun¬ gen und ihre Verwendung wurden erstmals darin beschrieben. Insbesondere die Ver¬ bindung DX-9065a, auch AP AP genannt, aus dieser Patentanmeldung ist ein selekti- ver Inhibitor des Gerinnungsfaktors Xa
Figure imgf000005_0001
Sie kann zur Verhinderung von Thrombosen und Embolien eingesetzt werden (T Yokoyama, A B Kelly, U M Marzec, S R Hanson, S. Kunitada, L A Harker, Circiäation 1995, 92, 485 - 491 ) Sie wurde hergestellt ausgehend von einem Stereo- isomerengemisch der Verbindung 1 (EP-A-540 051 Reference Examples 30, 40 und Inventive Examples 27, 33, 39, 45),
Figure imgf000006_0001
in der Boc die /t?r/Butyloxycarbonylgruppe bedeutet Verbindung 1 wurde hergestellt durch Wittig-Reaktion des Phosphoniumsalzes 2 mit dem α-Ketoester 3 (EP 540051 , Reference Example 30)
Figure imgf000006_0002
Es wurde nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindung 1 gefunden Dazu werden in an sich bekannter Weise in einer Palladium-katalysierten Kreuzkupp¬ lung (Heck-Reaktion) die Verbindungen 4 und 5 umgesetzt.
■♦ 1
Figure imgf000006_0003
Das neue Verfahren ist kostengünstiger als das bisher bekannte Verfahren, weil die Synthese der Vorstufen 4 und 5 wesentlicher kürzer ist als diejenige der Verbindun¬ gen 2 und 3
Mit Hilfe des neuen Verfahrens können Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000007_0001
in der R ' - R^, X, Y und n die oben genannten Bedeutungen besitzen, hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellt man her durch Palladium¬ katalysierte Kreuzkupplung (Heck-Reaktion) der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III.
Figure imgf000007_0002
In den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III haben R1 - R5, X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen und R^ bedeutet die Trifluormethylgruppe. Die Umsetzung geschieht in einem neutralen Lösungsmittel wie Toluol, Acetonitril, N- Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Ethanol in Gegenwart von Natriumacetat oder Kaliumcarbonat und katalytischen Mengen eines Palladium- Komplexes, vorzugsweise Tetrakis-triphenylphosphin-palladium, Di(μ-acetato)-bis[o- (di-o-tolylphosphino)benzyl]dipalladium(II), Pd-II-acetat und Triphenylphosphin, Pd auf Kohle und Triphenylphosphin, Bis(l,3-dimethyl-imidazolium)-palladium-diiodid oder mit Bis(dibenzylidenaceton)-palladium in Gegenwart von 1 ,3-Dimethyl- dihydroimidazol-2-yliden bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Losungsmittels, vorzugsweise bei 80 - 140 °C
Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung
Sie werden hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
Figure imgf000008_0001
in der R' und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Trifluormethan- sulfonsaure-anhydrid oder Bis(trifluormethanysulfonyl)-anilin in einem neutralen Lösungsmittel wie Toluol, Dichlormethan, Diethylether oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen -20 °C und dem Siedepunkt des Losungsmittels, vor¬ zugsweise bei Raumtemperatur Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind bekannt (S.A Jacobs. R G Harvey, J. Org. Chem. 1983, 48, 5134-5135) oder kön¬ nen nach den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden
Es wurde nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der all¬ gemeinen Formel IV entwickelt, das ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist. Dazu setzt man die Derivate der Dihydroxynaphthaline der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000009_0001
in der R ' und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R^ eine Schutz¬ gruppe bedeutet, vorzugsweise die Methyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder die Tri- methylsilylgruppe, mit Zinkcyanid um und entfernt anschließend die Schutzgruppe R' Die Umsetzung geschieht in einem neutralen Losungsmittel wie Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid oder Ethanol in Gegen¬ wart von Natriumacetat oder Kaliumcarbonat und katalytischen Mengen eines Palla¬ dium-Komplexes, vorzugsweise Tetrakis-triphenylphosphin-palladium, Di(μ-acetato)- bis[o-(di-o-tolylphosphιno)benzvl]dipalladium(II), Pd-II-acetat und Triphenylphos¬ phin, Pd auf Kohle und Triphenylphosphin, Bis(l,3-dimethyl-imidazolium)-palladium- diiodid oder mit Bis(dibenzylidenaceton)-palladium in Gegenwart von 1,3-Dimethyl- dihydroimidazol-2-yliden bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Losungsmittels, vorzugsweise bei 80 - 140 °C Für den Fall, daß R^ die Methylgruppe ist. erfolgt die Abspaltung durch eine Lewis-Säure wie Aluminium- trichlorid oder Bortribromid Für den Fall, daß R^ die Benzylgruppe ist, erfolgt die Abspaltung durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Bariumsulfat Für den Fall, daß R^ die Methoxybenzylgruppe ist, erfolgt die Abspal¬ tung durch Oxidation, vorzugsweise mit Dichlordicyanochinon. Für den Fall, daß R7 die Trimethylsilylgruppe ist, erfolgt die Abspaltung durch Fluorid-Ionen.
