DE19612828C1 - Verfahren zur Herstellung von Naphthonitrilderivaten und deren Verwendung zur Herstellung von Faktor-Xa-Inhibitoren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Naphthonitrilderivaten und deren Verwendung zur Herstellung von Faktor-Xa-InhibitorenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von
Naphthonitrilderivaten der allgemeinen Formel I,
in der
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkoxygruppe bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Carboxy-, C₁-C₆- Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C₁-C₆-alkyl- oder eine C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-C₁- C₆-alkylgruppe bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Carboxy-, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C₁-C₆- alkyl-, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, Carboxy-C₁-C₆-alkoxy- oder eine C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-C₁-C₆-alkoxygruppe bedeutet,
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C₁-C₆-Alkyl- oder C₁-C₆-Alkoxygruppe bedeutet,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, Carboxy- oder C₁-C₆-Alkoxy carbonylgruppe bedeutet,
X eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe bedeutet,
Y eine unsubstituierte oder substituierte Amino- oder Amino-C₁-C₆-Alkylgruppe oder einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus bedeutet und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 bedeutet,
sowie deren diastereomeren Formen und Gemische und enantiomeren Formen und Gemische.
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkoxygruppe bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Carboxy-, C₁-C₆- Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C₁-C₆-alkyl- oder eine C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-C₁- C₆-alkylgruppe bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Carboxy-, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C₁-C₆- alkyl-, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, Carboxy-C₁-C₆-alkoxy- oder eine C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-C₁-C₆-alkoxygruppe bedeutet,
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C₁-C₆-Alkyl- oder C₁-C₆-Alkoxygruppe bedeutet,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, Carboxy- oder C₁-C₆-Alkoxy carbonylgruppe bedeutet,
X eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe bedeutet,
Y eine unsubstituierte oder substituierte Amino- oder Amino-C₁-C₆-Alkylgruppe oder einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus bedeutet und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 bedeutet,
sowie deren diastereomeren Formen und Gemische und enantiomeren Formen und Gemische.
Unter C₁-C₆-Alkylresten in den C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkoxycar
bonyl-, Carboxy-C₁-C₆-alkyl- und C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-C₁-C₆-alkylgruppen in
den Resten R¹-R⁵ und Y der allgemeinen Formel I versteht man geradkettige, ver
zweigte oder cyclische Reste. Bevorzugt unter diesen Gruppen sind die Methyl-,
Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec- oder tert-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyclopro
pyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Iso
propyloxy-, Butyloxy-, sec- oder tert-Butyloxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbo
nyl-, Propyloxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, Carboxymethyl-, Carboxyethyl-,
Carboxypropyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, Propyloxy
carbonylmethyl-, Methoxycarbonylethyl-, Ethoxycarbonylethyl-, Methoxycarbonyl
propyl-, Ethoxycarbonylpropyl-, Carboxymethoxy-, Carboxyethoxy-, Carboxypro
pyloxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, Ethoxycarbonylethoxy-, Propoxycarbonylmeth
oxy-, Methoxycarbonylethoxy-, Ethoxycarbonylethoxy-, Nrninomethyl-, Amino
ethyl- und die Aminopropylgruppe.
Die unter Y zu verstehenden 5- oder 6-gliedrigen Heterocylen enthalten ein oder zwei
Heteroatome, bevorzugt Stickstoff- oder Sauerstoffatome. Bevorzugt sind die Pyrro
lidin-, Piperidin-, Imidazolin-, Piperazin-, Tetrahydrofuran-, Pyrrol-, Imidazol-, Pyra
zin-, Pyrrolidinon-, Piperidinon- und die Morpholingruppe. Unter den Carbocyclen für
Y sind bevorzugt der Cyclopentyl- und der Cyclohexylrest. Unter den Substituenten
der hetero- und carbocyclischen Reste Y versteht man eine C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-
Alkanoyl-, Carbamoyl.-, Mono- und Di-C₁-C₆-Alkylcarbamoyl-, Amino-C₁-C₆-alkyl-,
Formimidoyl-, C₁-C₆-Alkanoimidoyl-, Benzimidoyl-, Carboxyl-, C₁-C₆-Alkoxy
carbonyl-, Carboxy-C₁-C₆-alkyl-, C₁-C₆-Alkyl-Carbonyl-C₁-C₆-alkyl-, Amino-C₁-
C₆-alkyl-, C₁-C₆-Alkanoylamino-, C₁-C₆-Alkanoylamino-C₁-C₆-alkyl-, Imino- oder
eine C₁-C₆-Alkoxycarbonyliminogruppe. Unter den Substituenten der Amino- und
Amino-C₁-C₆-Alkylgruppen für Y versteht man die C₁-C₆-Alkyl-, Pyridazinyl-,
Pyrrolidinyl-, Carbamoyl-, Mono- und Di-C₁-C₆-alkylcarbamoyl-, C₁-C₆-Alkanoyl-,
Formimidoyl, C₁-C₆-Alkanimidoyl-, Benzimidoyl- und die C₁-C₆-Alkoxycarbonyl
gruppe.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bekannt. Sie dienen als Ausgangsverbin
dungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 gemäß EP-A-540 051, die als
Gerinnungsinhibitoren eingesetzt werden können. Die Herstellung dieser Verbindun
gen und ihre Verwendung wurden erstmals darin beschrieben. Insbesondere die Ver
bindung DX-9065a, auch APAP genannt, aus dieser Patentanmeldung ist ein selektiver
Inhibitor des Gerinnungsfaktors Xa.
