DE2236272A1

DE2236272A1 - Verfahren zur herstellung neuer carbocyclischer verbindungen

Info

Publication number: DE2236272A1
Application number: DE2236272A
Authority: DE
Inventors: Jean-Michel Bastian; Klaus Hasspacher
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1971-07-27
Filing date: 1972-07-24
Publication date: 1973-02-08
Also published as: DD99567A5; HU167045B; IL39987A0; NL7210099A; BE786713A; FR2147188A1

Description

Patentanwälte

DipL-lr.g. P. Wir*

Dr. V. £■!■: jvi-Kj

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D:. P. Y/. i : ;\ IL D. G-idel

6 F/onknvi,/,\..Cr. ^cUnhumer iir. 3?

Sandoz AG

Basel ,Case- 1QQ-3563

Verfahren zur Herstellung neuer earbocydlischer Verbindungen

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I, worin A für eine -(CH₀) -Gruppe, worin η eine ganze Zahl von 0 bis 8 bedeutet, oder für eine -(CH₀) h^ 4J (CHp) -Gruppe, worin m 1 oder 2 bedeutet, steht;

C— Hl ^¹^/ C- tii

und ihrer Säureadditionssalze und umfasst auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.,

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man

a) in Verbindungen der Formel II, worin A obige Bedeutung besitzt und R, Methyl, Aethyl oder Benzyl bedeutet, die Aethergruppen in Hydroxygruppen überführt, oder

b) Verbindungen der Formel .III, worin A obige Bedeutung besitzt, R, Wasserstoff oder Benzyl bedeutet und R_p für .

Benzyl oder, falls R^ Benzyl bedeutet, auch für Wasserstoff steht, hydriert, oder

c) die Verbindung der Formel IVa mit Verbindungen der Formel V, worin A obige Bedeutung besitzt, reduktiv umsetzt, oder

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d) Verbindungen der Formel VI, worin A obige Bedeutung besitzt, H, für eine-CHpOH-Gruppe oder für eine -COOR₂ Gruppe, worin R₁, niederes Alkyl bedeutet, steht und B eine -CO-Oruppe oder, falls R-, für eine-COOR^-Gruppe steht, auch eina CHp-Gruj-pe bedeutet, reduziert

und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Falls A in den Verbindungen der Formel I für eine Alkylenkette steht, so enthält diese vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 4 Kohlenstoffatome. Falls A in den Verbindungen der Formel I für eine Dialkylenphenylen-Kette steht, so stellen die darin enthaltenen Alkylengruppen vorzugsweise Methylengruppen dar.

Das erfindungsgemässe Verfahren a) kann nach an sich zur¹ Aetherspaltung üblichen Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel II mit Lewis-Säuren, z.B. mit Bortribromid oder Aluminiumchlorid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel·, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol, bei -8q bis +70° reagieren lassen, oder Verbindungen der Formel II kurzzeitig mit starken Mineralsäuren wie z.B. mit Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, z.B. bei ca. 20 bis 100° behandeln oder auf die Verbindungen der Formel II Hydrochloride, -Bromide oder -Jodide organischer Basen wie Anilin oder Pyridin bei erhöhter Temperatur einwirken lassen.

Die erfindungsgemässe Hydrierung gemäss Verfahren b) kann z.B. in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiurr,-katalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in Essigester, einem niederen Alkanol wie Methanol oder Aethanol, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure, wie z.B. Salzsäure, Essigsäure usw. bei Temperaturen zwischen 20 und 100° ________ ___

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und bei 1 bis 200 Atmosphären Wasserstoffdruck durchgeführt vier den.

Das erfindungsgemässe Verfahren c) kann beispielsweise durch katalytisch^ Reduktion mit Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysatoren bei 1 bis 100 Atmosphären Wasserstoffdruck und 20 bis 8o° in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie z.B. Aethanol., Eisessig oder Gemischen ' solcher Lösungsmittel \^erlaufen. Die reduktive Alkylierung kann z.B. auch in Gegenwart von Natriumborhydrid erfolgen.

Die erfindungsgemässe Reduktion gemäss Verfahren d) kann beispielsweise mit zur Reduktion von Estern oder Amiden geeigneten, gegebenenfalls komplexen Metallhydriden durchgeführt werden. Für die Reaktion geeignete Metallhydride sind beispielsweise gegebenenfalls komplexe Aluminiummetallhydride wie Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid,. . Di-Isobutylaluminiumhydrid, Trialkoxylithiumaluminiumhydride,. Natriumdihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat oder Diboran oder Lithiumborhydrid. Die Reduktion kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, erfolgen und wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und ca. 100° ausgeführt. Die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise 1/2 bis 5 Stunden.

Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.

Die Ausgangsverbindungen können beispielsweise wie folgt erhalten werden:

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a') Verbindungen der Formel II können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R, und A obige Bedeutung besitzen, mit gegebenenfalls komplexen Metallhydriden reduziert. Die Reduktion kann beispielsweise bei den unter Verfahren d) beschriebenen Reaktionsbedingungen erfolgen.

b¹) Verbindungen der Formel Ha, worin A obige Bedeutung besitzt und R, Methyl oder Aethyl bedeutet, können auch beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R? , R₂, und A obige Bedeutung besitzen, mit gegebenenfalls komplexen Metallhydriden, beispielsweise bei den unter Verfahren d) beschriebenen Reaktions-.bedingungen reduziert.

c') Verbindungen der Formel IHa, worin R₁ und A obige Bedeu-

tung besitzen und Rp Benzyl bedeutet, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel

T I
IXa, worin R^, R₁^, R^ und A obige Bedeutung besitzen, mit gegebenenfalls komplexen Metallhydriden, beispielsweise bei den unter Verfahren d) beschriebenen Reaktionsbedingungen reduziert.

d') Verbindungen der Formel VIa, worin R^, und A obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R-, obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel X, worin A obige Bedeutung besitzt und X für Chlor oder Brom steht, umsetzt. Die Umsetzung kann nach zur Herstellung von Säureamiden üblichen Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Reaktion in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Methylenchlorid, in einem aliphatischen Keton wie

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Aceton oder Methyläthylketon, oder in Dimethylformamid, vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie z.B. 'eines Alkalimetallkarbonates wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder einer organischen " Base wie Triäthylamin bei Temperaturen zwischen ca. 0 und 50° erfolgen.

e¹) Verbindungen der Formel VIb, worin R₂, und A obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IXa hydriert. Die Hydrierung kann beispielsweise bei den unter Verfahren b) beschriebenen Reaktionsbedingungen erfolgen.

f')'Verbindungen der Formel VII können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel XI, worin R, obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel X bei den unter Verfahren d') beschriebenen Reaktionsbedingungen umsetzt.

g') Verbindungen der Formel VIII können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IXb, worin R, , R₂* Rn und A obige Bedeutung besitzen, katalytisch hydriert, beispielsweise bei den -unter Verfahren b) beschriebenen Reaktionsbedingungen.

h^!) Verbindungen der Formel IX, worin R^, R^ und A obige Be-

TTT
deutung besitzen und R^ für Methyl, Aethyl, Benzyl oder V/asserstoff steht, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel XII, worin R^ , R₂. und X obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel XIII, worin R^ und A obige Bedeutung besitzen, umsetzt. Die Umsetzung kann z.B. so erfolgen, dass man Verbindungen der Formel XII mit Verbindungen der Formel XIII in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel-, z.B. in

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einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol, in einem cyclischen Aether wie Dioxan, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, in Dimethylformamid oder in einem aliphatischen Keton wie Aceton oder Methylethylketon,

vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen --

Kondensationsmittels, z.B. eines Alkalimetallkarbonates wie Natrium- oder Kaliumkarbonat oder einer organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, bei Temperaturen von etwa 50 bis 150° umsetzt. Die Reaktionszeit kann 1 bis 10 Stunden betragen. Die Umsetzung lässt sich jedoch auch ohne Lösungsmittel in der Schmelze durchführen, wobei die Reaktionstemperatur zwischen etwa 8o und 200° und die Reaktionszeit zwischen ca. 1/2 und 5 Stunden betragen können.

i^!) Verbindungen der Formel IV können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel XIIa, worin R,, Rj, und X obige Bedeutung besitzen, mit Dibenzylamin bei den unter Verfahren h') beschriebenen Reaktionsbedingungen umsetzt, das Reaktionsprodukt wie unter Verfahren b) beschrieben hydriert und gewünschtenfalls die-COORw-Gruppe, mit gegebenenfalls komplexen Metallhydriden zur CHpOH-Gruppe reduziert. Die Reduktion kann beispielsweise bei den unter Verfahren d) beschriebenen Reaktionsbedingungen erfolgen.

y) Verbindungen der Formel XI können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel XIIb, worin R,, Rj, und X obige Bedeutung besitzen, mit Ammoniak umsetzt, beispielsweise bei den unter Verfahren h¹) beschriebenen Reaktionsbedingungen, und das Reaktionsprodukt mit ge^ gebenenfalls komplexen Metallhydriden wie unter Verfahren d) beschrieben, reduziert. Falls R, in den Verbindungen der Formel XIIb für Methyl oder Aethyl steht, kann anstelle von Ammoniak auch Dibenzylamin verwendet werden und die Benzylgruppen anschliessend hydrogenolytisch wieder abgespalten werden.

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Die'Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch " verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher, noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie

besitzen insbesondere bronchospasmoIytische _:

Wirkungen, wie sich in Tierversuchen zeigt. So hemmen sie an der Katze in Dosen von ca. 0,0002 bis 0,01 mg/kg intravenös injiziert den durch Histamin induzierten Bronchospasmus.

Aufgrund ihrer bronchospasmolytischen Wirkungen können die Substanzen zur Behandlung von obstruktiven Atemwegserkrankungen wie Bronehospasmen, z.B. Asthma bronchiale verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Re- . sultate mit einer Dosis von 0,05 bis 0,15 mg/kg Körpergewicht p.o. appliziert erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,5 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. ·

Zur Inhalation können Sprays, welche ca. Vf₀ der Verbindungen der Formel I neben geeigneten Trägersubstanzen enthalten, verwendet werden. Als besonders wirksam erwies sich beispielsweise das N_JN'-Bis[2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2- · hydroxyäthyl!hexamethylendiamin. '

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Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arznei form mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

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Beispiel 1: ^>.N^-Bi5[2- (^-hydroxy-J-hydroxymethylphenyl )-2-hydroxyäthyl]hexamethylendiamin

26,8 g Ν,Κ¹-Dibenzyl-N,N¹-bis{2-(4~hydroxy~>hydroxy:methyl~ phenyr)-2-hydroxyäthyl]hexamethylendiamin werden in 120 ml Aethanol gelöst und nach Zusatz von.1,0 g Palladiumkohle bei 50° und 4 atü Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme hydriert. Man filtriert ab, dampft das Filtrat ein und führt die zurückbleibende Titelverbindung in das Dihydrochlorid über. Smp. oberhalb von 550° (unter Zersetzung, aus Aethanol). .