Verbindungen der aligemeinen Formel V können aus den Dihydroxynaphthalinen der allgemeinen Formel VI,
Figure imgf000010_0001
in der R' und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden durch Mono-Alkylierung und nachfolgender Umsetzung mit Trifluormethansulfon- saure oder Bis(trifluormethansulfonyI)-anilin [in einem neutralen Lösungsmittel wie Toluol, Dichlormethan, Diethylether oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen -20 °C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raum¬ temperatur] Wird die Alkylierung mit Dimethylsulfat oder Iodmethan durchgeführt, so entstehen nach diesem Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel V, bei denen R die Methylgruppe bedeutet Wird die Alkylierung mit Benzylbromid oder 4- Methoxybenzylbromid durchgeführt, so entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel V, bei denen R7 die Benzyl- oder die 4-Methoxybenzyl-Gruppe bedeutet, wird die Alkylierung mit Trimethylsilviiodid durchgeführt, so entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel V, bei denen R7 die Trimethylsilylgruppe bedeutet
Verbindungen der allgemeinen Formel III stellt man her in an sich bekannter Weise durch Wittig-Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
Figure imgf000010_0002
in der R3 - R5, X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Methyl- triphenylphosphoniumhalogenid Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind in EP-A-540051 beschrieben. O 97/36865 PO7EP97/01493
Verbindungen der allgemeinen Formel III',
Figure imgf000011_0001
in der R3, R4, X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und R-> die Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, stellt man bevorzugt her durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel VTII,
Figure imgf000011_0002
in der R3, R4,R5', X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Form¬ aldehyd analog den in G R Arnes, W Davey, J. Chem. Soc. 1958, 1794, angegebe¬ nen Bedingungen
Verbindungen der allgemeinen Formel I'
Figure imgf000011_0003
in der R' - R^, n und Y die oben angegebene Bedeutung haben und X' ein Sauer¬ stoffatom bedeutet, stellt man her durch Umsetzung von Verbindungen der allgemei¬ nen Formel IX,
Figure imgf000012_0001
in der R ' - R-5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit den Verbindungen der all¬ gemeinen Formel X,
R8-(CH2)n-Y ( X )
in der n und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und R8 eine Hydroxy-, Toluolsulfonyloxy-, Bromid-, Chlorid- oder Iodid-Gruppe bedeuten Für den Fall, daß R° die Hydroxygruppe bedeutet, fuhrt man die Reaktion nach Mitsunobu in Gegen- wart eines Dialkyl-azodicarboxylats und eines Triarylphosphins in einem inerten Losungsmittel wie Toluol, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan bei einer Temperatur zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durch. Für den Fall, daß R8 eine Toluolsulfonyloxy- oder eine Halogenidgruppe bedeutet, fuhrt man die Reaktion in Gegenwart in einem inerten Losungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethyl- sulfoxid in Gegenwart einer Base wie einem Trialkylamin oder Kaliumcarbonat durch
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX stellt man her aus den Verbindungen der allgmeinen Formel XI,