Sie kann zur Verhinderung von Thrombosen und Embolien eingesetzt werden
(T. Yokoyama, A. B. Kelly, U. M. Marzec, S. R. Hanson, S. Kunitada, L. A. Harker,
Cirkulation 1995, 92, 485-491). Sie wurde hergestellt ausgehend von einem Stereo
isomerengemisch der Verbindung 1 (EP-A-540 051: Reference Examples 30, 40 und
Inventive Examples 27, 33, 39, 45),
in der Boc die tert.Butyloxycarbonylgruppe bedeutet. Verbindung 1 wurde hergestellt
durch Wittig-Reaktion des Phosphoniumsalzes 2 mit dem α-Ketoester 3 (EP 540051,
Reference Example 30):
Es wurde nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindung 1 gefunden.
Dazu werden in an sich bekannter Weise in einer Palladium-katalysierten Kreuzkupp
lung (Heck-Reaktion) die Verbindungen 4 und 5 umgesetzt:
Das neue Verfahren ist kostengünstiger als das bisher bekannte Verfahren, weil die
Synthese der Vorstufen 4 und 5 wesentlicher kurzer ist als diejenige der Verbindun
gen 2 und 3.
Mit Hilfe des neuen Verfahrens können Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der R¹-R⁵, X, Y und n die oben genannten Bedeutungen besitzen, hergestellt
werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellt man her durch Palladium
katalysierte Kreuzkupplung (Heck-Reaktion) der Verbindungen der allgemeinen
Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III.
In den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III haben R¹-R⁵, X, Y und n
die oben angegebenen Bedeutungen und R⁶ bedeutet die Trifluormethylgruppe. Die
Umsetzung geschieht in einem neutralen Lösungsmittel wie Toluol, Acetonitril, N-
Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Ethanol in Gegenwart
von Natriumacetat oder Kaliumcarbonat und katalytischen Mengen eines Palladium-
Komplexes, vorzugsweise Tetrakis-triphenylphosphin-palladium, Di(µ-acetato)-bis[o-
(di-o-tolylphosphino)benzyl]dipalladium(II), Pd-II-acetat und Triphenylphosphin, Pd
auf Kohle und Triphenylphosphin, Bis(1,3 -dimethyl-imidazolium)-palladium-diiodid
oder mit Bis(dibenzylidenaceton)-palladium in Gegenwart von 1,3-Dimethyl
dihydroimidazol-2-yliden bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem
Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 80-140°C.
Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und ebenfalls Gegenstand der
Erfindung.
Sie werden hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
in der R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Trifluormethan
sulfonsäure-anhydrid oder Bis(trifluormethanysulfonyl)-anilin in einem neutralen
Lösungsmittel wie Toluol, Dichlormethan, Diethylether oder Dimethylformamid bei
einer Temperatur zwischen -20°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vor
zugsweise bei Raumtemperatur. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind
bekannt (S.A. Jacobs, R.G. Harvey, j Org. Chem. 1983, 48, 5134-5135) oder kön
nen nach den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Es wurde nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der all
gemeinen Formel IV entwickelt, das ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung
ist. Dazu setzt man die Derivate der Dihydroxynaphthaline der allgemeinen Formel V,
in der R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁷ eine Schutz
gruppe bedeutet, vorzugsweise die Methyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder die Tri
methylsilylgruppe, mit Zinkcyanid um-und entfernt anschließend die Schutzgruppe R⁷.
