CH535767A - Verfahren zur Herstellung neuer N-Phenäthylpiperidinderivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer N-PhenäthylpiperidinderivateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N-Phenäthylpiperidinderivate der Formel I, worin R1 für Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe, die Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Cyan- oder Acylaminogruppe, R2 für eine 1 Naphthyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-5-naphthyl- oder 5-Indanylgruppe, die gegebenenfalls im aromatischen Ring durch Halogen, eine niedere Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe, die Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Cyan- oder Acetaminogruppe substituiert sein können, und Rs für Wasserstoff oder eine niedere Acylgruppe stehen, wobei jedoch R2 nicht durch eine Aminogruppe substituiert sein darf, wenn R3 für eine niedere Acylgruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man eine Verbindung der Formel II, worin R2 und Ra obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für einen sich unter den Reaktionsbedingungen unter Bildung von XH abspaltenden Rest steht, kondensiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel können z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, Di(nieder)alkylamide niederer aliphatischer Monocarbonsäuren wie Dimethylformamid oder chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff verwendet werden.
Als säurebindende Mittel könnten z.B. Alkalimetallkarbonate wie Kalium- oder Natriumkarbonat, tertiäre Amine wie Triäthylamin oder Pyridin oder ein Überschuss der Verbindungen der Formel II verwendet werden. In den Verbindungen der Formel III bedeutet X beispielsweise Chlor, Jod oder den Säurerest einer organischen Sulfonsäure wie z.B. einen Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest, vorzugsweise aber Brom. Zur Beschleunigung der Reaktion kann das Reaktionsgemisch erwärmt und / oder durchmischt werden, vorzugsweise arbeitet man bei leicht erhöhter Temperatur zwischen 30 und 900 und unter Rühren.
Praktisch kann das Verfahren z.B. ausgeführt werden, indem man die Verbindungen der Formel II u. das säurebindende Mittel, z.B. ein Alkalimetallkarbonat vorzugsweise Kaliumkarbonat, in Lösungsmittel wie Toluol oder Dimethylformamid einträgt und die Verbindung der Formel III bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 30-700, allmählich unter Rühren zusetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschl?essend z.B. unter Rühren erwärmt, vorzugsweise auf Temperaturen zwischen 30 und 900, und nach Beendigung der Reaktion (ca. lz; bis 5 Stunden) z.B. in Wasser gegossen.
Die Verbindungen der Formel I können auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Verbindungen der Formel Ia, worin R1I für Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, die Trifluormethyl-, Nitro-, Acetaminooder Cyangruppe R21 für eine l-Naphthyl-, 1,2,3,4-Te- trahydroS-naphthyl- oder 5-Indanylgruppe, die gegebenenfalls im aromatischen Ring durch Halogen, eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, die Trifluormethyl-, Nitro-, Acetamino- oder Cyangruppe substituiert sein können, und R31 für eine niedere Acylgruppe stehen, können auch aus Verbindungen der Formel Ib, worin R11 und R21 obige Bedeutung besitzen und die einen Spezialfall der Verbindungen der Formel I darstellen, durch Acylierung nach bekannten Verfahren erhalten werden, z:
:B. mittels Säurehalogeniden oder Säureanhydriden.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise ihre Salze mit Säuren herstellen und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel II sind neu und können hergestellt werden, indem man a) eine Verbindung der Formel IV, worin R2 obige Bedeutung besitzt und R4 für eine niedere Alkylgruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe steht, in saurem oder alkalischem Medium zu einer Verbindung der Formel lib, worin R2 obige Bedeutung besitzt, hydrolysiert, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa, worin R211 für eine l-Naphthyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-5 -naphthyl- oder 5-Indanylgruppe, die gegebenenfalls im aromatischen Ring durch eine niedere Alkyl-, Alkylthiooder Alkoxygruppe, die Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Cyan- od.