Figure imgf000013_0001
in der R ' - R^ und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Abspal¬ tung der Schutzgruppe R7 Für den Fall, daß R7 die Methylgruppe ist, erfolgt die Ab¬ spaltung durch eine Lewis-Saure wie Aluminiumtrichlorid oder Bortribromid Für den Fall, daß R7 die Benzvlgruppe ist. erfolgt die Abspaltung durch Hydrierung in Gegenwart eines Kataivsators wie Palladium auf Bariumsulfat, oder durch Umsetzung mit Mesitylen und Trifluoressigsäure oder mit Thioethern wie Thioanisol Für den Fall, daß R7 die Methoxybenzvlgruppe ist, erfolgt die Abspaltung durch Oxidation, vorzugsweise mit Dichlordicyanochinon Für den Fall, daß R7 die Trimethylsilyl- gruppe ist, erfolgt die Abspaltung durch Fluorid-Ionen
Verbindungen der allgemeinen Formel XI stellt man her durch Umsetzung von Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel XII,
Figure imgf000013_0002
in der R3 - R-> und R7 die oben genannten Bedeutungen besitzen Die Umsetzung geschieht in einem neutralen Losungsmittel wie Toluol, Acetonitril, N-Methylpyrroli- don, Dimethylacetamid oder Ethanol in Gegenwart von Natriumacetat oder Kalium- carbonat und katalytischer Mengen eines Palladium-Komplexes, vorzugsweise Tetra- - kis-triphenylphosphin-palladium, Di(μ-acetato)-bis[o-(di-o-tolylphosphino)benzyl]di- palladium(II), Pd-II-acetat und Triphenylphosphin oder Pd auf Kohle und Triphenyl- phosphin, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Losungsmittels Verbindungen der allgemeinen Formel XII sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren (G R Adams, W Davey J Chem Soc 1958, 1794) hergestellt werden
Am Beispiel der Verbindung 3(S)-{ 4-[2-(7-Cyanonaphthalιn-2-yl)- l-ethoxycarbonyl- vinylj-phenoxy } -pyrrolidin- 1 -carbonsaure-tert butylester, die als Ausgangsverbindung zur Herstellung von DX 9065 a dient, wird das Verfahren erläutert
i o
Beispiel 1 :
Tπfluormethansulfonsaure-(7-cvano-naphthalιn-2-yl)-ester
\ s (Stufe a) 8 86 g (50 9 mmol) 7-Methoxy-2-naphthol und 20 0 g (56 0 mmol) N,N- Bιs(tπfluormethansuifonyl)-anιlιn wurden in 80 ml Dichlormethan suspendiert Man tropfte unter Kühlung im Eisbad 7 08 ml (50 9 mmol) Triethylamin zu und rührte 80 min bei Raumtemperatur anschließend wusch man die entstandene braune Losung mit 2 N Natronlauge, Wasser und gesättigter Natπumchloπdlosung Der nach Trock- 0 nen über Natnumsulfat und Entfernen des Losungsmittels I Vak verbliebene Ruck¬ stand wurde durch Sauienchromatographie an Kieselgel (Elution mit Isohexan / Essigester 90 10) gereinigt Man erhielt 16 4 g gelbes Ol, das in der Kalte kristalli¬ sierte Nach Digerieren mit Isohexan erhielt man 14 1 g (90 %) 7-Methoxynaphthahn- 2-yl-tπfluormethansulfonat als farblose Kristalle mit dem Schmp 34 °C (in P Pπnce,
25 R D Gandour, Synlett 1991, 405-406 ist kein Schmelzpunkt angegeben, die Verbin¬ dung wurde dort durch Umsetzung des Naphthols mit Tπfluormethansulfonsaure- anhydπd und Triethylamin in Dichlormethan als gelbes Ol erhalten) - ^H NMR δ = 3 92 (s, 3 H, CH3), 7 28 (dd, 3J = 9 2 Hz, 4J = 2 4 Hz, 1 H, 3-H oder 6-H), 7 37 (dd, - 3J = 9 1 Hz, 4J = 2 4 Hz, 1 H, 3-H oder 6-H), 7 48 (d, 4J6?8 = 2 4 Hz, 1 H, 8-H), 0 7 92 (d, 3J = 9 2 Hz, 1 H 4-H oder 5-H), 7 96 (d, 4J{ 3 = 2 4 Hz, 1 H, 1-H), 8 01 (d, 3J = 9.2 Hz, 4-H oder 5-H) - 1 3C NMR. δ = 55 19, 106 16, 1 16 68, 1 17 98, 1 18 40 (q, 1JC,F = 32 1 Hz. CF3), 120 05, 127.56, 129 32, 130 49, 134 78, 147 38, 158 54 - 19F NMR δ = -72 57 - EI-MS, m/z (%) 306 (92) [M+], 145 ( 100), [M+- C2F3O3S]