Die Umsetzung geschieht in einem neutralen Lösungsmittel wie Toluol, Acetonitril,
Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid oder Ethanol in Gegen
wart von Natriumacetat oder Kaliumcarbonat und katalytischen Mengen eines Palla
dium-Komplexes, vorzugsweise Tetrakis-triphenylphosphin-palladium, Di(µ-acetato)
bis[o-(di-o-tolylphosphino)benzyl]dipalladium(II), Pd-II-acetat und Triphenylphos
phin, Pd auf Kohle und Triphenylphosphin, Bis(1,3-dimethyl-imidazolium)-palladium
diiodid oder mit Bis(dibenzylidenaceton)-palladium in Gegenwart von 1,3-Dimethyl
dihydroimidazol-2-yliden bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem
Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 80-140°C. Für den Fall, daß R⁷
die Methylgruppe ist, erfolgt die Abspaltung durch eine Lewis-Säure wie Aluminium
trichlorid oder Bortribromid. Für den Fall, daß R⁷ die Benzylgruppe ist, erfolgt die
Abspaltung durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf
Bariumsulfat. Für den Fall, daß R⁷ die Methoxybenzylgruppe ist, erfolgt die Abspal
tung durch Oxidation, vorzugsweise mit Dichlordicyanochinon. Für den Fall, daß R⁷
die Trimethylsilylgruppe ist, erfolgt die Abspaltung durch Fluorid-Ionen.
Verbindungen der allgemeinen Formel V können aus den Dihydroxynaphthalinen der
allgemeinen Formel VI,
in der R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden
durch Mono-Alkylierung und nachfolgender Umsetzung mit Trifluormethansulfon
säure oder Bis(trifluormethansulfonyl)-anilin [in einem neutralen Lösungsmittel wie
Toluol, Dichlormethan, Diethylether oder Dimethylformamid bei einer Temperatur
zwischen -20°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raum
temperatur]. Wird die Alkylierung mit Dimethylsulfat oder Iodmethan durchgeführt,
so entstehen nach diesem Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel V, bei
denen R⁷ die Methylgruppe bedeutet. Wird die Alkylierung mit Benzylbromid oder 4-
Methoxybenzylbromid durchgeführt, so entstehen Verbindungen der allgemeinen
Formel V, bei denen R⁷ die Benzyl- oder die 4-Methoxybenzyl-Gruppe bedeutet; wird
die Alkylierung mit Trimethylsilyliodid durchgeführt, so entstehen Verbindungen der
allgemeinen Formel V, bei denen R⁷ die Trimethylsilylgruppe bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel III stellt man her in an sich bekannter Weise
durch Wittig-Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
in der R³-R⁵, X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Methyl
triphenylphosphoniumhalogenid. Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind in
EP-A-540051 beschrieben.
Verbindungen der allgemeinen Formel III′,
in der R³, R⁴, X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und R⁵ die
Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, stellt man bevorzugt her durch Kondensation von
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
in der R³, R⁴, R⁵′, X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Form
aldehyd analog den in G. R. Ames, W. Davey, j Chem. Soc. 1958, 1794, angegebe
nen Bedingungen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I′
in der R¹-R⁵, n und Y die oben angegebene Bedeutung haben und X′ ein Sauer
stoffatom bedeutet, stellt man her durch Umsetzung von Verbindungen der allgemei
nen Formel IX,
in der R¹-R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, mit den Verbindungen der all
gemeinen Formel X,
R⁸-(CH₂)n-Y (X)
in der n und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und R⁸ eine Hydroxy-,
Toluolsulfonyloxy-, Bromid-, Chlorid- oder Iodid-Gruppe bedeuten. Für den Fall, daß
R⁸ die Hydroxygruppe bedeutet, führt man die Reaktion nach Mitsunobu in Gegen
wart eines Dialkyl-azodicarboxylats und eines Triarylphosphins in einem inerten
Lösungsmittel wie Toluol, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan bei einer Temperatur
zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durch. Für den Fall, daß R⁸
eine Toluolsulfonyloxy- oder eine Halogenidgruppe bedeutet, führt man die Reaktion
in Gegenwart in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethyl
sulfoxid in Gegenwart einer Base wie einem Trialkylamin oder Kaliumcarbonat durch.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX stellt man her aus den Verbindungen
der allgemeinen Formel XI,
in der R¹-R⁵ und R⁷ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Abspal
tung der Schutzgruppe R⁷. Für den Fall, daß R⁷ die Methylgruppe ist, erfolgt die Ab
spaltung durch eine Lewis-Säure wie Aluminiumtrichlorid oder Bortribromid. Für den
Fall, daß R⁷ die Benzylgruppe ist, erfolgt die Abspaltung durch Hydrierung in
Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Bariumsulfat oder durch Umsetzung
mit Mesitylen und Trifluoressigsäure oder mit Thioethern wie Thioanisol. Für den
Fall, daß R⁷ die Methoxybenzylgruppe ist, erfolgt die Abspaltung durch Oxidation,
vorzugsweise mit Dichlordicyanochinon. Für den Fall, daß R⁷ die Trimethylsilyl
gruppe ist, erfolgt die Abspaltung durch Fluorid-Ionen.
