DE2511621A1

DE2511621A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen

Info

Publication number: DE2511621A1
Application number: DE19752511621
Authority: DE
Inventors: Roland Achini; Klaus Hasspacher; Wolfgang Oppolzer; Emil Pfenninger
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1974-03-26
Filing date: 1975-03-17
Publication date: 1976-02-26
Also published as: SE7503007L; NL7503392A; DK107175A; FR2265369A1; DD118628A5; JPS50130755A; FR2265369B1; HU169925B; ZA751926B; AU7952675A; IL46909A0; NO750919L; FI750763A; BE827087A

Description

S ANDOZ-PATENT-GmbH.

Case 100-4157 L ö r r a c h "

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I₇ worin R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wovon die Mehrfachbindung nicht in α,β-Steilung zum Stickstoffatom steht, an das R.. gebunden ist, durch Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, 2-Hydroxyäthyl, Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, im Phenylrest durch Halogen, Alkoxy mit 1-4 oder Alkyl mit 1-4 Kohlen-Stoffatomen monosubstituiertes Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, einen Rest A-CO-R oder einen Rest (CH₀) -O-COR,. bedeutet, wobei A für Alkylen mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, R- Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch Halogen mono- oder disubstituiertes Phe-

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nyl, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest NR₄R₅ bedeutet, R. und R₅ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und R_g Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und

R₂ für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Hydroxy oder einen Rest

NR-Rg steht, in der R₇ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R₀ Wasserstoff,

Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei,
falls R₁ einen Rest (CH₀) OCOR bedeutet, worin R,, obige Eedeutung besitzt,

R₂ nicht für Amino oder Alkylamino mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,

und ihrer Salze sowie auch die Verbindungen der Formel I und ihre Salze.

Stehen die Reste R. für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen und/oder R₃ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, so enthalten sie vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome. R, bedeutet insbesondere Methyl, R, bedeutet insbesondere Methyl oder verzweigtes Alkyl, 2.B. Isopropyl.

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Steht der Rest R₁ für Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, so enthält er vorzugsweise 3-6, insbesondere 5 Kohlenstoffatome.

Steht R, für die oben definierte Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, so enthält sie vorzugsweise 3 Kohlenstoffatome.

Steht R. für eine durch eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, so enthält deren Alkyl gruppe insbesondere 1 oder 2, und deren Cycloalkylgruppe insbesondere 3 Kohlenstoffatome. Ein bevorzugter Substituent dieser Reihe ist die Cyclopropylmethylgruppe.

Steht der Rest R. für einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy mit 1-4 oder Alkyl mit 1-4 Kohlen stoffatomen monosubstituierten Phenylalkylrest mit 7-11 Kohlenstoffatomen, so enthält dieser Phenylalkylrest insbesondere 7-9, vorzugsweise 7 o'der 8 Kohlenstoff atome. Der allfällige Halogen substituent dieses Restes steht für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor. Der allfällige Alkoxy- oder Alkylsubstituent mit 1-4 Kohlenstoffatomen dieses Restes enthält insbesondere 1-3, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom»

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Steht der Rest R. für eine Gruppe A-CO-R., so enthält die Alkylengruppe A, soweit R₃ nicht für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, insbesondere 1-3, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlens toffatome.

Steht R₃ für eine durch Halogen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, so ist sie vorzugsweise monosubstituiert. Der Halogensubstituent dieses Phenylrestes bedeutet defiriitionsgemäss Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Fluor oder Chlor.

Stellen die Reste R₅, R und/oder R₅ eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen dar, so enthalten sie insbesondere 1 Kohlen Stoffatom.

Steht R₂ für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, so enthält dieser Rest insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom.

Steht R- für Alkoxy mit 1-5 Kohlenstoffatomen, so enthält dieser Rest vorzugsweise 1-4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome.

Stehen R-, und/oder- R₀ für Alkyl mit 1 bis 4 Koh-/ ο

lenstoffatomen, so enthalten sie insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom.

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Steht R₀ für Alkanoyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen ο

so enthält es vorzugsweise 2 Kohlenstoffatome.

Stellt R₇ Halogen dar, so steht dieses für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Chlor.

R,. enthält insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise ο

1 Kohlenstoffatom.

Wie aus Formel I ersichtlich, stehen die Wasserstoff atome in 3a- und 9a-Stellung des Benz[f]isoindolingerüstes in trans-Stellung zueinander.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel Iw, worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, 2-Hydroxy-, Acetonyl oder 3-Oxobutyl, 2-Carboxyäthyl,

2-(Carbomethoxy)-äthyl, 2-(Carboäthoxy)-äthyl, 2-Carbamoyläthyl oder eine Gruppe A-CO-R- bedeutet, worin A obige Bedeutung besitzt und R_ durch Halogen monosubstituiertes Phenyl bedeutet und R^ für Wasserstoff, Methyl oder Halogen steht, und ihre Salze.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man

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a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia, worin R, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen/ Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen/ Alkenyl oder Alkinyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wovon die Mehrfachbindung nicht in α,β-Stellung zum Stickstoffatom steht, an das R₁ gebunden ist, durch Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, 2-Hydroxyäthyl, Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, im Phenylrest durch Halogen, Alkoxy mit 1-4 oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, einen Rest A-CO-R₀ oder einen Rest (CH_)_-0-C0R_c bedeuten,

J Δ £. Ki

worin A, R₃ und R obige Bedeutung besitzen und R^ für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder einen Rest NR'R' steht, worin entweder R' Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R' Alkanoyl mit 2-4 Kohlen-

Stoffatomen bedeuten oder R' und R' Alkyl mit

/ ο

1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, Verbindungen der Formel Ib, worin R₂ obige Bedeutung besitzt, alkyliert oder

b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ic, worin R. obige Bedeutung besitzt, ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der Formel II mit einem Amin der Formel III, worin R. obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder

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c) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Id, worin R₁ und R die für R und R angegebene Bedeutung besitzen- mit der Einschränkung, dass in den Verbindungen der Formel Id mindestens eine primäre oder sekundäre Aminogruppe vorliegt, indem R, Wasser-

II
stoff und/oder R„ einen Rest NHR- bedeuten, worin R_ obige Bedeutung besitzt, von Verbindungen der Formel IV, worin R_q für das Symbol R₁, das obige Bedeutung besitzt, oder eine Schutzgruppe steht, und R._ für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, einen Rest NR'Ri oder einen Rest NR^S

/o /

stehen, worin R', R' und R_ obige Bedeutung besitzen und S eine Schutzgruppe bedeutet, mit der Einschränkung , dass mindestens eine Schutzgruppe vorliegt, die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet oder

d) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ie , worin

R*¹¹ Wasserstoff, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wovon die Mehrfachbindung nicht in α,β-Stellung zum Stickstoffatom steht, an das R-, gebunden ist, durch Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1-4 Kohlen-

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Stoffatomen, 2-Hydroxyäthyl, Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen/ im Phenylrest durch Halogen oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen oder einen Rest A-C0R_ bedeutet, worin A obige Bedeutung besitzt und R- für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch Halogen mono- oder disubstituiertes Phenyl, Hydroxy oder einen Rest NR₄R₅,

worin R. und R_ obige Bedeutung besitzen,

III Verbindungen der Formel If, worin R, obige Bedeutung besitzt und Alk für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, einer Aetherspaltung unterwirft

und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder als Salze gewinnt.

Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze gewinnen und umgekehrt.

Mit Alkylierung der Verbindungen der Formel Ib ist definitionsgemäss die Einführung eines Restes R. in 2-Stellung der Verbindungen der Formel Ib gemeint.

Die Alkylierung der Verbindungen der Formel Ib kann nach für die Alkylierung sekundärer Amine bekannten Methoden durchgeführt werden. Z.B. alky- .liert man durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel V, worin R. obige Bedeutung besitzt

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und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, oder mit reaktionsfähigen Derivaten der Verbindungen der Formel V.

In den Verbindungen der Formel V bedeutet X beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom oder Jod,

vorzugsweise Chlor oder Brom, oder den Säurerest einer organischen Sulfonsäure, z.B. einen Alkylsulfonyloxyrest wie Methylsulfonyloxy, oder einen Arylsulfonyloxyrest wie Phenylsulfonyloxy oder p-Tolylsulfonyloxy.

Die N-Alkylierung der Verbindungen der Formel Ib mit Verbindungen der Formel V wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Amid einer aliphatischen Carbonsäure wie z.B. Dimethylformamid durchgeführt. Man arbeitet mit Vorteil in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie Natriumcarbonat oder N-Aethyl-N^-diisopropylamin. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur bis ungefähr 100° variieren.

Geeignete reaktionsfähige Derivate der Verbin-, düngen der Formel V sind u.a. α,ρ-ungesättigte Carbonyl-Verbindungen, zur Einführung eines Restes A-COR., worin A für Aethylen steht und R_g obige Bedeutung besitzt und Aethylenoxid zur Einführung der 2-Hydroxyäthylgruppe. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel Ib mit <x,ß-

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ungesättigten Carbonyl-Verbindungen wie Methylvinylketon oder Acrylsäure(nieder)alkylester erfolgt zweckmässig in einem geeigneten organischen Lösungsmittel/ z.B. in Eisessig/ einem niederen Alkanol wie Methanol, Aethanol und unter Rühren. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches variieren; vorzugsweise erwärmt man das Reaktionsgemisch auf etwa 40-120°.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel Ib mit Aethylenoxid erfolgt ebenfalls analog zu bekannten Methoden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa -10 bis 100° variieren.

Steht R, für eine primäre.oder sekundäre Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder für eine durch Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die mindestens ein Wasserstoffatom am α-Kohlenstoffatom trägt, so kann dieser Rest auch durch Behandlung der Verbindungen der Formel Ib mit den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen und unter reduktiven Bedingungen eingeführt werden.

Beispielsweise geht man so vor, dass man die Verbindungen der Formel Ib mit den entsprechenden

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Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Ameisensäure alkyliert (Leuckart-Wallach-Methode).

Die reduktive Alkylierung kann auch hydrogenolytisch, d.h. mit Hilfe von Wasserstoffgas in Gegenwart eines Metall-Katalysators wie Raney-Nickel, Palladium, Platin, usw. durchgeführt werden. Bei dieser Verfahrensvariante wird aber bekanntlich ein allfälliger Chlor-, Brom- oder Nitrosubstituent in den Verbindungen der Formel Ib bzw. eine allfällige Cyclopropylgruppe zumindest teilweise mitreduziert. Bei Gegenwart dieser Gruppe v/ird die reduktive Alkylierung daher zweckmässig nach der oben erwähnten Leuckart-Wallach-Methode durchgeführt.

Bei der Reaktion gemäss Leuckart-Wallach arbeitet man in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in überschüssiger Ameisensäure. Man arbeitet mit Vorteil bei erhöhter Temperatur, zweckmässig unter Rückfluss.

Die katalytische reduktive Alkylierung wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkanol wie Methanol durchgeführt. Man arbeitet zweckmässig bei Raumtemperatur.

Verbindungen der Formel Ix, worin R₂ für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

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Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen/ Nitro, Hydroxy oder einen Rest N(AIk)AIk¹ steht, worin Alk und Alk¹ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und D Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, durch Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 7-10 Kohlenstoffatomen, im Phenylrest durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenyl oder im Phenylrest durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenylalkyl mit 7-10 Kohlenstoffatomen bedeutet, kann man, nach einer Variante des Alkylierungsverfahrens, auch durch Reduktion der Verbindun-

gen der Formel VI, worin R₂ obige Bedeutung besitzt und D¹ die für D angegebene Bedeutung oder niederes Alkoxy bedeutet, erhalten.

Die Reduktion kann mit Metallhydriden oder Diboran analog zu für die Reduktion von tert. Amiden zu tert. Aminen bekannten Methoden durchgeführt werden.

Als Metallhydride sind insbesondere Aluminiumhydride wie z.B. Aluminiumhydrid, Dialkylaluminiumhydride, Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlorid geeignet. .

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Geeignete Lösungsmittel sind unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel/ z.B. cyclische oder offenkettige Aether wie Tetrahydrofuran.

Die Reduktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden.

Ist in den Verbindungen der Formel VI ein Chloroder Bromarylrest vorhanden, so verwendet man zweckmässig Aluminiumhydrid oder ein Dialkylalüminiumhydrid als Metallhydrid, oder aber auch Diboran. Steht R₂ in der Formel VI für Nitro/ so verwendet man zweckmässig Aluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel und arbeitet man unter milden Bedingungen, z.B. bei einer Reaktionstemperatur zwischen -40 und -10°.

Diese Verfahrensvariante, die Reduktion der Verbindungen der Formel VI zu den Verbindungen der Formel Ix, eignet sich insbesondere für die Einführung eines Cyclopropylmethylrestes in 2-Stellung von Verbindungen der Formel Ib.

Die zur Verwendung in dieser Verfahrensvariante benötigten Verbindungen der Formel VI kann man durch Acylierung der entsprechenden Verbindungen der Formel Ib, analog zu bekannten Methoden, erhalten. Man verwendet z.B. Säurehalogenide, vorzugsweise das Chlorid oder Bromid, oder die entsprechenden Säureanhydride als Acylierungsmittel.