Acetaminogruppe substituiert sein kann, steht, eine Verbindung der Formel V, worin R2ll obige Bedeutung besitzt, hydrogenolytisch debenzyliert, oder c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIc, worin R2lll für eine l-Naphthyl-, 1,2.3,4-Tetrahydro-5 -naphthyl- oder 5-Indanylgruppe, die gegebenenfalls im aroma tischen Ring durch eine niedere Alkyl-, Alkylthiooder Alkoxygruppe, die Trifluormethyl-, Nitro-, Cyanoder Acetaminogruppe substituiert sein können, und R11 obige Bedeutung besitzt, eine Verbindung der Formel Va, worin R2111 und R31 obige Bedeutung besitzen, hydrogenolytisch debenzyliert,
oder d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel lid, worin R21 und Rsl obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel IVa, worin R.,l, R31 und R4 obige Bedeutung besitzen, in saurem oder alkalischem Medium hydrolysiert.
Zur Hydrolyse nach Verfahren a) oder d) kann man beispielsweise konzentrierte Salzsäure verwenden und die Reaktion bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, ausführen.
Die Verbindungen der Formel IV können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel VI, worin R4 obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel VII, worin R obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z.B. in einem niederen Alkanol wie Äthanol oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, gegebenenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen von Eisessig oder p-Toluolsulfonsäure zu Verbindungen der Formel VIII, worin R2 und R4 obige Be- deutung besitzen, umsetzt und diese mit komplexen Borhydriden wie Natrium- oder Kaliumborhydrid in einem Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Äthanol oder in einem cyclischen Äther wie Dioxan zu Verbindungen der Formel IV reduziert.
Die Verbindungen der Formel V können erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel VIIa, worin R211 obige Bedeutung besitzt, kondensiert und die entstandenen Verbindungen der Formel X, worin R211 obige Bedeutung besitzt, mit komplexen Borhydriden wie oben beschrieben reduziert.
Die Verbindungen der Formel IVa bzw. Va können aus den Verbindungen der Formel IVb, worin R' und R4 obige Bedeutung besitzen, bzw. Vb, worin R,XII obige Bedeutung besitzt, durch Acylierung nach bekannten Me thoden erhalten werden, z.B. mit Säurechloriden oder Säureanhydriden.
Die Verbindungen der Formel IVb, bzw. Vb stellen Spezialfälle der Verbindungen der Formel IV bzw. V dar.
Die durch R1 symbolisierten sowie die gegebenenfalls als Substituenten in R vorhandenen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen sowie die durch R3 symbolisierte niedere Acylgruppe bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie zeigen insbesondere analgetische Wirksamkeit, wie durch Versuche an der Maus (Phenylbenzochinonsyndrom und hot-plate ) gezeigt wurde. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 5 bis 30 mg1kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis 150 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 10 bis 75 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel I
4-(1 -Naphthylamino).1.phenäthylpiperidin
Zu einer auf 500 erhitzten Aufschlämmung von 22,8 g 4--(1-Naphthylamino)piperidin und 16,7 g Kaliumkarbonat in 100 ml Dimethylformamid wird ein Gemisch von 18,7 g Phenäthylbromid und 50 ml Dimethylformamid innerhalb 2 Stunden zugetropft. Anschliessend wird der Ansatz noch weitere 4 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Das ungelöste Material wird abfiltriert und das klare Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Durch Kristallisation aus 95%igem Äthanol/Äther erhält man die im Titel genannte reine Verbindung vom Fp. 93 950. Das in äthanolischer Lösung hergestellte Fumarat schmilzt bei 204-2060 (Zers.).
Beispiel 2
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben kann auch 1 -Phenäthyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro- 5- naphthylamino)piperidin-fumarat erhalten werden, Fp. 218-2200 (Zers.).
Beispiel 3
N-(1-Naphthyl)-N-(1 -phenäthyl-4-piperidyl)proplonamid
Zu einer Lösung von 15,5 g 4-(lJNaphthylamino)-l- -phenäthyl-piperidin (Herstellung siehe Beispiel 1) in 100 ml Benzol wird eine Lösung von 7,4 g Propionsäureanhydrid in 20 ml Benzol auf einmal zugegeben. Der Ansatz wird während 8 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt, nach dem Abkühlen auf 200 mit 25 ml 10%iger Natronlauge versetzt und während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Abtrennen des Alkaliteils wird die organische Phase mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum braunen öl eingedampft. Durch Kristallisieren mit n-Hexan/Äther erhält man die im Titel genannte reine Verbindung vom Fp. 87-900.