Verbindungen der allgemeinen Formel M stellt man her durch Umsetzung von Ver
bindungen der allgemeinen Formel 11 mit Verbindungen der allgemeinen Formel XII,
in der R³-R⁵ und R⁷ die oben genannten Bedeutungen besitzen. Die Umsetzung
geschieht in einem neutralen Lösungsmittel wie Toluol, Acetonitril, N-Methylpyrroli
don, Dimethylacetamid oder Ethanol in Gegenwart von Natriumacetat oder Kalium
carbonat und katalytischer Mengen eines Palladium-Komplexes, vorzugsweise Tetra
kis-triphenylphosphin-palladium, Di(µ-acetato)-bis[o-(di-o-tolylphosphino)benzyl]di
palladium(II), Pd-II-acetat und Triphenylphosphin oder Pd auf Kohle und Triphenyl
phosphin, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des
Lösungsmittels. Verbindungen der allgemeinen Formel XII sind bekannt oder können
nach literaturbekannten Verfahren (G. R Adams, W. Davey, J. Chem. Soc. 1958,
1794) hergestellt werden.
Am Beispiel der Verbindung 3(S)-{4-[2-(7-Cyanonaphthalin-2-yl)-1-ethoxycarbonyl
vinyl]-phenoxy}-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.butylester, die als Ausgangsverbindung
zur Herstellung von DX 9065 a dient, wird das Verfahren erläutert.
(Stufe a) 8.86 g (50.9 mmol) 7-Methoxy-2-naphthol und 20.0 g (56.0 mmol) N,N-
Bis(trifluormethansulfonyl)-anilin wurden in 80 ml Dichlormethan suspendiert. Man
tropfte unter Kühlung im Eisbad 7.08 ml (50.9 mmol) Triethylamin zu und rührte 80
min bei Raumtemperatur. Anschließend wusch man die entstandene braune Lösung
mit 2 N Natronlauge, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung. Der nach Trock
nen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. verbliebene Rück
stand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Elution mit Isohexan/
Essigester 90 : 10) gereinigt. Man erhielt 16.4 g gelbes Öl, das in der Kälte kristalli
sierte. Nach Digerieren mit Isohexan erhielt man 14. 1 g (90%) 7-MethoxynaphthaIin-
2-yl-trifluormethansulfonat als farblose Kristalle mit dem Schmp. 34°C (in P. Prince,
R.D. Gandour, Synlett 1991, 405-406 ist kein Schmelzpunkt angegeben; die Verbin
dung wurde dort durch Umsetzung des Naphthols mit Trifluormethansulfonsäure
anhydrid und Triethylamin in Dichlormethan als gelbes Öl erhalten). - ¹H NMR: w =
3.92 (s, 3 H, CH3), 7.28 (dd, ³J= 9.2 Hz, ⁴J= 2.4 Hz, 1 H, 3-H oder 6-H), 7.37 (dd,
³J= 9.1 Hz, ⁴J= 2.4 Hz, 1 H, 3-H oder 6-H), 7.48 (d, ⁴J6,8 = 2.4 Hz, 1 H, 8-H),
7.92 (d, ³J= 9.2 Hz, 1 H, 4-H oder 5-H), 7.96 (d, ⁴J1,3= 2.4 Hz, 1 H, 1-H), 8.01
(d, ³J= 9.2 Hz, 4-H oder 5-H). - ¹³C NMR: δ = 55.19, 106.16 116.68, 117.98,
118.40 (q, ¹C,F = 321 Hz, CF₃), 120.05, 127.56, 129.32, 130.49, 134.78, 147.38,
158.54. - ¹⁹F NMR: δ = -72.57. - EI-MS, m/z (%): 306 (92) [M+], 145 (100), [M+-
C2F3O3S].