Das Ausgangsmaterial "wird folgendsrmassen hergestellte

Q-) 57,2 g 5-Carbaethoxy~²l—hydroxyphenacylbromid und 5^*0 S N,N^!~Dibenzylhexamethylendiarnin werden in 250 ml Methyl~ aethylketon 2 Stunden lang am Rückfluss erv;ärrnt. Dann kühlt man die Mischung im Eisbad, filtriert ab, dampft das Filtrat ein und kristallisiert das zurückbleibende. N, N' -Dibenzyl-N, N' --bis (3--carbaethoxy~4-hydroxyphßhacyl) hexamethylendiamin aus Aethanol, Smp. 109 bis 111°,

b) 5^»3 ß des vorstehend beschriebenen Produkts werden mit 13*7 g Llthiurnälu;niniumhydrid durch zwei stündiges Erhitzen - am Rückfluss in 1500 ml Tetrahydrofuran reduziert. Man zersetzt mit wenig· Wasser,. filtriert ab und löst den Filterrückstand in 2N Salzsäure. Durch Zusatz von Natriumhydrogenkarbonat bringt man die Lösung auf pH 6 und extra-» hiert dann erschöpfend mit Isobutanol. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das N,N'~ Dihenzyl-rNjN' -bist2»- (^-hydroxy^J^hydrOxymethylphenyl] -2* hydrQxyäthylJhexamethylendiarnin kristallisiert als Dihydro' " chlorid vom Smp, 131 bis· 133° aus.

Beispiel 2: N, N^ -Bi s f 2 - ( 4 - h ν d roxv - 3-hydroxynre t hy Ipheny 1 \ - 2 hydroxyäthyl J tetramethylene!!arnin

20 g N,N'~Bis[2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2^hydröxyäthyl]-N,N'-dibenzyltetramethylendiamin werden in I50 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von -"■*---■>--**"*.---.------3 S lO^iger Palladiumkohle bei 5Ö^Ö und 5 atü VJasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserötöffäüf^ nahtne hydriert. Man filtriert ab, dampft das Filtrat ein und führt die zurückbleibende Titelverbindung in das Naphthaiin-1,5-disulfonat über.
Smp. oberhalb von 19^°(unter Zersetzung, aus Methanol)»

Das Ausgangstnaterial v/ird folgendermaösen hergestellt:

a) NiN'-Mbenzyl-NjN'-bis^-carbäthoxy-^hydröxy tetramethylendiamin, hergestellt analog Beispiel la) aus 57,2 g 3-Carbäthoxy~4-hydroxyphenacyibromi(l und 53»? S Ν,Ν'-DibenzyltetramQthylendiamin in 250 ml Äefchyltnethyl=- keton, Reaktionszeit 3 Stunden. Smp. 140 bis 142° (aus Chloroform/Aether).

b) N,N^!

2-hydroxyäthyl]tetramethyl6ndiamin, hergestellt Beispiel Ib) durch Reduktion von 23 g dea vörstthiftd beschriebenen Produkts mit 8,5 g LithiurnaluffiiniürnhyärlÖ In 500 ml Tetrahydrofuran. Das dickflüssig© OeI wird direkt weiterverarbeitet.

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Beispiel 3: NiNliBis![2-^4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)--2-hydroxyäthyl]pentamethylendiamin

Nach, dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hydriert man 20 g N,N¹-Dibenzyl-Ν,Ν¹-bis[2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)· 2-hydroxyäthyl3pentamethylendiamin in 200 ml Methanol und in Gegenwart von 3 S lO^iger Palladiumkohle. Smp_% des Naphthalin-1,5-disulfonat der Titelverbindung: oberhalb von 300°(unter Zersetzung, aus Aethanol).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) N,N*-Dibenzyl-Ν,Ν¹-bis(3-carbäthoxy-4-hydroxyphenacyl)-pentamethylendiamin, hergestellt analog Beispiel la aus 57>2 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxyphenacylbromid und 56,5 g Ν,Ν'-Dibenzylpentarnethylendiamin in 750 ml Aethylmethylketon. Das dickflüssige OeI wird direkt weiterverarbeitet.

b) Ν, N' -Diberizyl-Ν,Ν' -Bis [2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-hydroxyäthyl]pentamethylendiamin, hergestellt analog Beispiel lb)durGh Reduktion von 68,0 g des vorstehend beschriebenen Produkts mit 30,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 1500 ml Tetrahydrofuran. Das dickflüssige OeI wird direkt ■weiterverarbeitet.

Beispiel 4: N,N' -Bis[2- (4-hydroxy-3-hydroxyniethylphenyl)-2-hydroxyäthyl]octamethylendiamin

Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hydriert man 20 g N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis[2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-hydroxyäthylJoctamethylendiamin in 250 ml Methanol und in Gegenwart von 3 g lO^iger Palladiumkohle. Smp. des Naphthalin-1,5-disulfonat der Titelverbindung: oberhalb von 300°(unter

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Zersetzung, aus Methanol).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten v/erdenί

a) N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis(3-earbäthoxy-4-hydroxyphenacyl)-> octamethylendiamin, hergestellt analog Beispiel la aus 57j2 g ^-Carbäthoxy-^-hydroxyphenacylbromid und 59#2 g NjN'-Dibenzyloctamethylendiamin in 750 ml Aethylmethyl* keton. Das dickflüssige OeI wird direkt weiterverarbeitet,

b) N,N'-Dibenzyl-N,N^l-bis[2-(4-hydroxy-3-'hydroxyrtiet;hylphenyl) 2-hydroxyäthyl]octarnethylendiamin, hergestellt analog Beispiel Ib durch Reduktion von 71»7 S des vorstehend beschriebenen Produkts mit J>0,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 1500 ml Tetrahydrofuran. Das dickflüssige OeI wird direkt weiterverarbeitet.