Beispiel 4
N-(1 -Naphthyl)-N-(1 -phenäthyl-4-piperidyl)propionamid
Zu einer auf 550 erhitzten Aufschlämmung von 14,1 g öligem N-( 1 -Naphthyl)-N-(4-piperidyl)propionamid (hergestellt aus dem Fumarat, Fp. 195-1970 (Zers.) und 7,3 g Kaliumkarbonat in 75 ml Dimethylformamid) wird ein Gemisch von 9,3 g Phenäthylbromid in 25 ml Dimethylformamid innerhalb 1% Stunden zugetropft. Anschliessend wird der Ansatz noch weitere 3 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt. Das ungelöste Material wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Durch Kristallisation mit n-Hexan/Äther erhält man die im Titel genannte reine Verbindung vom Fp. 87-900.
Beispiel 5
N-(l -Pkenäthyl-4-piperidyl)-N-(1,2,3,4-tetrakydro-5- -napAthyl)propionamid
Analog wie im Beispiel 4 beschrieben kann auch das N - (1 - Phenäthyl - 4 - piperidyl). N - (1,2,3,4 - tetrahydro- 5 -naphthyl)propionamid, Fp. 81-830, erhalten werden.
Die benötigten Ausgangsprodukte können folgender- massen erhalten werden:
Beispiel 6
4-(1-Naphthylamino)piperidin (für Beispiel I)
Eine Lösung von 6,1 g 4-(1.Naphthylamino)piperidin- -1-carbonsäureäthylester in 700 ml konz. Salzsäure wird während 24 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die saure Lösung wird gekühlt, mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und das abgeschiedene öl mit 1000 ml Benzol extrahiert. Die organische Phase wird 3mal mit je 150 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei die im Titel genannte Verbindung als viskoses öl zurückbleibt.
Das in äthanolischer Lösung hergestellte Hydrogenmaleinat schmilzt bei 168-1700 (Zers.).
Beispiel 7 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-5-napAthylamino)piperidin (für Beispiel 2)
Die Titelverbindung wird analog wie in Beispiel 6 beschrieben erhalten, Smp. des Dihydrochlorids 289-2930 (Zers.).
Beispiel 8 N-(l -Naphthyl)-N-(4-piperidyl)propionamid (für Beispiel 4) a) 1 .Benzyl.4.(1 .naphthylimino)piperidin
Eine Lösung von 143,1 g 1 -Naphthylamin und 189,2 g 1-Benzylpiperidon(4) in 600 ml Toluol wird 30 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation kontinuierlich abgetrennt wird. Die heisse Lösung wird im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
b) 1-Benzyl-4-(1-naphthylamino)piperidin
Zu einer Suspension von 37,5 g Natriumborhydrid in 250 ml 95%igem Äthanol wird eine Lösung von 340,6 g öligem 1-Benzyl-4-(1-naphthylimino)piperidin in 300 ml 95%igem Äthanol innerhalb 1 Stunde unter Kühlen zugetropft. Den Ansatz rührt man zunächst während 15 Stunden bei Zimmertemperatur, anschliessend wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 200 gekühlt, mit 450 ml Methanol und 300 ml Wasser versetzt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, mit dem Filterrückstand vereinigt und das Ganze zwischen je 1000 ml Äther und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum kristallinen Rückstand eingeengt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die im Titel genannte Verbindung bei 96-980. Das in äthanolischer Lösung hergestellte Fumarat schmilzt bei 203-2060 (Zers.).
c) N-(1 -Benzyl-4-piperidyl)-N-( 1 -naphthyl)propionamid
Eine Lösung von 31,6 g 1 -Benzyl-4-(1 -naphthylami- no)piperidin und 26,0 g Propionsäureanhydrid in 150 ml Benzol wird während 18 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 200 wird der Ansatz mit 150 ml 1 0%iger Natronlauge versetzt und während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Abtrennen des Alkaliteils wird die organische Phase mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum öl eingeengt. Das in äthanolischer Lösung hergestellte und aus Methanol umkristallisierte Fumarat schmilzt bei 191-1930 (Zers.).
d) N-( 1 -Naphthyl) -N-(4-piperidyl)propionamid
Man löst 31,7 g öliges N-(l-Benzyl-4-piperidyl)-N-(l- -naphthyl)propionamid in 200 ml Eisessig, setzt 3 g Palladium-Kohle-Katalysator (10%) zu und hydriert 12 Stunden lang bei 200 und 3 atü Wasserstoffdruck. Anschliessend wird der Katalysator über Cellite abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand verteilt man zwischen je 150 ml Chloroform und 1obiger Natronlauge. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum öl eingedampft. Das in äthanolischer Lösung hergestellte Fumarat schmilzt bei 195-1970 (Zers.).