(Stufe b) Die Synthese wurde unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt 8.03 g (26.2 mmol) 7-Methoxynaphthalin-2-yl-trifluormethansulfonat wurden in 80 ml N-Methyl- 2-pyrrolidon gelost Nach Zugabe von 1 85 g (15 8 mmol) Zinkcyanid und katalyti¬ schen Mengen Triphenylphosphin und Palladium-(II)-acetat erhitzte man 60 h auf 140 °C Die Umsetzung wurde durch 5 h Erhitzen auf 160 °C vervollständigt Ungelöste Bestandteile wurden durch Filtration entfernt Das Filtrat wurde mit 100 ml Diethyl¬ ether versetzt und mit 2 N Ammoniaklösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid¬ losung gewaschen Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit Diethylether extra¬ hiert Man trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und ent- fernte das Losungsmittel I Vak Aus dem Ruckstand (5.95 g) isolierte man durch Saulenchromatographie an Kieselgel (Gradientenelution mit Isohexan / Essigester 90 10 bis 80 20) 4 5 g eines farblosen Feststoffes, der mit Isohexan / Diethylether digeriert wurde Nach Absaugen der Losungsmittel und Trocknen verblieben 4 05 g (84 %) 7-Methoxy-naphthalin-2-carbonitril als farblose Kristalle mit dem Schmp 81 °C (B Basu, D Mukherjee. J. Chem. Soc. Chem. Commun 1984, 105-106 85 °C, dort aus 7-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-2-carbonitril durch Dehydrierung mit 10 % Pd-C in Xylol erhalten) - ] H NMR. δ = 3.92 (s, 3 H, CH3), 7.37 (dd, 3J5 ß = 8 8 Hz, 4J6 g = 2 4 Hz, 1 H, 6-H), 7 45 (d, 4J6 8 = 2 4 Hz, 1 H, 8-H), 7 61 (dd, 3J3 ?4 = 8.5 Hz, 4J\ 3 = 1 5 Hz, 1 H, 3-H), 7 96 (d, 3J5 6 = 8 9 Hz, 1 H, 5-H), 8 02 (d. 3J3 4 = 8.5 Hz, 1 H, 4-H), 8.39 (s, 1 H, 1-H) - 13C NMR δ - 55 42, 106 37, 108 85, 1 19.34, 121.86, 124 06, 129 05, 129.56, 129.87, 132 70, 133 45, 158 34 - EI-MS, m/z (%). 183 (100) [M+], 140 (68 [M+-COCH3] (Stufe c) Zu einer Losung von 6 46 g (35 3 mmol) 7-Methoxy-naphthalin-2-carboni- tril in 60 ml Dichlormethan tropfte man unter Eiskühlung 8 4 ml (88 mmol) Bortri- bromid in 40 ml Dichlormethan Nach 48 h Rühren bei Raumtemperatur hydrolysierte man mit 80 ml Wasser, filtrierte vom Niederschlag ab, wusch mit Dichlormethan und trennte die Phasen des Filtrats Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extra¬ hiert, die vereinigten organischen Phasen extrahierte man mit 2 N Natronlauge An¬ schließend stellte man in den vereinigten Natronlauge-Extrakten unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsaure pH I -2 ein und extrahierte mit Essigester Der Niederschlag wurde im Essigesterextrakt gelost, man trocknete die Losung über Natriumsulfat Die beim Einengen der Losung gebildeten Kristalle wurden abfiltriert Man erhielt 5 27 g (88%) 7-Hydroxy-naphthalιn-2-carbonitrii als farblose Kristalle mit dem Schmp 189- 190 °C (G W Gray, B Jones. ./ Chem. Soc 1954, 678-683 183-185 °C, dort dar¬ gestellt aus 7-Amino-2-naphthonιtπi durch Diazotierung und anschließende Phenol- verkochung) - i H NMR δ = 7.23-7.58 (m, 3 H), 7 76-8.05 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H, 1- H), 1 1.86 (s, 1 H, OH) - 1 3C NMR δ = 108.62, 109.23, 1 19 44, 121 91 , 122 97, 128.96, 129.00, 129 65, 132 26. 133.26, 133.69, 156.74. - EI-MS, m/z (%) 169 (100) [M+]