Beispiel 5: NjN^

phenyl]äthy.l]-2_J2'-(p-phenylen)biE|äth^laffiin)

17,4 g N,N' -D

methylphenyl )äthyl}-2,2'- (p-phenylen)bls{ ätfiylaiiiifi|weftieft in-Aethanol gelöst und nach Zusatz von 2,5 & Pallädiwiifilcohlö bei 50° und 4 atli Wasserstoffdruek bis zur Beenciigiittg aer Wasserstoff aufnahme hydriert. Man verdünnt mit 500 »i 'f&ttiaftöt_f hitzt bis zum Sieden und filtriert heiss ab* Das Filtrafc $ man auf 200 ml ein, wobei das Reaktionsprodukt auskriställi-■siert. Die Substanz wird abfiltriert und aus Aethanol utnkristallisiert. Smp. der Titelverbindung: I52 bis #^ö

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten

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a) N,N'-Dibenzyl~bis(3-carbäthoxy-4-hydroxyphenacyl)~2,2'-(p-phenylen)bis(äthylamin), hergestellt analog Beispiel la aus 48.7 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxyphenacylbromid und 58,5 g 1,4-Bis-(N-benzyl-2-aminoäthyl)benzol in 250 ml Methyläthyl-

keton, Reaktionszeit 30 Stunden bei 6o°. Strip. 103 bis 106° (aus Aethanol).

b) N,N^T-Dibenzyl-N,N^!-bis[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)äthyl]-2,2'-(p-phenylen)bis(äthylamin) hergestellt analog Beispiel Ib durch Reduktion von 37*1 S des vorstehend beschriebenen Produktes mit 9*2 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Tetrahydrofuran. Das gelbliche Harz wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Beispiel 6: N,N¹-Bis[2-hydroxy-2-O-hydroxy-^-hydroxymethylphenylethyl] -2,2' - (o-phenylen)bis (äthylamin)

15,6 g N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)äthyl]-2,2'-(o-phenylen)bis (äthylamin) werden in ml Aethanol gelöst und nach Zusatz von 2,3 g Palladium-Kohle bei 50° und 4 atü Wasserstoffdruck 8 Stunden lang hydriert. Man filtriert dann den Katalysator ab, dampft das Filtrat ein und bringt die zurückbleibende Titelverbindung durch Anreiben mit Essigester zur Kristallisation. Smp. 67 bis 70°.

Das Ausgangsmaterial wird auf folgende Weise hergestellt;

a) N,N'-Dibenzyl-N,N^t-bis(3-carbätho.xy-4-hydroxyphenacyl)-2,2^I-(o-phenylen)bis(äthylamin), hergestellt analog Beispiel la aus 48,7 S 3-Carbäthoxy-4-hydroxyphenacylbromid und 58,5 S N,N'-Dibenzyl~l,2-bis(2-aminoäthyl)benzol in 250 ml Methyläthylketon, Reaktionszeit 3 Stunden bei 6o°. Mittels athano-

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lischer Salzsäure kann die Verbindung in ihr Dihydrochlorid übergeführt werden. Smp. 204 bis 205° (Aethanol/Aether).

b) N, N^t-Dibenzyl-N,N'-bis[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-5-hydroxymethylphenyl)äthyl]-2,2'-(o-phenylen)bis[äthylamin], hergestellt analog Beispiel Ib durch Reduktion von 55,2 g des vorstehend beschriebenen Produkts mit 13>7 g Lithiumaluminiumhydrid in 700 ml Tetrahydrofuran. Das gelbliche Harz ist rein genug für die weitere Verarbeitung. Mittels Naphthalin-l,5-disulfonsäure lässt sich ein Naphthalin-1,5-disulfonat der Verbindung herstellen und aus Aethanol kristallisieren. Smp.?" 2JO⁰ (Zersetzung).

Beispiel 7: N,N^-Bis[2-hydroxy-2- (4-hydroxy-j5-hydroxyir»ethyl ₌ phenyl)äthyl]-2,2[-(m-phenylen)bis(äthylamin)

15*8 g N,N'-Dibenzyl-N,N^!-bis[2-hydrOxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxy~ methylphenyl)äthyl] -2,2'- (rn-phenylen)bis (äthylamin) werden in 350 ml Aethanol gelöst und nach Zugabe von 2,5 S Palladium-Kohle bei 50° und k atü Wasserstoffdruck: 6 Stunden lang hydriert Man filtriert dann den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird mit äthanolischer Oxalsäure versetzt. Hierbei lässt sich ein Oxalat in 2 Formen aus Aethanol bzw. Aethanol/Aether kristallisieren, die dem Oxalat des Racemates bzw. der Mesoform der Titelverbindung entsprechen; die Schmelzpunkte liegen bei 150° bzw. 130 bis 131° (unter Zersetzung).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) N,N'-Dibenzyl-N,N^T-bis(3-carbäthoxy-4-hydroxyphenacyl)-2,2'-(m-phenylen)bis(äthylamin) hergestellt analog Beispiel la aus 48,7 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxyphenacylbromid und 58,5 g N,N'-Dibenzyl-l,3-bis(2-aminoäthyl)benzol in 250 ml Methyl-

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äthy!keton. Das als OeI anfallende Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.

b) N,K'-Bibenzyl-NjN'-Ms [2-hydroxy-2- (il-hydroxy-3-hydroxymethy!phenyl)äthylJ-2,2'-(m-phenylen)bis(äthylarain), hergestellt analog Beispiel Ib durch Reduktion von 55,2 g des vorstehend beschriebenen Produkts mit 13,7 S Lithlumaluminiumhydrid in 700 ml Tetrahydrofuran. .Das Produkt wird als hellgelbes Harz isoliert, das rein genug ist zur weiteren Verarbeitung.