(Stufe b) Die Synthese wurde unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. 8.03 g (26.2
mmol) 7-Methoxynaphthalin-2-yl-trifluormethansulfonat wurden in 80 ml N-Methyl-
2-pyrrolidon gelöst. Nach Zugabe vom 1.85 g (15.8 mmol) Zinkcyanid und katalyti
schen Mengen Triphenylphosphin und Palladium-(II)-acetat erhitzte man 60 h auf 140
°C. Die Umsetzung wurde durch 5 h Erhitzen auf 160°C vervollständigt. Ungelöste
Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit 100 ml Diethyl
ether versetzt und mit 2 N Ammoniaklösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid
lösung gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit Diethylether extra
hiert. Man trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und ent
fernte das Lösungsmittel i. Vak . . Aus dem Rückstand (5.95 g) isolierte man durch
Säulenchromatographie an Kieselgel (Gradientenelution mit Isohexan/Essigester
90 : 10 bis 80 : 20) 4.5 g eines farblosen Feststoffes, der mit Isohexan/Diethylether
digeriert wurde. Nach Absaugen der Lösungsmittel und Trocknen verblieben 4.05 g
(84%) 7-Methoxy-naphthalin-2-carbonitril als farblose Kristalle mit dem Schmp. 81
°C (B. Basu, D. Mukheÿee, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984, 105-106: 85 °C;
dort aus 7-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-2-carbonitril durch Dehydrierung mit 10
% Pd-C in Xylol erhalten). - ¹H NMR: δ = 3.92 (s, 3 H, CH3), 7.37 (dd, ³J5,6 = 8.8
Hz, ⁴J6,8 = 2.4 Hz, 1 H, 6-H), 7.45 (d, ⁴J6,8 = 2.4 Hz, 1 H, 8-H), 7.61 (dd, ³J3,4 =
8.5 Hz, ⁴J1,3 = 1.5 Hz, 1 H, 3-H), 7.96 (d, ³J5,6 = 8.9 Hz, 1 H, 5-H), 8.02 (d, ³J3,4
= 8.5 Hz, 1 H, 4-H), 8.39 (s, 1 H, 1-H). - ¹³C NMR: δ = 55.42, 106.37, 108.85,
119.34, 121.86, 124.06, 129.05, 129.56, 129.87, 132.70, 133.45, 158.34. - EI-MS,
m/z (%): 183 (100) [M+], 140 (68 [M+-COCH3].
(Stufe c) Zu einer Lösung von 6.46 g (35.3 mmol) 7-Methoxy-naphthalin-2-carboni
tril in 60 ml Dichlormethan tropfte man unter Eiskühlung 8.4 ml (88 mmol) Bortri
bromid in 40 ml Dichlormethan. Nach 48 h Rühren bei Raumtemperatur hydrolysierte
man mit 80 ml Wasser, filtrierte vom Niederschlag ab, wusch mit Dichlormethan und
trennte die Phasen des Filtrats. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extra
hiert, die vereinigten organischen Phasen extrahierte man mit 2 N Natronlauge. An
schließend stellte man in den vereinigten Natronlauge-Extrakten unter Eiskühlung mit
konzentrierter Salzsäure pH 1-2 ein und extrahierte mit Essigester. Der Niederschlag
wurde im Essigesterextrakt gelöst, man trocknete die Lösung über Natriumsulfat. Die
beim Einengen der Lösung gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Man erhielt 5.27 g
(88%) 7-Hydroxy-naphthalin-2-carbonitril als farblose Kristalle mit dem Schmp. 189-
190 °C (G.W. Gray, B. Jones, j Chem. Soc. 1954, 678-683: 183-185 °C; dort dar
gestellt aus 7-Amino-2-naphthonitril durch Diazotierung und anschließende Phenol
verkochung). - ¹H NMR: δ = 7.23-7.58 (m, 3 H), 7.76-8.05 (in, 2 H), 8.23 (s, 1 H, 1-
H), 11.86 (s, 1 H, OH). - ¹³C NMR: δ = 108.62, 109.23, 119.44, 121.91, 122.97,
128.96, 129.00, 129.65, 132.26, 133.26, 133.69, 156.74. - EI-MS, m/z (%): 169
(100)[M+].