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Zwecks N-Formylierung verwendet man insbesondere das gemischte Anhydrid von Ameisensäure mit einer Carbonsäure wie Essigsäure.

Durch Behandlung der Verbindungen der Formel Ib mit Halogenameisensäurealkylester erhält man die in 2-Stellung durch eine Carbalkoxygruppe ' substituierten Verbindungen der Formel Ib. Reduktion dieser Verbindungen nach der obigen Verfahrensvariante ergibt Verbindungen der Formel Ix, worin D Wasserstoff bedeutet.

Bei Verwendung von Säureanhydriden als Acylierungsmittel kann man überschüssiges Anhydrid als Lösungsmittel verv/enden. Sonst arbeitet man zweckrnässig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel. Als unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel sind z.B. Aether wie Dioxan, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Acetonitril, usw. geeignet.

Die Reaktionstemperatur wird, je nach verwendeten Verbindungen der Formel Ib und Acylierungsmittel, zwischen 0° und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, z.B. etwa 80°, gewählt. Im allgemeinen kann bei Raumtemperatur gearbeitet werden. Man arbeitet mit Vorteil in Gegenwart einer Base wie Pyridin, Triäthylamin, Carbonsäure-Natriumsalze, usw. Pyridin kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.

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Steht 1*2 für Hydroxy, so soll bei der Acylierung der Verbindungen der Formel Ib unter schonenden Bedingungen gearbeitet werden.

Verfahren b) stellt eine Kondensation zu Pyrrolidinen dar. Sie kann analog zu den für die Herstellung von Pyrrolidinen durch Kondensation von reaktionsfähigen Derivaten von 1,4-Butandiolen mit Aminen bekannten Methoden durchgeführt werden.

Als reaktionsfähige Derivate der Verbindung der Formel II verwendet man beispielsweise Diester, vorzugsweise Diester der Verbindung der Formel II mit einer aromatischen Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure.

Vorzugsweise setzt man das reaktionsfähige Derivat der Verbindung der Formel II mit der äquimolaren Menge des Amins der Formel III um. Die Reaktion kann in der Schmelze oder auch in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Toluol, Methylenchlorid oder Dimethylformamid vorgenommen werden. Man setzt zweckmässig ein basisches Kondensationsmittel wie Natronlauge, Natriumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin zu. Pyridin kann auch als Lösungsmittel dienen.

Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 20 bis 200°,

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vorzugsweise 20 bis 120°. Das Amin der Formel III wird vorzugsweise als Base eingesetzt. Man arbeitet unter Ausschluss von Wasser.

Die Abspaltung von Schutzgruppen gemäss Verfahren c) kann analog zu bekannten Methoden, z.B. wie folgt durchgeführt werden:

Geeignete Schutzgruppen R_g und/oder S sind z.B. eine hydrolytisch abspaltbare Gruppe/ beispielsweise eine Acylgruppe wie die Trifluoracetylgruppe, eine (nieder)Alkanoylgruppe/ die Benzoylgruppe, ein (nieder)Alkoxycarbonylrest wie die Methoxy- oder Aethoxycarbonylgruppe oder die Phenoxycarbonylgruppe, oder eine sowohl hydrolytisch als auch unter reduktiven Bedingungen abspaltbare Gruppe, beispielsweise ein Säurerest einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonylsäure wie ein Tosylrest oder eine hydrogenolytisch bzw. via das Carbamat abspaltbare Gruppe wie die Benzylgruppe.

Die erfindungsgemässe Abspaltung solcher Schutzgruppen erfolgt analog zu bekannten Methoden.

Stehen R_g und S beide für Schutzgruppen, so können diese identisch sein; je nach Art der Schutzgruppen bzw. verwendeten Reaktionsbedingungen erfolgt die Abspaltung gleichzeitig, in beliebiger Reihenfolge (z.B., falls eine Schutzgruppe hydrolytisch, die andere hydrogenolytisch

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abspaltbar ist) oder in bestimmter Reihenfolge (falls beide Schutzgruppen hydrolytisch, die eine leicht/ die andere weniger leicht abspaltbar ist) .

Die hydrolytische Abspaltung kann z.B. mit Hilfe einer 1- bis etwa 5N-Lösung eines Alkalimetallhydroxids wie Natrium- oder Kaliumhydroxid durchgeführt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel ist z.B. ein niederer Alkanol; insbesondere Methanol und Aethanol sind geeignet. Stehen R_g bzw. S für eine leicht abspaltbare Acylgruppe, z.B. die Trifluoracetylgruppe, so kann die Hydrolyse bei Raumtemperatur bzw. leicht erhöhter Temperatur erfolgen. Die Hydrolyse ist dann nach etwa 1/2 bis etwa 2 Stunden vollendet. Stehen R_g bzw. S für eine weniger leicht abspaltbare Acylgruppe, z.B. für die Aethoxycarbonylgruppe, so arbeitet man zweckmässig unter Erwärmen, vorzugsweise unter Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktion dauert dann etwa 10 bis etwa 20 Stunden.

Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel IV kann auch unter sauren Bedingungen, beispielsweise mit Hilfe von 2N Chlorwasserstoffsäure, zweckmässig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches erfolgen.

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Stehen R- bzw. S für eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe, beispielsweise für Benzyl/ so arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators. Als Katalysatoren sind Edelmetallkatalysatoren wie z.B. Palladium geeignet. Die Hydrierung wird in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol wie Methanol oder Aethanol, durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man bei leichtem üeberdruck, beispielsweise etwa 2-6 Atmosphären und bei erhöhter Temperatur, beispielsweise etwa 40 bis etwa 80°.

Stehen R_g bzw. S für den Säurerest einer aliphatischen oder aromatischen SuIfonylgruppe, so kann diese Gruppe unter reduktiven Bedingungen analog zu bekannten Methoden - beispielsweise mit Natrium-Ammoniak, gespalten werden.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id, in denen eine Ester- oder Amidgruppe enthalten ist, verwendet man zweckmässig Verbindungen der Formel IV, deren Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen unter hydrierenden Bedingungen abspaltbar sind oder für leicht hydrolytisch abspaltbare Gruppen stehen.

AllfSllige Aethergruppen in den Verbindungen der Formel IV werden bei Verwendung starker Säuren angegriffen.

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Zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel Id/ die Chlor, Brom, Nitro, eine Alkenyl-, Alkinyl-, Cyclopropyl- oder Ketogruppe enthalten, wählt man zweckmässig Verbindung der Formel IV, deren Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen unter hydrolytischen Bedingungen abspaltbar sind.