Beispiel 9 N-(4-Piperidyl)-N-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyl)- propionamid (für Beispiel 5)
Die Titelverbindung wird analog wie in Beispiel 8 beschrieben hergestellt. Smp. des Bis-naphthalin-1,5-disulfonat-dihydrats 235-2400 (Zers.).
N-(1 -Benzyl-4-piperidyl)-N-(1,2,3,4-tetrahydro-5 naphthyl)-propionamid-fumarat, Smp. 181 - 1830; Zers.); 1-l8enzyl4-(1 ,2,3 A-tetrahydro--i -naphthylamino)- -piperidin-fumarat. Smp. 220-2230 (Zers.).
Beispiel 10
4-(1-Naphthylamino)piperidin4 -carbonsiureäthyiester (für Beispiel 6) a) 4-(1-Naphthylimino)piperidin-1-carbonsäureäthylester
Eine Lösung von 71,5 g l-Naphthylamin und 85,5 g l-Äthoxycarbonyl-4-piperidon in 250 ml Toluol wird 16 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation kontinuierlich abgetrennt wird.
Die heisse Lösung wird im Vakuum eingedampft und das als Rückstand verbleibende öl ohne Reinigung als Rohprodukt weiter verarbeitet.
b) 4-(l -Naphthylamino)piperidin- 1 -carbonsäureäthyl- ester
Zu einer Suspension von 22,7 g Natriumborhydrid in 250 ml 95%igem Äthanol wird eine Lösung von 148 g des obigen rohen 4-( 1 -Naphthylimino)piperidin-l -carbon- säureäthylesters in 250 ml 95%igem Äthanol innerhalb von 60 Minuten unter Kühlen zugetropft. Anschliessend wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 gekühlt, mit 200 ml Wasser versetzt und filtriert, der Filterrückstand wird zwischen 1000 ml Benzol und 750 ml Wasser ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei die im Titel genannte Verbindung als kristalliner Rückstand verbleibt. Smp. 114-1150 nach Kristallisation aus abs. Äthanol.
Beispiel 11 4Xl 234-TetraXydro-s-naphthylamino)piperidin-l -carbonsäureäthylester (für Beispiel 7)
Analog wie in Beispiel 10 beschrieben wird die Titelverbindung vom Smp. 95-970 (Zers.) erhalten.
Beispiel 12 4-(5-lndanamino)-1-phenuthylpiperidin
Zu einer auf 500 erhitzten und zunächst während 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührten Aufschlämmung von 4,2 g 4-(5-Indanamino)piperidinfumarat und 2,3 g Kaliumkarbonat in 50 ml Dimethylformamid wird ein Gemisch von 1,5 g Phenäthylbromid und 50 ml Dimethylformamid innerhalb 2 Stunden zugetropft. Anschliessend wird der Ansatz noch weitere 12 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Das ungelöste Material wird abfiltriert und das klare Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt und der getrocknete Chloroformteil im Vakuum eingeengt. Das rötliche öl ergibt in äthanolischer Lösung ein kristallisiertes Fumarat, das nach Umkristallisieren aus abs. Äthanol bei 199-2010 schmilzt.
Analog wie in Beispiel 12 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiel 13 bis 19)
Beispiel 13 4-(4-Brom-l-ncEphthyram iro)-1 -phenäthylpiperidin
Smp. des Maleinates 194-1970 (Zers.).
Beispiel 14 4+7-Methoxy-l -naphthylamino)-l -phenäthylpiperidin
Smp. 123-1250 (Zers.).
Beispiel 15 4-(4-Nitro-l -naphthylamino)-I -phenäthylpiperidin Smp. 161-163 (Zers.).