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Beispiel 8: N,N^-Bls[2;(^-hydroxy-^-hydroxymethylphenyl)-2-hydroxyäthyl2pentamethylendiamlii

3.6 g 2-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-hydroxyäthylamin und 1,0 g Glutardialdehyd In Form einer 5Ö$igen wässrigen Lösung v/erden in 100 ml Aethanol mittels Palladiumkohle bei¹ 50° und 5 atü Wasserstoffdruck hydriert. Nach beendeter* Gasaufnahme kühlt man ab, filtriert den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Die zurückbleibende Titelverbindung führt man in das Naphthalin-1,5-disulfonat über, das aus Aethanol um-' kristallisiert wird und oberhalb von 300° unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 9: N,N'-Bis[2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl]-2-hydroxyäthyl]hexamethylendiamin

Nach dem in Beispiel 8 angegebenen Verfahren werden 18,0 g 2-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2~hydroxyäthylamin und

5.7 g Adipindialdehyd in 500 ml Aethanol reduktiv umgesetzt. Die Titelverbindung wird als Dihydrochlorid kristallisiert. Smp. oberhalb 350° (Zersetzung,· aus Aethanol/Aether).

BeispiellQ; NN'-3is[2-(^

hydroxyäthyl ] -2,2'-(p- pheny len )bis (äthylamin)

Nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren werden 18,0 g 2-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-hydroxyäthylamin und 8,1 g p-Phenylen-bis(acetaldehyd) in 750 ml Aethanol reduktiv umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 152 bis 154° (aus Aethanol).

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Beispiel 11; N]N^-Bis[2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-

3,6 g 2-(^-Hydroxy-^-hydroxymethylphenyl)-2-hydroxyäthylamin und 1,6 g p-Phenylen-bis(acetaldehyd) in 100 ml Aethanol werden JO Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man setzt dann portionsweise 0,8 g Natriumb.orhydrid zu und rührt eine weitere Stunde." Dann wird das Aethanol abdestilliert, der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen und mit Aether extrahiert um nicht-basisches Material zu entfernen. Die wässrige Phase bringt man mit Natriumhydrogenkarbonat auf pH 8 und extrahiert mit Isobutanol. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende Titelverbindung lässt sich aus Aethanol Umkristallisieren. Smp. 152 bis

Beispiel 12: N,N¹ -Bis [2-hydroxy-2- (^-hydroxy-jü-hydroxymethylphenyl)äthyl]-2,2'-(o-phenylen)bis(äthylamin)

Nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren werden 18,0 g 2- (^-Hydroxy-3.-hydroxyrriethylphenyl)-2-hydroxyäthylamin und 8,1 g o-Phenylen-bis(acetaldehyd) in 750 ml Aethanol reduktiv umgesetzt. Die rohe Titelverbindung wird durch Anreiben mit Essig- ' ester zur Kristallisation gebracht und schmilzt bei 67 bis 70°.

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- /ff - ,100-3563

Beispiel 13: N^N^-BisJg-J^-hYdroxY^S-hYdroxYitiethYlphenYl) -2

Eine Lösung von 9,0g N,N'-Bis[2-M-hydroxy-S-hydroxymethylphenyl)-2-hydroxyäthyl]adipinsäurediamid in 300 ml Tetrahydrofuran wird mit 3 g Lithiumaluminiumhydrid 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird unter Kühlung mit wenig VJasser versetzt, abfiltriert und der Filterrückstand in 2 N Salzsäure gelöst. Durch Zugabe von Natriumhydrogenkarbonat wird die Lösung auf pH 7-8 gebracht und dann erschöpfend mit Isobutanol extrahiert. Die nach Einengen des über Natriumsulfat getrockneten Extraktes verbleibende rohe Titelverbindung wird in ihr Dihydrochlorid übergeführt, und dieses aus Aethanol/Aether kristallisiert.

Smp. des Dihydrochlorids der Titelverbindung oberhalb 350° (unter Zersetzung).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten v/erden:

a) Eine Lösung von 14,4 g 2-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenj/l)-2-hydroxyäthylamin in 200 ml Methylethylketon wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,6 g Adipinsäuredichlorid versetzt, wobei die Temperatur zwischen 10 und gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei 50° gerührt, auf 10° gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und das zurückbleibende N,N'-Bis[2-(4-hydroxy-3~ hydroxymethylphenyl) -2-hydroxyäthylJadipinsäurediamid wird ohne Reinigung direkt weiterverarbeitet.

Beispiel

N,N¹-Bis[2-(3-carbomethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl3 - adipinsäurediamid wird nach dem in Beispiel Ij5 beschriebenen

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100-3563

Verfahren umgesetzt. ' .