Die Aetherspaltung der Verbindungen der Formel If (Verfahren d) kann analog zu den für die Spaltung von Phenoläthern bekannten Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel If mit Lewis-Säuren, z.B. mit Eortribromid oder Aluminiumchlorid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol, bei -80 .bis +70° reagieren lassen. Die Aetherspaltung mit Aluminiumchlorid verläuft unter relativ energischen Bedingungen. Bortribromid dagegen erlaubt die Durchführung der Aetherspaltung unter sehr milden Bedingungen und wird daher im allgemeinen vorzugsweise verwendet, falls R₁ eine emfpindliche Gruppe dar-

III
stellt, z.B. falls R. eine Estergruppe enthält.

Man kann auch Verbindungen der Formel If kurzzeitig mit starken Mineralsäuren wie z.B. Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffäure, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, z.B. bei ca. 20-

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100°,. gegebenenfalls unter Zusatz von Eisessig behandeln. Unter letzteren Bedingungen können allfällige Amidgruppen in den Verbindungen hydrolysiert/ aliphatische Hydroxygruppen elminiert oder durch Halogen bzw. Acetoxy substituiert werden; Alkenyl- und Alkinylgruppen wie auch Cyclopropylgruppen treten unter diesen Bedingungen ebenfalls mindestens zum Teil in Reaktion. Nach einer weiteren Methode kann die Spaltung der Verbindungen der Formel If mit Alkalimetallmercaptid z.B. Kaliumthiophenolat in Diäthylenglykol (milden Bedingungen) oder Alkalimetall bzw. Alkalimetallhydrid/Mercaptan, beispielsweise Natriumhydrid/Aethylmercaptan in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten polaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 150°, vorzugsweise 80-120°, durchgeführt werden. Nach einer weiteren Verfahrensvariante kann man auf die Verbindungen der Formel If Lithiumjodid in Gegenwart von 2,4,6-Trimethylpyridin bei Temperaturen zwischen 100 und 150° einwirken lassen.

Die nach den· obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel IV sind neu.

Die Verbindungen der Formel IV können z.B. wie

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folgt erhalten werden:

Durch Umsetzung der Verbindungen der Formel VII, worin Ac für eine Acy!gruppe steht und R,, Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe

Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R₁_ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe steht, mit einem Alkalimetallhydrid oder -amid und Umsetzung des so erhaltenen Alkalimetallsalzes mit einem Allylhalogenid, erhält man die Verbindungen der Formel VIII, worin R₁₁ und Ac obige Bedeutung besitzen.

Als Acylgruppen Ac sind z.B. Aroy!gruppen wie die Benzoylgruppe oder Alkanoy!gruppen wie die Acetylgruppe und insbesondere die Trifluoracetylgruppe geeignet.

Als Schutzgruppen R,_ sind z.B. die für R_g bzw. S. angeführten Schutzgruppen geeignet.

Bei der thermischen Cyclisierung der Verbindungen der Formel VIII entstehen die entsprechenden Verbindungen der Formel IX, worin R₁₁ und Ac obige Bedeutung besitzen.

Die thermische Cyclisierung der Verbindungen der Formel VIII wird unter Erhitzen, z,B· bei einer

Reaktionstemperatur von 160-240° durchgeführt. 609809/0955

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Man arbeitet gegebenenfalls im Autoklaven. Als Lösungsmittel wählt man ein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel, beispielsweise einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder einen chlorierten, insbesondere aromatischen Kohlenwasserstoff wie Dichlorbenzol. Man arbeitet zweckmässig unter Sauerstoffausschluss. Die Reaktionsdauer variiert zwischen 15 Stunden und etwa 5 Tagen. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird eingedampft und der die Verbindungen der Formel IX enthaltende Rückstand entweder aufgearbeitet und gereinigt oder roh verarbeitet. Die Aufarbeitung und Reinigung des Reaktionsrückstandes kann nach bekannten Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographische, erfolgen.

Die Verbindungen der Formel IX, worin R₁₁ nicht für Wasserstoff steht, sind auch durch aromatische Substitution der entsprechenden Verbindungen der Formel IX, in der R . für Wasserstoff steht, zugänglich. Beispielsweise erhält man aus letzter Verbindung durch Nitrierung nach bekannten Methoden die entsprechende Verbindung der Formel IX, worin R,, die Nitrogruppe bedeutet sowie aus dieser durch Reduktion (falls Ac eine unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppe wie die Benzoylgruppe ist) die entsprechende Verbindung der Formel IX, worin R,. die Aminogruppe bedeutet, welche durch Sandmeyer-Reaktion bzw. weitere konventionelle Transformation andere Verbindungen der

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Formel IX ergibt.

Bei der Nitrierung arbeitet man unter relativ schonenden Bedingungen, um eine Dinitrierung zu vermeiden. Beispielsweise verwendet man ein Gemisch von Salpeter- und Schwefelsäure in einem Mengenverhältnis von etwa 40/60. Die Temperatur beträgt etwa -20 bis +10°.

Die Verbindungen der Formel IX können analog zu bekannten Methoden durch selektive Einführung und Abspaltung von Schutzgruppen, N-Alkylierung und/oder Einführung einer N-Alkanoylgruppe, und dies in geeigneter Reihenfolge in Verbindungen der Formel IV, überführt werden.

Die Verbindung der Formel II ist bekannt. Die Verbindungen der Formeln If sind von den Verbindungen der Formel Ia, die Verbindungen der Formel Ib von den Verbindungen der Formel Id umfasst.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, d.h. die Verbindungen der Formel I in freier

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Form oder in Form der pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden.

Mit Tierversuchen wurden insbesondere pharmakologische Effekte gefunden, die für Antiagressiva typisch sind.

Die antiaggressive Wirkung der erfindungsgemassen Substanzen zeigt sich z.B. in einer Dämpfung des durch Isolation induzierten aggressiven Verhaltens der Maus mit Dosen von 1 bis 30 mg/kg p.o. Die Spezifität dieser Wirkung geht daraus hervor, dass die Substanzen ihre aggressionshernmende Wirkung in Dosen entfalten, bei denen eine allgemeine Dämpfung der zentralen Regulationen noch nicht nachweisbar ist.

Aufgrund ihrer antiaggressiven Wirkung eignen sich die Substanzen zur Dämpfung des aggressiven Verhaltens an Psychopathen und Schwachsinnigen.

Als besonders interessant zeichnen sich die Verbindungen der Formel I, in denen R₁ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R_ für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen, insbesondere trans-3a,4,9,9a-Tetrahydrobenz[f] isoindolin, trans-3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methy1-benz[f]isoindolin, trans-6-Chlor-3a_/4,9,9a-tetrahydro-2-isopropylbenz[f]isoindolin und trans-3a,-

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4,9,9a-Tetrahydro-2-methylbenz[f]isoindolin durch eine ausgeprägte antiaggressive Wirkung bei hoher Spezifität aus.