(Stufe d) Zu einer Suspension von 2.00 g (1 1 8 mmol) 7-Hydroxy-naphthalin-2- carbonitril und 4 64 g ( 13 0 mmol) N,/V-Bis(trifluormethansulfonyl)-anilin in 20 ml Dichlormethan tropfte man unter Kühlung im Eisbad 1.64 ml (1 1.8 mmol) Triethyl¬ amin und rührte 2 h bei Raumtemperatur Man verdünnte die entstandene gelbe Losung mit 60 ml Diethylether, wusch mit 2 N Natronlauge, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat, engte die Lösung ein und fil- trierte über 40 g Kieselgel (Elution mit Diethylether) Das Filtrat wurde mit 1.0 g Aktivkohle versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt Nach Abfiltrieren von der Aktivkohle und Entfernen des Diethylethers i Vak. erhielt man 3.50 g (99 %) der Titelverbindung als farblose Kristalle Die durch anschließende Umkristallisation einer ' analytischen Probe aus Dichlormethan / Cyclohexan erhaltenen farblosen Kristalle wurden zur Schmelzpunktbestimmung und zur Elementaranalyse eingesetzt. Schmp.. 77-79 °C (Dichlormethan / Cvclohexan) - Η NMR δ = 7 82 (dd, 3Js,6 = 9 2 Hz, 4J6 8 = 2 4 Hz, 1 H, 6-H), 7 92 (dd, 3J3 4 = 8 5 Hz, 4J1 3 = 1 6 Hz, 1 H, 3-H), 8 21- 8 33 (m, 3 H), 8 71 (s, I H, I-H) - I3C NMR δ = 1 10.36, 1 18.33 (q, ]Jc,F = 321 Hz, CF3), 1 18 56, 120 13, 122 88. 127 83, 129 56, 131 45, 132 10, 133 42, 134 46, 147 61 - 1 9F NMR δ = -72 28 - IR v = 3084 cm"1 (w, C-H), 2236 (m, C≡N), 1609 (w, C=C), 1507 (w. C=C). 1415 (s, S-O), weitere Banden bei 1245 (m), 1223 (m), 1214 (m), 1 142 (m), 1 1 13 (m), 956 (m), 909 (m), 884 (m), 849 (m), 623 (m), 596 (m) - EI-MS, m/z (%) 301 (29) [M+], 168 (50) [M+-SO2CF3], 140 (100) [M+-CO, -SO2CF3J - Analyse, berechnet für C j 2H6F3NO3S (301.25) Ber C 47 85, H 2 01, N 4 65, S 10 64 Gef C 47 83. H I 92, N 4 64, S 10 56
Beispiel 2:
3(S)-H-[(E)-2-(7-Cyanonaphthalιn-2-yl)-l-ethoxycarbonyl-vinyl]-phenoxy}- pyrrolidin- 1 -carbonsaure-tert butylester und 3(S)-{4-ffZ)-2-(7-Cyanonaphthalin- 2-vD- 1 -ethoxycarbonyl-vinylj-phenoxy ^-pyrrolidin- 1 -carbonsaure-tert butylester
(Stufe a) Zu 720 mg (4 mmol) 4-Hydroxyphenylessigsaureethylester, 800 mg (4 mmol) 3(R)-Hydroxypyrrolidin- l -carbonsaure-tert. butylester und 1.3 g ( 5mmol) Triphenylphosphin in 20 mL Tetrahydrofuran tropfte man bei 5 °C 0.9 mL (5 mmol) Azodicarbonsaurediethylester und rührte 16 h bei Raumtemperatur Man entfernte das Losungsmittel i Vak , nahm den Ruckstand in Essigester auf, extrahierte dreimal mit Wasser und einmal mit wäßriger Kochsalzlosung , entfernte den Essigester i Vak , suspendierte den Rückstand in Isohexan und filtrierte über Kieselgel mit Isohexan / Essigester 9 1 bis 8 2 Nach Entfernen des Lösungsmittels verblieben 1 g (71%) 3(S)-
(4-Ethoxycarbonylmethyl-phenoxy)-pyrrolidin-l -carbonsaure-tert butylester - ^H
NMR δ = 1.21 (t, 3H, CH3), 1 40 (s, 9H, tert. butyl), 2 1 (m, 2H), 3.3 - 3 6 (m, 5H),
4.05 (q, 2H, OCH2-), 4 95 (s, 2 H, Ph-CH2-), 6.35 und 7.20 (m, 4H, AA'BB', Ph) -
' 13C NMR δ = 14 10, 28 16, 30 01 / 30 79, 43 71 / 43 87, 51 17 / 51 34, 60 21, 75 19 / 76 1, 78 50, 1 15 3 1 , 126 79, 130.52, 155 75, 171 40 - EI-MS, m/z 349 [M+]