Smp. des Dihydrochlorids der Titelverbindung oberhalb 350° (Zersetzung aus Äethanol/Aether)

Das als Ausgangsprodukt benötigte N,N¹ -Bis [2- (3-carbpmethoxy-4·' hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]adipinsäurediamid kann analog Beispiel feji durch Umsetzung von 16,8a2-(3-GarbOmethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamin mit 3,6 g Adipinsäuredichlorid erhalten werden und wird ohne Reinigung direkt weiterverarbei*- tet.

Beispiel 3

Eine Lösung von 9,8, g N,N'-Bis [2- (S-carbäthoxy^-hydroxyphe"'

nin 40CL_ml _Tetrahydrofur.an/

nyl) -2-hydroxyäthyl] hexamethylendiaminv'wifd mit 3_r0 5 Lithiumaluminiumhydrid 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und das Reaktionsgemisch wie in Beispiel Γ5 beschrieben aufgearbeitet. Smp. des Dihydrochlorids der Titelverbindung oberhalb 350° (unter Zersetzung, aus Aethanol/Aether)

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) 14,0 g U₁E¹ -Ddbenzyl-ϊΤ,Ν¹ -bis (3-carbäthoxy-4-hydroxyphen'-' acyl) hexamethylendiamin werden in 200 ml Äethaiiöl gelöst und mittels 0,5 g Palladiumkohle bei 50° .und .5 Ätii Wasserstoffdruck bis zum Ende der Wassers to ff auf nähme' hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, dampft das Filtrat ein und setzt das zurückbleibende Ν,ΪΤ¹"'—Bis [2- (3-carbäthoxy-4-hydroxyphenyl)-2-hydraxyäthylIhexamethylendiamin ohne Reinigung zur Weiterverarbeitung ein.. Smp. des Dihydrochlorids: 166-168°.

geändert e«2iTi&li fc.; eingegangen an

Beispiel J_6_j_ N,N' -Bis[S-hydroxy-i-^-hydroxy-J-

phenyl)äthyl] -2,2'-£o-phenylen)bis (äthylamin)

15*0 g N,N'-Bis[2~hydroxy-2~ (4~hydroxy-3~hydrüxymethylphenyr)-äthy.l]-o-phenylen--bis (acetamid) werden in 400 r;ü Tetrahydrofuran durch 5-κ bündiges Erhitzen am Rückfluss mit '3,0 g Lithiuir.aluniiniujTihydrid reduziert und das Reaktionsgemisch wie in Beispiel IjJ beschrieben, aufgearbeitet. Die Titelverbindung kristallisiert beim Anreiben mit Essigester. S'-^r'P· 67 bis 70°.

Das Auscangsniaterial kann analog Beispiel l^a) aus l't,4 β 2- (^-Hydroxy-5-hydroxymethy.!.phenyl)-2-hydroxyäthylamln unc 4,6 ε o-Phenylendiessigsäurechlorid erhalten v>'ci'den und fällt als gelbes OeI an, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

Beispiel 17: N_£N'-Bisf 2-hydroxy-'2-_(4-hydroxy~3-hydrozyiriethyl-

phenyl)äthyl] -2,2'-_£p--pher)ylen}bis^äthyla!nin)

N,N'-Bis[2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxyiriethylphenyl)äthyl] p-phenylen-bis (acetamid) wird nach dem in Beispiel 3.6 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 152 bis 134°.

Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 13a) aus 2- (4-Hy.droxy. 3-hydroxymethylphenyl)-2-hydroxyäthylamin und p-Phenylendiessigsäurechlorid erhalten werden und fällt als dickes OeI an, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

203886/1369 BAD

- 21 - 100-356;?

Beispiel i8; N^N'-Bis^- ^z!}.^??o?}}i

phenyl )äthyl]-2,2 '-(o-phenylen)bis (äthylairiin ]

12,0 g N,N^f-Bis[2-hydroxy-2-(^-hydroxy-3-carbäthoxyphenyl)-äthyl] 2,2'-(o-phenylen)bis(äthylamin) werden in 400 ml Tetrahydrofuran durch zweistündiges Erhitzen am Rückfluss mit 3)0 g Lithiutnaluminiumhydrid reduziert und das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 13 beschrieben aufgearbeitet. Die Titelverbindung kristallisiert beim Anreiben mit Essigester. Stnp. 67 bis 70°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) 20,0 g N,N'-Dibenzyl-N,N^l-bis(3-carbäthoxy-4-hydroxyphenacyl)-2,2^T-(o-phenylen)bis(äthylamin) werden in 300 ml Aethanol gelöst und nach Zusatz von 2,5 g Palladiumkohle bei 50° und 5 atü Wasserstoffdruck 10 Stunden lang hydriert. Man filtriert dann den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Das N, N'-Bis[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-carbäthoxyphenyl)äthyl]-2,2^f-(ophenylen)bis(äthylamin) bleibt als farbloses Harz zurück und ist rein genug zur Weiterverarbeitung.

Beispiel 19; N, N' -Bis £ 2~hydroxy-2-j[4-hydroxy-3~hydroxymethylphenyl)äthyl]-2,2^f-^p-phenylen)bis^äthylarnin) .

N,N^T-Bis[2-hydroxy-2-(4-hydrQxy-3-carbäthoxyphenyi)äthyl)-2,2'-(p-phenylen)bis(äthylamin) wird nach dem in Beispiel l8 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 152 bis 154°. ■ .