Im allgemeinen können befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 20 bis 1000 mg erreicht werden.

Ferner wurden mit Tierversuchen für die Verbindungen der Formel I Effekte gefunden, die für Analgetika typisch sind.

Die analgetischen Eigenschaften zeigen sich beispielsweise im Tail-flick-Test an der Maus mit Dosen von 30 bis 150 mg/kg p.o. sowie durch Hemmung des Phenylbenzochinon-Syndroms an der Maus mit Dosen von 30 bis 100 mg/kg p.o.

Aufgrund ihrer analgetischen Wirksamkeit können die Substanzen zur Behandlung von Schmerzen verschiedenster Genese verwendet werden.

Als besonders interessant für letztere Anwendung erweisen sich die Verbindungen der Formel I, in denen R- für Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Allyl, Propinyl oder eine Gruppe A-COR steht, worin A und R^ obige Bedeutung besitzen, und R₃ Wasserstoff, Chlor oder Methyl bedeutet, insbesondere p-Fluor-4-(trans-3a,4,9,9a-tetrahydrobenz[f]isoindolin-2-yl)butyrophenon und p-Fluor- 4-(trans-6-chlor-3a,4,9,9 a-tetrahydrobenz Lf]-

609809/0955

- 26 - 100-4157

isoindolin-2-yl)butyrophenon.

Für die Anwendung als Analgetikum hängt die zu verabreichende Dosis ebenfalls von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart ab.

Im allgemeinen werden für letztere Anwendung befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von bis 1000 mg erreicht.

Die Verbindungen der Formel I können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung'sind daher auch Heilmittel, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten sowie die Herstellung dieser Heilmittel auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfsund Trägerstoffe verwendet werden.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

609809/0955

100-4157

Ia

N-R,

Ib

Ic

Id

Ie

AIkO

N-R

III

If

Iw

60980 9/095 S

100-4157

NCH₂D

Ix

CH₂OH

II

III

IX IV

XR,

iCOD¹

NH-Ac

VII VI

N-Ac

N-Ac VIII

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Beispiel 1:

(Verfahren a)

Die Lösung von 4 g trans-3a,4,9,9a-Tetrahydrobenz [flisoindolin in einem Gemisch von 60 ml 100%iger Ameisensäure und 60 ml 40%iger wässriger Formaldehydlösung v/ird 2 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt, und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Ueberschuss 2N-Natronlauge/ Aether geschüttelt, die Aether-Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer gesättigten Lösung von 3,3 g Naphthalin-l,5-disulfonsäure in Methanol versetzt. Durch Zugabe von Aether kristallisiert das Bis [trans-3a,4,9,9a-tetrahydro~2-methylbenz[f3 isoindolin]naphthalin-l,5-disulfonat vom Smp. 29 6 bis 298° aus.

Beispiel 2: trans-2-CvelocroDvlmethv1-3^^4_X9_x9a-

z[f ]isoindolin

Zu einer Lösung von 1,98 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran wird eine unter Erwärmen hergestellte Lösung von 6 g rohem trans-3a,4,9, •9a-Tetrahydro-2-cyclopropylcarbonylbenz[f3 iso- indolin in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt, dann mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung zersetzt und filtriert. Das eingedampfte Filtrat

- 30 - 100-4157

wird mit einer konzentrierten Lösung von 2,6 g Naphthalin-l,5-disulfonsäure versetzt. Nach .Zugabe von Aether kristallisiert das Bis[trans-2-oyclopropylmethyl-Sa^ ,9 ,9a-tetrahydrobenz [f ] isoindolin]naphthalin-1,5-disulfonat vom Smp. 293 bis 295° aus.

Das als Ausgangsmaterial benötigte trans-3a,4,9, 9a-Tetrahydro-2-cyclopropylcarbonylbenz[f]isoindolin kann folgendermassen hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 4,5 g trans-3a,4,9,9a-Tetrahydrobenz[f]isoindolin und 6,2 g Pyridin in 30 ml Methylenchlorid v/ird bei -10 eine Lösung von 3,7 g Cyclopropancarbonsäurechlorid zugetropft. Das Gemisch v/ird dann 1· Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend nacheinander mit lO%iger Zitronensäurelösung (2 mal), Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man das trans-3a,4,9,9a-Tetrahydrobenz[f3 isoindolin-2-cyclopropylcarbon-Säureamid als kristallinen Rückstand erhält.

Beispiel 3; trans-2-C^cIonentv1-35^4^9_X9a-te-

^-6-me th^lbe^z^f 2 isoindolin

3,1 g trans-3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methylbenz[f] isoindolin und 1,5 g Cyclopentanon werden in einer Mischung von 30 ml Aethanol und 3 ml Eis-

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- 31 - 100-4157

essig gelöst und nach Zusatz von 0,3 g Palladium/ Kohle 5 Stunden bei 50° und 5 atü hydriert. Nach dem Abkühlen filtriert man den Katalysator ab, dampft das Filtrat ein und löst den Rückstand in Aether. Die Aetherlösung wird mit 2N-Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende Titelverbindung kristallisiert als Hydrogenmaleinat, Smp. 148-50°.

Beispiel 4;

hy_drobenz_[f lisoindolin

6,5 g trans-3a,4,9,9a-Tetrahydrobenz[f]isoindolinhydrochlorid und 0,2 g Benzyl-tri-n-butylammoniumbromid löst man in 50 ml Methylenchlorid. Zu der Mischung gibt man unter starkem Rühren 30 ml 2N-Natronlauge und tropft dann unter fortgesetztem Rühren im Verlauf von 48 Stunden 13,5 g Cyclopentylbrcmid und weitere 30 ml 2N-Natronlauge zu . Anschliessend trennt man die Hethylenchloridphase ab und dampft sie ein. Der Rückstand v/ird in Aether aufgenommen. Man extrahiert die Aetherlösung mit 2N-Salzsäure, stellt den Extrakt mit 2N-Natronlauge alkalisch und extrahiert wiederum mit Aether. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab und führt die zurückbleibende Base in das Hydrogenmaleinat über. Durch Umkristallisation aus Aethanol-Aether erhält man das reine Salz der Titelverbindung Smp. 169-71°. · . - '

6G9809/G955

- 32 - 100-4x57

Beispiel 5;

benz[f ]isoindolin

Ein Gemisch von 6 g trans-6-(N-Aethylmethylamino) 3a,4,9, 9a-tetrahydrobenz[f]isoindolin, 3,4 g N-Aethyl-diisopropylamin und 4 5 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur mit 3,4 g Propargylbromid versetzt, 2 Stunden gerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird mit 2N-Natronlauge/Methylenchlorid geschüttelt, der organische Extrakt mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es verbleibt die Titelverbindung (roh).