Beispiel 16
I -(2-Chlorphenäthyl)-4-(1 naphthylarnino)pipe'tdin
Smp. des Fumarats 213-2150 (Zers.).
Beispiel 17 I-p-Methoxyphenäthyl-4-(1 -na phthylam in o) piperid in
Smp. des Dihydrochlorids 253-2560 (Zers.).
Beispiel 18 4-(4-Chlor-l -naphthylamino)-1 -p-chlorphenäthyl piperidin
Smp. des Maleinats 198-2010 (Zers.).
Beispiel 19
I -(3-Chlorphenäthyl)-4-(1-naphthylamino)piperidin
Smp. des Fumarats 196-1990 (Zers.).
Die benötigten Ausgangsprodukte können folgendermassen erhalten werden:
Beispiel 20 4-(5-lndai2crmino)piperidin (für Beispiel 12)
Eine Lösung von 95,3 g 4-(5-Indanamino)piperidin-1 -carbonsäure-äthylester in 500 ml konz. Salzsäure wird während 16 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die saure Lösung wird gekühlt, mit 30%iger Natronlauge alkalisch gestellt und das abgeschiedene öl mit insgesamt 2000 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden 5mal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei die im Titel genannte Verbindung als viskoses öl zurückbleibt.
Das in äthanolischer Lösung hergestellte Fumarat schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 2362380 (Zers.).
Analog wie in Beispiel 20 beschrieben können auch folgende Verbindungen erhalten werden (Beispiel 21 bis 24).
Beispiel 21 4-(4-Brom-1-naphthylamino)piperidin (für Beispiel 13)
Smp. des Hydrogenmaleinats 168-170 (Zers.).
Beispiel 22 4-(7-Methoxy-1 -naphthylamino)piperidin (für Beispiel 14)
Beispiel 23 4-(4-Nitro-1 4 -naphthylamino)piperidin (für Beispiel 15)
Beispiel 24 4-(4-Chlor-l -naphthylamino)piperid in (für Beispiel 18)
Beispiel 25 4-(4-Brom 4-(4-Brom-l-naphthylamino)piperidin (für Beispiel 13) a) 1 -Benzyl-444-brom- 1-naphthylimino)piperidin
Eine Lösung von 44,2 g 4-Brom-1-naphthylamin und 41,6 g l-Benzylpiperidon(4) in 350 ml Toluol und 5 ml Eisessig wird 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation kontinuierlich abgetrennt wird. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiter verwendet.
b) 1 -Benzy1-4-(4-brom-1 -naphthylamino)piperidin
Zu einer Suspension von 8,0 g Natriumborhydrid in 100 ml 95%igem Äthanol wird eine Lösung von 85,0 g öligem 1 -Benzyl-4-(4-brom- 1 -naphthylimino)piperidin in 160¯ml 95t0igem Äthanol innerhalb 30 Minuten zugetropft. Anschliessend wird 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der Ansatz wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und zwischen 800 ml Chloroform und 350 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt.
Nach dem Kristallisieren mit Aceton wird das Rohprodukt aus abs. Äthanol umkristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung schmilzt bei 134-136 (Zers.).
c) 4-(4-Brom- 1 -naphthylamino)piperidin
Man löst 18,3 g kristallisiertes 1 -Benzyl-4-(4-brom- 1 - -naphthylamino)piperidin in 150 ml Eisessig, setzt 2 g Palladium-Kohle-Katalysator (10So) zu und hydriert 9 Stunden lang bei 200 und 3 atü Wasserstoffdruck. Anschliessend wird der Katalysator über Cellite abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf man die im Titel genannte Verbindung als öl erhält.
Beispiel 26 4-(5-lndanamino)piperidin-1-carbonsäureäthylester (für Beispiel 20) a) 445-Indanimino)piperidin-1-carbonsäureäthylester
Eine Lösung von 64,6 g 5-Indanamin und 83,0 g 1 Athoxyvarbonyl-4-piperidon in 300 ml Benzol wird 18 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation kontinuierlich abgetrennt wird. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und das als Rückstand verbleibende öl ohne Reinigung als Rohprodukt weiter verarbeitet.
b) 4-(5-Indanamino)piperidin- 1 -carbonsäureäthylester
Zu einer Suspension von 19,4 g Natriumborhydrid in 250 ml 95%igem Äthanol wird eine Lösung von 146,8 g rohem 4-(5-Indanimino)piperidin-1 -carbonsäureäthylester in 250 ml 95%igem Äthanol innerhalb 30 Minuten zugetropft. Anschliessend wird 14 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 200 gekühlt, mit 20 ml Aceton versetzt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen je 300 ml Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum ein gedampft, wobei die im Titel genannte Verbindung mit Äther/Hexan aus dem öligen Rohprodukt kristallin erhalten werden kann.