»AD 209886/1369

- 22 - 100-3565

Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel l8a) durch Hydrierung von N,N'-Dibenzyl-H,N'-bis(^-carbätnoxy-4-hydiOxyphenacyl)-2,2'-(o-phenylon)bis (äthylamin) erhalten wci'den und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Beispiel 20:_ N, N' - BJ. s [ 2- hyd roxy- 2 ·■ (4- hy ei roxy ·- >- hydroxymethyI-phenyl)äthyl]hexamethylendiamin

13,0 g N,N'-Bis[2-hydroxy-2-(3-hydroxymethyl-4~methoxyphenyl)-äthyl]hexamethylendiamin werden in 130 tnl Methylenchlorid gelöst und auf -75° gekühlt. 15 g Bortribromid werden in Forin einer einmolaren Lösung in Methylenchlorid so langsam unter Rühren zugetropft, dass die Temperatur nicht über -70° steigt. Man lässt das Gemisch langsam auf Zimmertemperatur kommen, destilliert nach 5 Stunden das Lösungsmittel ab und erhitzt den Rückstand eine Stunde lang mit 100 ml Aethanol am Rückfluss. Nach dem Abdestillieren des Aethanols löst man den Rückstand in 100 ml V/asser und bringt mit Ammoniak auf pH 8-9. Die Titelverbindung scheidet sich langsam ab. Man kristallisiert sie nach dem Filtrieren und Trocknen aus Aethanol/Petroläther um. Smp. I²Ml- bis 146°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) 57*2 g 3-Carbomethoxy-4-methoxyphenacylbromid und 54,0 g N,N'-Dibenzy!hexamethylendiamin werden in 250 ml Methyläthylketon 2 Stunden lang am Rückfluss erwärmt. Dann kühlt man dio Mischung im Eisbad, filtriert ab und dampft das Filtrat ein. Das als OeI zurückbleibende N,N^f-Dibenzyl-N,N'-bis(j5-carbomethoxy-4-methoxyphenacyl) hexamethylendiamin wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

BAD ORIGINAL 209Ö86/ 1369

b) *j3,j> g dos vorstehend beschriebenen Produkts werden mit 12,0 (S LithiuKialuirilniumhydrid durch zweistündiges Erhitzen am Rückfluss in 1500 ml Tetrahydrofuran reduziert. Man zersetzt mit wenig Wasser, filtriert ab und löst den Fllterrückatand in 2N Salzsäure. Durch Zusatz von Kaliumhydrogei'jcarbonat stellt man ein pH von 8-9 ein und extrahiert den Brei erschöpfend mit Isobutanol. Die vereinigten Tetrahydrofuran- und Isobutanolextrakte v/erden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Hierbei bleibt das N, K¹ -Bin [2-hyüroxy~2- (^-hydroxyiriethyl-ii-methoxyphenyl^äthyl] N,N^T-dibenzylhexaifiethylendiamin als beinahe farbloses Harz zurück., das direkt welterverarboitet wird,.

c) 30 g des vorstehend beschriebenen Produkts werden in I50 ml Aethanol gelöst und nach Zusatz von 1,0 g Palladiuinkohle bei 50° und 4 atü Wasserstoffdruck- bis zur Beendigung der Wasserstoffaufn-ahUie hydriert. Man filtriert, den Katalysator ab, dampft das FiItrat ein und erhält das N,N'-Bis[2-hydroxy-?- (3"-hydi"o.xyiTiethyl-^J!-methoxyphenyl)äthYl]hexainethylendiarriin als farbloses Harz, das direkt weiterumgesetzt werden kann.

Beispiel 21: N,N' -Bis f 2-hydrOxy-2- (^+-hydroxy-^-hydroxymethylpheny 1 )äthyl] -2,2^f -ζο-phenylen)bis (äthylarnin)

l·J,N'-Bis[2-hydrΌxy-2-(3-hydroxymethyl—4-methoxyphenyl)äthyl}-2,2'-(o-phenylen)bis(äthylamin) wird nach dem,in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titeiverbindung: bis 70°. (aus Essigester). 1

Das Ausgangsrnaterial kann wie folgt erhalten vierden: '^: '

a) II,TT' -Dibenzy 1-N, N' -bis ^-carboiriethoxy-4-methoxyphenacyl)-

209886/1369 '

BAD ORIGINAL

223627Γ

2,2-(o-phenylen)bis(äthylamin), hergestellt analog Beispiel 20a). Das Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.

b) N,N'-Dibenzyl~N,N'-bis[2-hydroxy-2-(^-inethoxy-J-hydroxymethylphenyl)äthyl]-2,2'-(o-phenylen)bis(äthylarain), hergestellt analog Beispiel 20h). Das Rohprodukt viird direkt v/eiterverarbeitet.

G) N, N' -Bis [2-hydro.xy-2~ (^-hydroxymethyl-^-niethoxyphenyl )äthy 1 ] 2,2-(o-phenylen)bis(äthylanin), hergestellt analog Beispiel 20c). Das Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.

Beispiel 22: N,N^-Bis[2-hydroxy-2-- (^-hydroxy-^-hydroxymethylphenyl)äthyl) -2,2 ^T~_(p-phenylen)bisi[lithylaniin|

N,N'-Bis[2-h>drOxy-2-(3-hydroxymethyl-ⁱl-iT:ethoxyphenyl)äthyl]-2,2'-(p-phenylen)bis(äthylaniin) wird nach dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp, der Titelverbindung: bis

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) NjN'-Dibenzyl-NjN'-bis^-carbomethoxy-^-methoxyphenacyl)-2,2'-(p-phenylen)bis(äthylamin), hergestellt analog Beispiel 20a). Das Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.

b) N,N'-Dibenzyl-N,N^t-bis[2-hydroxy-2-(4-methoxy-3-hydroxyiDethylphenyl)äthyl]-2,2^l-(p-phenylen)bis(äthylamin), hergestellt analog Beispiel 20b). Das Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.

c) N,N'-Bis[2-hydroxy-2-(3-hydroxymethyl-4-methoxyphenyl)äthyl]-2_J2^!-(p-phenylen)bis(äthylamin), hergestellt analog Beispiel 20c). Das Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.