(Stufe d) Zu einer Suspension von 2.00 g (11.8 mmol) 7-Hydroxy-naphthalin-2-
carbonitril und 4.64 g (13.0 mmol) N,N-Bis(trifluormethansulfonyl)-anilin in 20 ml
Dichlormethan tropfte man unter Kühlung im Eisbad 1.64 ml (11.8 mmol) Triethyl
amin und rührte 2 h bei Raumtemperatur. Man verdünnte die entstandene gelbe
Lösung mit 60 ml Diethylether, wusch mit 2 N Natronlauge, Wasser und gesättigter
Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat, engte die Lösung ein und fil
trierte über 40 g Kieselgel (Elution mit Diethylether). Das Filtrat wurde mit 1.0 g
Aktivkohle versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren von
der Aktivkohle und Entfernen des Diethylethers i. Vak. erhielt man 3.50 g (99%) der
Titelverbindung als farblose Kristalle. Die durch anschließende Umkristallisation einer
analytischen Probe aus Dichlormethan/Cyclohexan erhaltenen farblosen Kristalle
wurden zur Schmelzpunktbestimmung und zur Elementaranalyse eingesetzt. Schmp.:
77-79°C (Dichlormethan/Cyclohexan). - ¹H NMR: δ = 7.82 (dd, ³J5,6 = 9.2 Hz,
⁴J6,8 = 2.4 11z, 1 H, 6-H), 7.92 (dd, ³J3,4 = 8.5 Hz, ⁴J1,3 = 1.6 Hz, 1 H, 3-H), 8.21-
8.33 (m, 3 H), 8.71 (s, 1 H, 1-H). - ¹³C NMR: δ = 110.36, 118.33 (q, ¹C,F = 321
Hz, CF₃), 118.56, 120.13, 122.88, 127.83, 129.56, 131.45, 132.10, 133.42, 134.46,
147.61. - ¹⁹F NMR: δ = -72.28. - 1R: v = 3084 cm-1 (w, C-H), 2236 (m, C≡N), 1609
(w, C=C), 1507 (w, C=C), 1415 (s, 5-0), weitere Banden bei 1245 (m), 1223 (m),
1214 (m), 1142 (m), 1113 (m), 956 (m), 909 (m), 884 (m), 849 (m), 623 (m), 596
(m). - E1-MS, m/z (%): 301(29) [M+], 168 (50) [M+-SO2CF3], 140 (100) [M+-CO,
-SO2CF3]. - Analyse, berechnet für C₁₂H₆F₃NO₃S (301.25): Ber. C 47.85; H 2.01;
N 4.65; S 10.64. Gef. C 47.83; H 1.92; N 4.64; S 10.56.
(Stufe a) Zu 720 mg (4 mmol) 4-Hydroxyphenylessigsäureethylester, 800 mg
(4 mmol) 3(R)-Hydroxypyrrolidin-1-carbonsäure-tert.butylester und 1.3 g (5 mmol)
Triphenylphosphin in 20 ml Tetrahydrofuran tropfte man bei 5°C 0.9 ml (5 mmol)
Azodicarbonsäurediethylester und rührte 16 h bei Raumtemperatur. Man entfernte das
Lösungsmittel i. Vak., nahm den Rückstand in Essigester auf, extrahierte dreimal mit
Wasser und einmal mit wäßriger Kochsalzlösung, entfernte den Essigester i. Vak.,
suspendierte den Rückstand in Isohexan und filtrierte über Kieselgel mit Isohexan/
Essigester 9 : 1 bis 8 : 2. Nach Entfernen des Lösungsmittels verblieben 1 g (71%) 3(S)-
(4-Ethoxycarbonylmethyl-phenoxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.butyl-ester.-¹H
NMR: δ = 1.21 (t, 3H, CH₃), 1.40 (s, 9H, tert.butyl), 2.1 (m, 2H), 3.3-3.6 (m, 5H),
4.05 (q, 2H, OCH2-), 4.95 (s, 2 H, Ph-CH2-), 6.35 und 7.20 (m, 4H, AA′BB′, Ph) -
¹³C NMR: δ = 14.10, 28.16, 30.01/30.79, 43.71/43.87, 51.17/51.34, 60.21,
75.19/76.1, 78.50, 115.31, 126.79, 130.52, 155.75, 171.40. - EI-MS, m/z: 349 [M+].