(Stufe b) 350 mg ( 1 mmol) 3(S)-(4-Ethoxycarbonylmethyl-phenoxy)-pyrrolidin-l - carb 'nsaure-tert butylester. 45 mg Paraformaldehyd ( 1 5 mmol), 221 mg Kaliumcar¬ bonat ( 1 6 mmol), und 7 3 mg Tetrabutylammoruumiodid in 10 mL Toluol rührte man 16 h bei 80 - 90 °C, gab Wasser zu, trennte die organische Phase ab, extrahierte die wäßrige Phase mit Essigester, vereinigte die organischen Phasen, extrahierte zweimal mit wäßriger Kochsalzlosung, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, fil- tπerte. entfernte das Losungsmittel i Vak und erhielt 0 3 g (83%) 3(S)-[4-( l - Ethoxycarbonyl-vinyi)-phenoxy]-pyrrolidin-l -carbonsaure-tert butylester - Η NMR δ = 1 20 (t, 3H, CH3), 1 40 (s. 9 H. tert.butyl), 2 0 (m, 2H), 3 3 - 3 6 (m, 5 H), 4.20 (q, 2H, CH2), 5 0 (s, 2H), 5 9 (s, IH), 6 1 (s, IH), 6 9 und 7 35 (m, 4H, AA'BB', Phenyl) - ' 3C NMR δ = 13 96, 28 04, 29 89 / 30.67, 43 57 / 44 04, 51 04 / 51 23, 60 60, 75 13 / 76 01 , 78 38, I 14 85. 124 48, 128 70, 129 25, 140 09, 156 74, 166 33 - EI-MS, m/z 361 [M+]
(Stufe c) 288 mg (0 8 mmol) 3(S)-[4-(l-Ethoxycarbonyl-vinyl)-phenoxy]-pyrrolidin- 1 -carbonsaure-tert butylester, 241 mg (0 8 mmol) Trifluormethansuifonsaure-(7- cyano-naphthalin-2-yl)-ester, 0 22 mL (1.6 mmol) Triethylamin, 21 mg (0 08 mmol) Triphenylphosphin und 9 mg (0 04 mmol) Palladiumdiacetat in 5 mL trockenem Di¬ methylformamid rührte man 1 1 h bei 100 °C, wobei man 3 und 7 h nach Beginn der Reaktion jeweils 21 mg (0 08 mmol) Triphenylphosphin und 9 mg (0 04 mmol) Palla¬ diumdiacetat zugab Man filtrierte, wusch mit Essigester, extrahierte die organische Phase dreimal mit Wasser, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, fil¬ trierte, entfernte das Losungsmittel i Vak., suspendierte den Ruckstand in Isohexan und filtrierte über Kieselgel mit Isohexan / Essigester 9 1 bis 7 3 Nach Entfernen des Losungsmittels verblieben 200 mg (49%) der Titelverbindung (Mischung aus (E)- und ~ (Z)- Isomeren) Diese Verbindungen sind identisch mit den in EP 540051 , reference example 30a, beschriebenen Beispiel 3:
Z-3-(7-Cvano-naphthalιn-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-acrylsaure-ethylester
stellte man analog dem Beispiel 2 (Stufe c) in 35 % Ausbeute her aus Trifluormethan- sulfonsaure-(7-cyano-naphthalιn-2-yl)-ester und 2-(4-Methoxyphenyl)-acrylsaureethyl- ester - Schmelzpunkt 166 °C (umkπstallisiert aus Dichlormethan / Cyclohexan) - ] H NMR (CDC13) δ = I 34 (t. 3J = 7 1 Hz, 3 H, CH2-CH3), 3 85 (s, 3 H, O-CH3), 4 31 (q, 3J - 7 1 Hz, 2 H, CH2), 6 89 (d, 3Jτ 3- = 8 8 Hz, 2 H, 3'-H), 7 16 (d, 3J2',3' = 8 8 Hz, 2 H. 2'-H), 7 21 (dd, 3J5 6 = 8 7 Hz, 4J6 8 = 1 5 Hz, 1 H, 6-H), 7 56 (dd, 3J3 4 = 8 5 Hz, 4J] 3 = 1 7 Hz, I H, 3-H), 7 61 (d, 3J5 6 = 8 7 Hz, 1 H, 5-H), 7 70 (s, 1 H. 8- H), 7 79 (d, λ/3 4 = 8 5 Hz, I H. 4-H), 7 92 (s, 1 H, Vmyl-H), 8 05 (s, 1 H, 1 -H) - I 3C NMR (CDCI3) δ = 14 38. 55 3 1 , 61 48, 109 88, 1 14 20, 1 19 06, 127 21 , 127 42, 127 71 , 128 90, 130 16, 13 1 03, 13 1 25, 132 03, 134 31, 134 47, 134 74, 138 33, 159 53, 167 80 - IR v = 3062 cπr1 (w), 2984 (w), 2969 (w), 2945 (w), 2906 (w), 2860 (w, C-H), 2225 (m, C≡N), 1702 (s, C=O), 1609 (m), 1517 (m, C=C), weitere Banden bei 1293 (w), 1266 (m), 1242 (s), 1210 (m), 1 175 (m), 1047 (m), 1026 (m), 842 (m) - EI-MS, m/z (%) 357 ( 100) [M+], 284 (71 ) [M+-CO2C2H5]