209866/1369

BAD ORIGINAL

- scr -

- lS-

OH OH ■ ^

CH-CH₂-Nh-CH₂-A-CH₂-NH-CH₂-CH-/ y-

HOCH

OH

CH OH

OH ^-2^Wn

-CH 'J \) OR₁ II

HOCH
II

OH . OH

CH-CH -NH-CH-A-CH-Nh-CH₂-CH

OR₁ ¹ Ha

OH

CH-CH₂-N-CH₂-A-CH₂-N-CH₂-Ot-

R₁ III *

H OH M-CH₂-N-CH₂-A-CH₂-N-CH₂-CH (*

R₁ IHa

OH

H-CH₂-NH₂ !Υ

H-CH₂-NH₂ IVa

O=CH-A-CH=O V

209886/1369

100-3563

HO-^-L

CH₂-NH-B-A-B-NH-CH₂-

OH VI

„0_(

l) - CH _ο - NH - C - A - O - NH - Cl U - CH-

9 OH

2"

OH Via

COOR

HO--

00R₄

H
VIb

PH

■i-\ ^

CH-

HOCH,

3H-CH₂-NH-C-A-C-NH-CH₂-CH

V-,

VII

OH ¹H-CH₂-NH-Ch₂-A-CH₂-NH-CH₂-CH-

VIII

in y~~\ ι _CH „ ₍

j— -^c»₂-i-<

₁ Q J/

00R

4
III

IX

COOR

-CIU-N-CIU-A-CH_n-N-CHp

COOR₁

IXa

209886/1369

_ 27 - 100-3563

COOR^

II R₁O

Ϊ -A-CH_p-N-CH -{

COOR 4

ORf

IXb

X-C-A-C-X X

HOCH

R₁O-/

OH

CH-CH-I¹W₂ XI

CQOR^

-CH₂-X XII COOR₁

-CH₂-X XIIa

// A ·1!

_R ο Jf \) Ö-CH ■-*■ XIIb

-CH₀- A-CH₀-NH

^{2 2} ' I

2 ^R2

XIII

209886/ Ί 3.69

Claims

Zg Patentansprüche;

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I,

HOCHp

-CH-CH₂-NH-CH₂-A-CH₂-Nh-CH₂-CH

worin A für eine -(CH₀) -Gruppe, worin η eine ganze Zahl

λ ΓΙ j^x.

von O bis 8 bedeutet, oder für eine -(CH-) V- 4—iCM-J

Gruppe, worin m 1 oder 2 bedeutet, steht,und ihrer Säureaüditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) in Verbindungen der Formel II,

PH QH

CH-CHp-NH-CH -A-CH -NH-CB -CB-

worin A obige Bedeutung besitzt und R₁ Methyl» Aethyl oder Benzyl bedeutet, die Aethergruppen in Hydroxygruppen überführt, oder

b) Verbindungen der Formel III,

j—-> OH i

/ V-ch-ch₂-n-ch₂-a-ch₂-n-ch₂~6h

worin A obige Bedeutung besitzt, R^ Wasserstoff oder Benzyl bedeutet und R₂ für Benzyl oder, falls R^ Benzyl bedeutet, auch für Wasserstoff steht, hydriert, oder

209886/1369

c) die Verbindung der Formel IVa, HOCH,

OH

3H-CH₀-NH₀ IVa

mit Verbindungen der Formel V,

O=CH-A-CH=O V

worin A obige Bedeutung besitzt, reduktiv umsetzt, oder

d) Verbindungen der Formel VI,

OH

CH₂-MI-B-A-B-K]I-CH₂-CH U \ OH VI

worin A obige Bedeutung besitzt, R- für eine CH_?OH-Gruppe oder für eine COOR.-'Gruppe, worin R₄ niederes Alkyl bedeutet, steht und B eine CO-Gruppe oder, falls R~ für eine CO0R₄~Gruppe steht, auch eine "CI^-Gruppe bedeutet, reduziert

2. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formel II, Verbindungen einsetzt, in denen A für eine Tetramethylenkette steht.

3. Verfahren nach Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formel ΙΪΙ, Verbindungen einsetzt, worin Λ für eine Tetramethylengruppe steht.

BAD 209886/1369

h. Verfahren nach Anspruch Ic), dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel V Adipindialdehyd einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch Id), dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formel Vi, Verbindungen einsetzt, worin A für eine Tetramethylengruppe steht.

eingegangen am

BAD 2098Ü6/ 1 369

100-356

Verbindungen der Formel H₁

CH -HH-GH. -A -C

tC £~- cl

.CH₂OK

worin L· für eine -(CH₉) ,-Gruppe, vrarin η eine ganze Zahl

von ö bis S bedeutet, oder für eine -(CR₂);- (C^ j^—{Ctl„l

vrorin nt 1 oder 2 bedeutet _fl steht,; und ihre Säure-

7. K_fK' -Bis l2~(4~iiy;drOS£y-3-hydroxyinethylpheny 1) -2-hydro:iv äthyllhexaraethylendiamin und dessen Saureadditionssalze_t

8» HeilrciitteX, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I öder ihrer Säureadditianssalze enthalten.

37QÖ/OS/ML

Der Patentanwa3."t:

V
2.Q9886/136S