(Stufe b) 350 mg (1 mmol) 3(S)-(4-Ethoxycarbonylmethyl-phenoxy)-pyrrolidin-1-
carbonsäure-tert.butylester, 45 mg Paraformaldehyd (1.5 mmol), 221 mg Kaliumcar
bonat (1.6 mmol), und 7.3 mg Tetrabutylammoniumiodid in 10 ml Toluol rührte man
16 h bei 80-90°C, gab Wasser zu, trennte die organische Phase ab, extrahierte die
wäßrige Phase mit Essigester, vereinigte die organischen Phasen, extrahierte zweimal
mit wäßriger Kochsalzlösung, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, fil
trierte, entfernte das Lösungsmittel i. Vak. und erhielt 0.3 g (83%) 3(S)-[4-(1-
Ethoxycarbonyl-vinyl)-phenoxy]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.butyles-ter. - ¹H NMR:
δ = 1.20 (t, 3H, CH₃), 1.40 (s, 9 H, tert.butyl), 2.0 (m, 2H), 3.3-3.6 (m, 5 H), 4.20
(q, 2H, CH₂), 5.0 (s, 2H), 5.9 (s, 1H), 6.1 (s, 1H), 6.9 und 7.35 (m, 4H, AA′BB′,
Phenyl). - ¹³C NMR: δ = 13.96, 28.04, 29.89/30.67, 43.57/44.04, 51.04/51.23,
60.60, 75.13/76.01, 78.38, 114.85, 124.48, 128.70, 129.25, 140.09, 156.74, 166.33.
- EI-MS, m/z: 361 [M+].
(Stufe c) 288 mg (0.8 mmol) 3(S)-[4-(1-Ethoxycarbonyl-vinyl)-phenoxy]-pyrrolidin-
1-carbonsäure-tert.butylester, 241 mg (0.8 mmol) Trifluormethansulfonsäure-(7-
cyano-naphthalin-2-yl)-ester, 0.22 ml (1.6 mmol) Triethylamin, 21 mg (0.08 mmol)
Triphenylphosphin und 9 mg (0.04 mmol) Palladiumdiacetat in 5 ml trockenem Di
methylformamid rührte man 11 h bei 100°C, wobei man 3 und 7 h nach Beginn der
Reaktion jeweils 21 mg (0.08 mmol) Triphenylphosphin und 9 mg (0.04 mmol) Palla
diumdiacetat zugab. Man filtrierte, wusch mit Essigester, extrahierte die organische
Phase dreimal mit Wasser, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, fil
trierte, entfernte das Lösungsmittel i. Vak., suspendierte den Rückstand in Isohexan
und filtrierte über Kieselgel mit Isohexan/Essigester 9 : 1 bis 7 : 3. Nach Entfernen des
Lösungsmittels verblieben 200 mg (49%) der Titelverbindung (Mischung aus (E)- und
(Z)-Isomeren). Diese Verbindungen sind identisch mit den in EP 540051, reference
example 30a, beschriebenen.
stellte man analog dem Beispiel 2 (Stufe c) in 35% Ausbeute her aus Trifluormethan
sulfonsäure-(7-cyano-naphthalin-2-yl)-ester und 2-(4-Methoxyphenyl)-acrylsäureethyl
ester. - Schmelzpunkt 166°C (umkristallisiert aus Dichlormethan/Cyclohexan). - ¹H
NMR (CDCl₃): δ = 1.34 (t, ³J = 7.1 Hz, 3 H, CH₂-CH₃), 3.85 (s, 3 H, O-CH₃), 4.31
(q, ³J= 7.1 Hz, 2 H, CH₂), 6.89 (d, ³J2′,3 = 8.8 Hz, 2H, 3′-H), 7.16 (d, ³J2′,3 = 8.8
Hz, 2 H, 2′-H), 7.21 (dd, ³J5,6 = 8.7 Hz, ⁴J6,8 = 1.5 Hz, 1 H, 6-H), 7.56 (dd, ³J3,4 =
8.5 Hz, ⁴J1,3 = 1.7 Hz, 1 H, 3-H), 7.61 (d, ³J5,6 = 8.7 Hz, 1 H, 5-H), 7.70 (s, 1 H, 8-
H), 7.79 (d, ³J3,4 = 8.5 Hz, 1 H, 4-H), 7.92 (s, 1 H, Vinyl-H), 8.05 (s, 1 H, 1-H). -
¹³CNMR (CDC13): δ =14.38, 55.31, 61.48, 109.88, 114.20, 119.06, 127.21, 127.42,
127.71, 128.90, 130.16, 131.03, 131.25, 132.03, 134.31, 134.47, 134.74, 138.33,
159.53, 167.80. - IR: v = 3062 cm-1 (w), 2984 (w), 2969 (w), 2945 (w), 2906 (w),
2860 (w, C-H), 2225 (m, C≡N), 1702 (s, C=O), 1609 (m), 1517 (m, C=C), weitere
Banden bei 1293 (w), 1266 (m), 1242 (s), 1210 (m), 1175 (m), 1047 (m), 1026 (m),
842 (m). - EI-MS, m/z (%): 357 (100) [M+], 284 (71) [M+-CO2C2H5].