Claims

Patentansprüche
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
Figure imgf000020_0001
R' ein Wasserstoffatom oder eine C \ -C6-Alkoxygruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom, eine C]-C6-Alkyl-, C]-C6- Alkoxy-, Carboxy-, C1-C5- Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C J-CÖ- alkyl- oder eine C|-C6- Alkoxycarbonyl-C ] -C5-alkylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom, eme Carboxy-, C j -Cö-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-
Cι-C6-alkyl-, C |-Cö-Alkoxycarbonyl-Cι-C6-alkyl-, Carboxy-C rC6-alk- oxy- oder eine Cι-C6-Alkoxycarbonyl-Cι-C6-alkoxygruppe bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C\-Cß- Alkyl- oder Cj-C6-Alkoxy- gruppe bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Cj-C6- Alkyl-, Carboxy- oder Cι-C6-AIkoxy- carbonylgruppe bedeutet. X eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Carbonyl¬ gruppe bedeutet,
Y eine unsubstituierte oder substituierte Amino- oder Amino-C \ -Cö-aikyl- gruppe oder einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus bedeutet und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 bedeutet,
sowie deren diastereomeren Formen und Gemische und enantiomeren Formen und Gemische,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000021_0001
in der R und R~ die oben angegebene Bedeutung und R6 die Trifluormethyl¬ gruppe darstellt.
in einem neutralen organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumacetat oder Kaliumcarbonat und katalytischen Mengen eines Pd-Komplexes bei erhöh¬ ter Temperatur
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000022_0001
in der R - R , X, Y und n die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung 1 gemäß Anspruch 1
Figure imgf000022_0002
in der Boc die tert Butyloxycarbonylgruppe bedeutet, durch Umsetzung der Verbindung 4
Figure imgf000022_0003
in der Tf die Trifluormethansulfonyl-Gruppe bedeutet,
umsetzt.
Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel A
Figure imgf000023_0001
in der R - R , X, Y und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
Verwendung der Verbindung der Formel 1 gemäß Anspruch 2 zur Herstellung der Verbindunc der Formel B
Figure imgf000023_0002
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0540051A1 (de) * 1991-10-31 1993-05-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatische Amidinderivate und ihre Salze

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0540051A1 (de) * 1991-10-31 1993-05-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatische Amidinderivate und ihre Salze

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NAGAHARA T ET AL: "Dibasic (amidinoaryl)propanoic acid derivatives as novel blood coagulation Factor Xa inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 37, no. 8, 15 April 1994 (1994-04-15), pages 1200 - 1207, XP000608128 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2982668A2 (de) 2002-12-03 2016-02-10 Pharmacyclics LLC 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidin-derivate als faktor viia inhibitoren zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
CN102503763A (zh) * 2011-11-28 2012-06-20 上海工程技术大学 二苯乙烯类化合物的制备方法

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