Beispiel 6:

In einer Lösung von 4 g trans-6rAcetamido-3a,4, 9,9a-tetrahydrobenz[f]isoindolin in 30 ml Aethanol wird bei -15 1,5g Aethylenoxid unter Rühren eingeleitet. Das Gemisch wird 16 Stunden bei 0 stehen gelassen und dann eingeengt. Es-verbleibt die Titelverbindung (roh).

Beispiel 7;

me th^ lace t amido )_ben ζ _[ f]_ isoindoline 2-gro2ionsäuremethy_lester

Ein Gemisch von 15 g trans-3ä,4,9,9a-Tetrahydro-

609809/0955

- 33 - 10.0-4157

6-(N-methylacetamido)benz[f]isoindolin, 6 g Acrylsäuremethylester und 1 ml 40%ige methanolische Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid wird 4 Stunden bei 50 gerührt und dann eingedampft. Es verbleibt die Titelverbindung (roh).

Beispiel 8; trans-2-BeIiZvI-Sa_x4_X9_x9a-tetra-_

1} Y^£2l2 5= D5 i ί! i:E 2 i DS! 21 i D (Verfahren b)

.10,0 g trans-2,3-Bis(p-tosyloxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 2,1 g Benzylamin und 3,0 g Soda rührt man in 30 ml Dimethylformamid 6 Stunden bei 100 . Nach dem Abkühlen filtriert man und dampft das Filtrat ein. Den Rückstand löst man in Aether, wäscht die Aetherlösung zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Die zurückbleibende Titelverbindung kristallisiert als Hydrochlorid, Smp. 240-3°.

Das als Ausgangsmaterial benötigte trans-2,3-Bis ( p-tosyloxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin kann wie folgt hergestellt v/erden:

a) 34,5 g trans-l,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2,3-dicarbonsäuredimethylester reduziert man -in 500 ml Tetrahydrofuran mit 19 g Lithiumalumini VEnhydrid. Man zersetzt unter Kühlung

100-4157

mit Wasser, löst in verdünnter Salzsäure und extrahiert das trans-2,3-Bis(hydroxymethyl)-1/2, 3,4-tetrahydronaphthalin mit Isobutanol. Nach dem Trocknen des Extrakts destilliert man das Lösungsmittel ab und kristallisiert aus Aethanol um. Smp. 121-3 .

b) 19,2 g trans-2,3-Bis(hydroxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin löst man in 260 ml Pyridin ' und trägt bei 0° 40,0 g p-Toluolsulfonsäurechlorid ein. Der Ansatz wird 3 Stunden bei +5 gerührt und dann auf Eis gegossen. Das gewünschte Reaktionsprodukt scheidet sich kristallin ab. Man filtriert und kristallisiert das getrocknete trans-2,3-Bis(p-tosyloxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin aus Essigester/Petroläther um, Smp. 109-111 .

Beispiel 9;

(Verfahren c)

Eine Lösung von 164 g rohes trans-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-trifluoracetylbenz[f]isoindolin und 168 g Kaliumhydroxid in 1,5 1 Methanol wird 1 Stunde unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen ge- ' lassen, dann auf 1,2 1 Wasser gegossen und 3 mal mit je 300 ml Aether extrahiert. Der Aether-Extrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung ge-

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waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches verbleibende, ölige Rückstand wird durch Chromatographie an 1250 g Kieselgel mit Methylenchlorid/ Methanol/25%iger wässriger Ammoniaklösung aufgearbeitet, wobei man Fraktionen zu 1,25 1 auffängt.

Die Fraktionen 6-15 ergeben beim Eindampfen einen Rückstand, der mit einem Ueberschuss methanolischer Salzsäure eingedampft wird. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methanol/Aether erhält „man das trans-3a,4,9,9a-Tetrahydrobenz[f]isoindolin-hydrochlorid vom Smp. 259 bis 266°.

Das als Ausgangsmaterial benötigte trans-3a,4,9,— 9a-Tetrahydro-2-trifluoracetylbenz[f]isoindolin kann folgendermassen hergestellt werden:

a) Zu einer im Eisbad gekühlten und gerührten Suspension von 45 g 80%igem Natriumhydrid (in Mineralöl) in 200 ml Kexamethylphosphorsäuretriamid wird eine Lösung von 343 g N-Cinnamyl-trifluoracetamid in 600 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid unter Stickstoff zugetropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung (etwa 1 Stunde) wird 199 g Allylbromid über 30 Minuten bei 0-20 zugetropft. Das Gemiscl wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,

609809/0955

- 36 - 100-4157

auf Wasser gegossen und dann mit Aether extrahiert. Die mit Wasser gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Aether-Phase ergibt beim Eindampfen einen öligen Rückstand der an 2,4 kg Kieselgel mit Toluol/Petroläther 3:1 chromatographiert wird, wobei man das reine N-AlIy1-N-trans-cinnamyl-trifluoracetamid als farbloses OeI erhält.

b) Eine Lösung von 336 g N-AlIy1-N-transcinnamyl-trif luoracetamid in 3 1 Toluol wird 20 Stunden in einem Stahl-Autoklaven auf 235 erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird an 2,2 kg Kieselgel mit 2,2 1 Toluol/ Petroläther 4:1 gefolgt von 2,4 1 Toluol chromatographiert, wobei man Fraktionen zu 2,2 1 auffängt. Die vereinigten Fraktionen 4-21 ergeben beim Eindampfen trans-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-trifluoracetylbenz[f]isoindolin als öligen Rückstand. Die so erhaltene Verbindung wird ohne v/eitere Reinigung sofort weiterverarbeitet.

Beispiel IQr trans-3aj,^^^a-Tetrahvdrobenzj;f2

12,0 g trans-2-Benzyl-3a,4,9,9a-tetrahydrobenzEf] isoindolin-hydrochlorid v/erden in 100 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0,2 g Palladium-Kohle

6 Ö9809/095S

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bei 50° und 5 atü 3 Stunden hydriert. Man filtriert ab, dampft ein und kristallisiert das zurückbleibende Hydrochlorid der Titelverbindung aus Aethanol/Aether um. (Smp. 261-3 ).

Beispiel ^= trans-3a_x4_j:9^9a-Tetrahvdro^^nitro₌

30,0 g trans-2-Benzoyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-6-nitrobenz[f]isoindolin erhitzt man unter Rühren mit einer Mischung von 300 ml halbkonz. Salzsäure und 50 ml Aethanol 24 Stunden lang am Rückfluss. Anschliessend dampft man auf das halbe Volumen ein, stellt mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Aether. Der Aetherextrakt Wird getrocknet und eingedampft, die ölig zurückbleibende Titelverbindung kristallisiert man als Hydrochlorid. (Smp. ^>250° [Zers.]).