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von Naphthonitrilderivaten der allgemeinen Formel I
in der
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkoxygruppe bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Carboxy-, C₁-C₆- Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C₁-C₆- alkyl- oder eine C₁-C₆- Alkoxycarbonyl-C₁-C₆-alkylgruppe bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Carboxy-, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-, Carboxy- C₁-C₆-alkyl-, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, Carboxy-C₁-C₆-alkoxy- oder eine C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-C₁-C₆-alkoxygruppe bedeutet,
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C₁-C₆-Alkyl- oder C₁-C₆-Alkoxy gruppe bedeutet,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, Carboxy- oder C₁-C₆-Alkoxy carbonylgruppe bedeutet,
X eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Carbonyl gruppe bedeutet,
Y eine unsubstituierte oder substituierte Amino- oder Alnino-C₁-C₆-alkyl gruppe oder einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus bedeutet und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 bedeutet,
sowie deren diastereomeren Formen und Gemische und enantiomeren Formen und Gemische,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II in der R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung und R⁶ die Trifluormethyl gruppe darstellt,
in einem neutralen organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumacetat oder Kaliumcarbonat und katalytischen Mengen eines Pd-Komplexes bei erhöh ter Temperatur
mit einer Verbindung der Formel III in der R³-R⁵, X, Y und n die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkoxygruppe bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Carboxy-, C₁-C₆- Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C₁-C₆- alkyl- oder eine C₁-C₆- Alkoxycarbonyl-C₁-C₆-alkylgruppe bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Carboxy-, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-, Carboxy- C₁-C₆-alkyl-, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, Carboxy-C₁-C₆-alkoxy- oder eine C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-C₁-C₆-alkoxygruppe bedeutet,
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C₁-C₆-Alkyl- oder C₁-C₆-Alkoxy gruppe bedeutet,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, Carboxy- oder C₁-C₆-Alkoxy carbonylgruppe bedeutet,
X eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Carbonyl gruppe bedeutet,
Y eine unsubstituierte oder substituierte Amino- oder Alnino-C₁-C₆-alkyl gruppe oder einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus bedeutet und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 bedeutet,
sowie deren diastereomeren Formen und Gemische und enantiomeren Formen und Gemische,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II in der R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung und R⁶ die Trifluormethyl gruppe darstellt,
in einem neutralen organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumacetat oder Kaliumcarbonat und katalytischen Mengen eines Pd-Komplexes bei erhöh ter Temperatur
mit einer Verbindung der Formel III in der R³-R⁵, X, Y und n die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung 1 gemäß Anspruch 1
in der Boc die tert.Butyloxycarbonylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man Verbindung 4
in der Tf die Trifluormethansulfonyl-Gruppe bedeutet,
mit umsetzt.
mit umsetzt.
3. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung von Faktor-Xa-Inhibitoren der Formel A
in der R¹-R⁵, X, Y und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
4. Verwendung der Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2 zur Herstellung
der Verbindung der Formel B
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| DE19612828A DE19612828C1 (de) | 1996-03-30 | 1996-03-30 | Verfahren zur Herstellung von Naphthonitrilderivaten und deren Verwendung zur Herstellung von Faktor-Xa-Inhibitoren |
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| DE19612828A DE19612828C1 (de) | 1996-03-30 | 1996-03-30 | Verfahren zur Herstellung von Naphthonitrilderivaten und deren Verwendung zur Herstellung von Faktor-Xa-Inhibitoren |
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| EP0540051A1 (de) * | 1991-10-31 | 1993-05-05 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Aromatische Amidinderivate und ihre Salze |
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