Smp. 72-74 nach einmaligem Umkristallisieren aus Leichtbenzin.
EMI5.1
EMI6.1
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHEI. Verfahren zur Herstellung von neuen N-Phenäthylpiperidinderivaten der Formel I, worin R1 für Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe, die Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Cyanoder Acetaminogruppe, R für eine 1-Naphthyl-, 1,2,3,4 -Tetrahydro-5-naphthyl- oder 5-Indanylgruppe, die gegebenenfalls im aromatischen Ring durch Halogen, eine niedere Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe, die Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Cyan- oder Acetaminogruppe substituiert sein können, und R3 für Wasserstoff oder eine niedere Acylgruppe stehen, wobei jedoch R nicht durch eine Aminogruppe substituiert sein darf, wenn Rs für eine niedere Acylgruppe steht, und ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Verbindung der Formel II,worin R2 und Rg obige Be deutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingun gen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines säure bindenden Mittels mit Verbindungen der Formel III worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für einen sicl unter den Reaktionsbedingungen unter Bildung von XH abspaltenden Rest steht, kondensiert und die erhaltener Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.II. Verwendung von nach dem Verfahren des Pa tentanspruchs I hergestellten Verbindungen der Forme Ib, worin R11 für Wasserstoff, Halogen, eine niedere Al kyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, die Trifluormethyl Nitro-, Acetamino- oder Cyangruppe steht und R2I für eine 1-Naphthyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-5-naphthyl- oder 5 Indanylgruppe, die gegebenenfalls im aromatischen Ring durch Halogen, eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, die Trifluormethyl-, Nitro-, Acetaminooder Cyangruppe substituiert sein können, steht, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel Ib, worin R11 und R21 die obige Bedeutung besitzen, mit einer einen niederen Acylrest abgebenden Verbindung umsetzt zu Verbindungen der Formel Ia,worin R1' und R21 obige Bedeutung besitzen und R,' für eine niedere Acylgruppe steht.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CH617770A CH535767A (de) | 1970-04-25 | 1970-04-25 | Verfahren zur Herstellung neuer N-Phenäthylpiperidinderivate |
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|---|---|---|---|
| CH617770A CH535767A (de) | 1970-04-25 | 1970-04-25 | Verfahren zur Herstellung neuer N-Phenäthylpiperidinderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH535767A true CH535767A (de) | 1973-04-15 |
Family
ID=4305484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| CH617770A CH535767A (de) | 1970-04-25 | 1970-04-25 | Verfahren zur Herstellung neuer N-Phenäthylpiperidinderivate |
Country Status (1)
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| CH (1) | CH535767A (de) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996006828A1 (en) * | 1994-08-29 | 1996-03-07 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Piperidinoalkyl aryl ethers and pharmaceutical compositions containing them |
| US5656642A (en) * | 1993-04-07 | 1997-08-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient |
| WO2009077585A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-06-25 | Neurosearch A/S | N-aryl-n-piperidin-4-yl-propionamide derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| US8445516B2 (en) | 2004-01-29 | 2013-05-21 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis |
-
1970
- 1970-04-25 CH CH617770A patent/CH535767A/de not_active IP Right Cessation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5656642A (en) * | 1993-04-07 | 1997-08-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient |
| US5760058A (en) * | 1993-04-07 | 1998-06-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient |
| WO1996006828A1 (en) * | 1994-08-29 | 1996-03-07 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Piperidinoalkyl aryl ethers and pharmaceutical compositions containing them |
| US8445516B2 (en) | 2004-01-29 | 2013-05-21 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis |
| WO2009077585A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-06-25 | Neurosearch A/S | N-aryl-n-piperidin-4-yl-propionamide derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
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