Das als·Ausgangsprodukt benötigte trans-2-Benzoyl-3a,4 ,9 ,9a-tetrahydro-6-r.itrobenz [f ] isoindolin erhält man wie folgt:

30,0 g trans-2-Benzoyl-3a,4,9,9a-tetrahydrobenz[f]isoindolin (Smp. 132-135°, hergestellt aus trans-3a,4,9,9a-Tetrahydrobenz[f]isoindolin und Eenzoylchlorid in Chloroform in Gegenwart von Natriumcarbonat) trägt man bei -5° unter Rühren in eine Mischung von 76 ml konz. SaI-

251162)

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petersäure und 38 ml konz. Schwefelsäure ein. Man rührt die Mischung noch 2 Stunden bei Raumtemperatur, giesst dann auf Eis und filtriert die abgeschiedenen Kristalle ab. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther schmilzt das trans-2-Benzoyl-3a,4,9₇9a-tetrahydro-6-nitrobenz[f]isoindolin bei 168-170°.

Beispiel 12; trans-3a_>i4_,9_,9a-TetrahYdro-6-indolin

20 g 3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methoxy-2-methylbenz[f]isoindolin werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst und bei -75° mit 26 g Bortribromid in Form einer 1-molaren Lösung in Methylenchlorid langsam unter Rühren versetzt. Nach 5 Stunden destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, erhitzt den Rückstand eine Stunde lang mit 100 ml Aethanol am Rückfluss und dampft wiederum ein. Die Titelverbindung bleibt als Hydrobromid zurück.

9809/09

100-4157

Man erhält folgende Verbindungen der Formel Ia ausgehend von den ihnen entsprechenden Verbindungen der Formel Ib und unter Verwendung von Verfahren a):

Bsp.Nr.	Analog Bsp.Nr.	^Rl	Me	^R2	Smp.
13	2,3,4,5		Me	H	296-298° (Bisna)^(b)
14	1,2,3,4,5	Ke	N(Me)COMe
15	1,2,3,4,5	Me	N(Me)Et^(C)
16	1,2,3,4,5	Me	N(Me)₂
17	1,2,3,4,5	Me	Cl	166-169° (Hmal) ^(ü)
18	1,2,3,4,5	Me	MeO
19	1,2,3,4,5	Me	Me	250-254° (HCl) ^(e)
20	1,2,4,5	Et	NO₂	90-92°
21	1,3,4,5	Isopropyl	NH-COMe
22	1,2,3,4,5	Isopropyl	H	172-175° (Kmal)
23	1,3,4,5	Isopropyl	Me	150-155° (Hmal)
24	1,3,4,5	Isopropyl	H	145-147° (Hmal)
25	1,3,4,5		Cl	133-135° (Hmal)
26	1,3,4,5	NH-COMe
(a) Mi	- CH.

(b) Bisna

(c) Et

(d) Hmal

(e) HCl

C₂H₅

Hydrogennaleinat
Hydrochlorid

0 9/0955

100-4157

Bsp.Nr.	Analog Bsp.Nr.	,5	^Ri	-α	^R2	H	Smp.	(Bisna)	(Hmal)	(HCl)
27	1				Cl	293-295°	(Hmal)	>280° (BisnajZers)
28	1,2			-Q	Me	143-145°	(Hinal)
29	4,5		Cycloheptyl	H	148-150°	(Hmal)
30	3,5		CH₂-(O)	NH-COMe	169-171°		Base (roh)
31	1,3,4,5		^cv©	H		(Hmal)	OeI
32	1,3,4,5		CH₂CH₂OH	H	170-173°	(HCl)	190-193°
33	1,2,3,4		CH₂CH₂OH	NH-COMe	240-243°
34	1,3,4,5		Ott OTT f^TJ L*η wη win	NHCOMe		Base (roh)	160-163°
35	4,5		(CH,) 0-COMe I 2	Me		120-121°
36	4,5,6		CH CH COOMe	H
37	4,5,6	(CH ) COOEt	H
38	4,5	(CH ) COOH	N(Me)COMe
39	4,5	(CH.) -COOH I 2	Me
40	4,5,7	(CH₂)₂C0NH₂	Me
41	4,5,7	N(Me)COMe
42	4,5,7	Cl
43	4,5,7

609803/0955

100-4157

Bsp.Nr.

Analog Bsp.Nr.

Smp.

4,5,7 4,5,7 4,5,7

4,5 4,5

48	4,5
49	4,5
50	4,5
51	4,5
52	4,5
53	4,5
54	4,5
55	4.5
56	4.5

(CH₂) ₂C0N(Me)₂ O

CH-COOH CH COOEt

CH₂-CH=CH₂ CH₂-CH=CH₂ CH₂-CH=CH₂ CH-C=CH

CH₂-COMe

2,3,4,5

1,2,3,4,5

4,5

^CH

^0Me

MeO

160-163'

156-163° (Hmal)

154-157° (Hmal)

H	> 250° (HCl; Zers.)
H	103-105° (Kmal)
Cl	198-200° (HCl)
H	97-99° (Hmal)
MeO
Me	195-197° (HCl)
Me	226-227° (HCl)
H	239-247° (HCl)
MeO

175-179° (Hmal)

609809/0955

100-4157

Bsp.Nr.	Analog Bsp.Nr.	^Ri	^R2	Smp.
61 61a	4,5 1,3,4,5	/Cl (CH ) -CO-^ÖV, wl Cyclohexyl	H Me	280° (Bisna)

Man verfährt analog zu Beispiel 8 (Verfahren b) und erhält, durch Umsetzung eines geeigneten reaktionsfähigen Derivates der Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel III, folgende Verbindungen der Formel Ic:

62 63 64 65 66 67 68

Me

Et

Isopropyl Cyclopropyl

Cycloheptyl

CH₂CH₂OH

CH₂COOH

609'8Oa

261-263°	(HCl)
296-298°	(Bisna)
172-175°	(Hmal)
145-147°	(Hmal)
176-178°	(Hmal)
293-295°	(Bisna)
169-171°	(Hmal)
170-173°.	(Hmal)
240-243°	(HCl)

>280° (Bisna; Zers.) 156-163° (Hmal)

>250

(HCl; Zers.)

100-4157

Bsp.Nr.	^Rl	Smp.
74	CH₂COOEt	103-105° (Hmal)
75	CH₂-CH=CH₂	97-99° (Hmal)
76	CH₂-CsCH	239-247° (HCl)
	Cl
77	(CH₂) ₂-(Ö)	175-179° (Hmal)

Man verfährt analog zu Verfahren c und erhält unter Verwendung der ihnen entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel IV folgende Verbindungen der Formel Id:

Bsp.Nr.	Analog Bsp.Nr.	^Rl	^R2	Smp.
78	9,10,11	H	Me	284° (HCl)
79	9,10,11	H
80	9,10	H	NHCOMe
81	9,10	H	N(Me)COMe
82	9,10,11	H	MeO	248-250° (HCl)
83	9,10,11	H	Cl	254-255° (HCl)
84	9,10,11	H	N(Me)₂
85	9,10,11	H	NH₂	> 260° (di HCl)
86	9,10,11	Me	NH₂	230° (Zers., Mal^(f))
87	9,11	CH₂-®	NH₂	>260° (Bisna)
88	9,10,11	Me	NHMe

(f) Mal = Maleinat

609609/0955

Claims

- 44 - . 100-4157

Patentansprüche:

Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin

R- Wasserstoff, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wovon die Mehrfachbindung nicht in α,β-Stellung zum Stickstoffatom steht, an das R₁ gebunden ist, durch Cycloalkyl nit 3-6 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, 2-Hydroxyäthyl, Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, im Phenylrest durch Halogen, Alkoxy mit 1-4 oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, einen Rest A-CO-R₃ oder einen Rest (CH-.) -O-COR, bedeutet, wobei • A für Alkylen mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, ■ R₃ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch Halogen mono- oder disubstituiertes Phenyl , Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest NR.R_ bedeutet, R und R₅ für V7asserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und R_ß Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und . · für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Hydroxy oder einen Rest

R₃ steht, in der R_ Wasserstoff oder Alkyl

609808/0955

- 45 - 100-4157

mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R_o Wasserstoff,

Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei,

falls R₁ einen Rest (CH₂)₂ ^OCOR ₆ bedeutet, worin Rg obige Bedeutung besitzt,

R₂ nicht für Amino oder Alkyiamino mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,

und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia, worin R, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wovon die Mehrfachbindur.g nicht in α,β-Stellung zum Stickstoffatom steht, an das R₁ gebunden ist, durch Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, 2-Hydroxyäthyl, Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, im Phenylrest durch Kalogen, Alkoxy mit 1-4 oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, einen Rest A-CO-R., oder einen Rest (CH-) --0-COR, bedeuten, worin A, R- und R,. obige Bedeutung besitzen und

R¹ für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkvl mit 1-4 2

Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Nitro oder einen Rest NR'R' steht, worin entweder R* Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R' Alkanoyl mit 2-4 Kohlen-Stoffatomen bedeuten oder R' und R' Alkyl mit

/ ο

8 0 9/0955

- 46 - 100-4157

1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, Verbindungen der Formel Ib, worin R_ obige Bedeutung besitzt, alkyliert oder

b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ic, worin R.. obige Bedeutung besitzt, ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der Formel II mit einem Amin der Formel III, worin R- obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder

c) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Id, worin R₁ und R die für R und R an-

•L £ JL ^

gegebene Bedeutung besitzen mit der Einschränkung, dass in den Verbindungen der Formel Id mindestens eine primäre oder sekundäre Aminogruppe vorliegt, indem R, Wasser-

II
stoff und/cder R einen Rest NHR_ bedeuten, worin R_ obige Bedeutung besitzt, von Verbindungen der Formel IV, worin R_q für das Symbol

I '

R,, das obige Bedeutung besitzt, oder eine Schutzgruppe steht, und R. für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, einen Rest NRJ₁RA oder einen Rest NR-S stehen, worin Rl, R' und R_ obige Bedeutung besitzen und S eine Schutzgruppe bedeutet, mit der Einschränkung, dass mindestens eine Schutzgruppe vorliegt, die Schutzgruppe«bzw. Schutzgruppen abspaltet oder

2b11B21

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d) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ie , Wasserstoff, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffworin
R*

atomen, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wovon die Mehrfachbindung nicht in einstellung zum Stickstoffatom steht, an das R. gebunden ist, durch Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1-4 Kohlen stoffatomen, 2-Hydroxyäthyl, Phcnylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, in Phenylrest durch Halogen oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen oder einen Rest A-COR₃ bedeutet, worin A obige Bedeutung besitzt und R* für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch Kalogen mono- oder disubstituiertes Phenyl, Hydroxy oder einen Rest NR₄R₅/ worin R. und R_ obige Bedeutung besitzen,

III Verbindungen der Formel If, worin R, obige Bedeutung besitzt und Alk für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, einer Aetherspaltung unterwirft

und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder als Salze gewinnt.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet/ dass man trans-3a/4 ,9 ,9a-Tetrahydrobenz[f]isoindolin herstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet/ dass nan trans-2-Methyl-3a,4,9,9atetrahydrobenz[f]isoindolin herstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet/ dass man trans-2-Isopropyl-6-me-

thyl-3a,4,9,9a-tetrahydrcbenz Cf ] isoindolin ' herstellt.- . . . . ·. '

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man trans-6-Methyl-3a,4,9,9atetrahydrobenz Cf]isoindolin herstellt.

6. Verfahren nach Anspruch I₇ dadurch gekennzeichnet, dass man p-Fluor-4-(trans-3a,4/9,

.: ' Sa-tetrahydrcbenz Cf ] isoindolin-2-yl)butyrophenon herstellt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Fluor-4-(trans-6-chlor-

• 3a,4,9,9a-tetrahydroben2Cf]isoindolin-2-yl) butyrophenon herstellt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man trans-6-Chlor-2-isopropyl-3a_/4,9_/9atetrahydrobenz[f]isoindolin herstellt.

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⁹· Verbindungen der Formel I, worin R₁ und R₂ die im Anspruch. 1 angegebene Bedeutung besitzen, sowie ihre Salze.

10. trans-3a,4,9,9a-Tetrahydrobenz[f]isoindolin

■_χΐϊ trans-2-Methyl-3a,4,9,9 a-tetrahydrobenz[f] isoindolin.

12. trans-2-Isopropyl-6-niethyl-3a,4,9,9a-tetrahydrobenz[f3 isoindolin.

13. trans-g-Msthyl-Sa^^^a-tetrahydrobenz [f] isoindolin.

p-Fluor-4- (trans-3a ,4 ,9 ,9a-tetrahydrcbenz [f.] isoindolin-_2-yl)butyrophenon.

15. p-Fluor-4-(trans-6-chlor-3a,4,9,9a-tetrahydrobenz [f]isoindolin-2-yl)butyrophenon.

16. trans-6-Chlor-2-isopropyl-3a,4,9,9a-tetrahydrobenz [f]isoindolin.

17. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze enthalten.

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