Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Bis[(4 -hydroxy-3 -hydroxymethylphenyl)-äthanol]diaminderivate der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Bis[(4hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)äthanol]diamin-derivaten der Formel I, und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin n obige Bedeutung besitzt, R, Wasserstoff oder Benzyl bedeutet und R2 für Benzyl steht, hydriert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
Die erfindungsgemässe Hydrierung kann z. B. in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. Essigester, einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol usw. gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie z. B. Salzsäure oder Essigsäure bei Temperaturen zwischen 20 und 100" und bei 1 bis 20 atm. Wasserstoffdruck durchgeführt werden.
Nach beendeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die freien Basen können gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel II können z. B. hergestellt werden, indem man a) Verbindungen der Formel Liga, worin n, R1 und R2 obige
Bedeutung besitzen und R3 für niederes Alkyl steht, mit komplexen Metallhydriden reduziert, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa, worin n obige Bedeutung besitzt, in Verbindungen der Formel I worin n obige Bedeutung besitzt und R4 Methyl oder Äthyl bedeutet, die Äthergruppen in Hydroxygruppen überführt.
Die Reduktion gemäss Verfahren a kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, mit Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid erfolgen, wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt und dauert etwa l/2 bis einige Stunden.
Das Verfahren b kann nach an sich zur Ätherspaltung üblichen Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel IV mit Lewis Säuren, z. B. mit Bortribromid oder Aluminiumchlorid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol bei 40 bis +70 reagieren lassen, oder Verbindungen der Formel IV kurzzeitig mit starken Mineralsäuren wie z. B. mit Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, z. B. bei etwa 30 bis 100" behandeln, oder auf die Verbindungen der Formel IV Hydrochloride organischer Basen, wie Anilin oder Pyridin, bei erhöhter Temperatur einwirken lassen.
Verbindungen der Formel IV können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IIIb, worin R3, R4 und n obige Bedeutung besitzen wie unter Verfahren a beschrieben, reduziert.
Verbindungen der Formel III, worin R5 für Methyl, Äthyl oder Benzyl steht, und R2, R3 und n obige Bedeutung besitzen, können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R5 und R3 obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel V, worin R2 und n obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Umsetzung kann z. B. so erfolgen, dass man Verbindungen der Formel VI mit einer Verbindung der Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol, in einem cyclischen Äther wie Dioxan, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, einem Diniederalkylamid einer niederen aliphatischen Monocarbonsäure wie Dimethylformamid oder in einem aliphatischen Keton wie Methyläthylketon oder Aceton vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. eines Alkalimetallkarbonates wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder einer organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin bei Temperaturen von etwa 50 bis 1500 umsetzt. Die Reaktionszeit kann 1 bis 10 Stunden betragen.
Die Umsetzung lässt sich jedoch auch ohne Lösungsmittel in der Schmelze durchführen, wobei die Reaktionstemperatur zwischen etwa 80 und 200 und die Reaktionszeit zwischen etwa 1/2 und 5 Stunden betragen können.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen insbesondere bronchospasmolytische Wirkungen, wie sich in Tierversuchen zeigt. So hemmen sie an der Katze in Dosen von etwa 0,0002 bis 0,01 mg/kg intravenös injiziert den durch Histamin induzierten Bronchospasmus.
Aufgrund ihrer bronchospasmolytischen Wirkungen können die Substanzen zur Behandlung von obstruktiven Atemwegserkrankungen wie Bronchospasmen, z. B. Asthma bronchiale verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 0,15 mg/kg Körpergewicht p. o.
appliziert erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 10 mg. Für orale Applikation enthalten die Teildosen etwa 0,5 bis mg der Verbindungen der Formell neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Zur Inhalation können Sprays, welche etwa 1% der Verbindungen der Formel I neben geeigneten TrägersKbstanzen enthalten, verwendet werden. Als besonders wirksam erwies sich beispielsweise das N,N'-Bis[2-(4-hydroxy-3-hydroxy- methylphenyl)-2-hydroxyäthyl]hexamethylendiamin.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 N,N' -Bisl2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2- hydroxyäthyl]hexamethylendiamin
26,8 g N,N'-Bis[2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) - 2-hydroxyäthyl]N,N'-dibenzyl-hexamethylendiamin werden in 120 ml Äthanol gelöst und nach Zusatz von 1,0 g Palladiumkohle bei 50 und 4 atü Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert ab, dampft das Filtrat ein und führt die zurückbleibende Titel verbindung in das Dihydrochlorid über. Smp. oberhalb von 350" unter Zers.
Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt: a) 57,2 g 3-Carbäthoxy4-hydroxyphenacylbromid und 54,0 g N,N'-Dibenzylhexamethylendiamin werden in 250 ml Methyläthylketon 2 Stunden lang am Rückfluss erwärmt.
Dann kühlt man die Mischung im Eisbad, filtriert ab, dampft das Filtrat ein und kristallisiert das zurückbleibende N,N' Dibenzyl-N,N' -bis(3-carbäthoxy-4-hydroxyphenacyl)hexamethylendiamin aus Äthanol, Smp. 109 bis 111".
b) 54,3 g des vorstehend beschriebenen Produkts werden mit 13,7 g Lithiumaluminiumhydrid durch zweistündiges Erhitzen am Rückfluss in 1500 ml Tetrahydrofuran reduziert.
Man zersetzt mit wenig Wasser, filtriert ab und löst den Filterrückstand in 2N Salzsäure. Durch Zusatz von Natriumhydrogenkarbonat bringt man die Lösung auf pH 6 und extrahiert dann erschöpfend mit Isobutanol. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das N,N' Bis[2-(4-hydroxy-3-hydrnxymethylphenyl)-2-hydroxyäthyl N,N'-dibenzylhexamethylendiamin bleibt als dickflüssiges Ol zurück.
Beispiel 2
N,N'-Bis[2-(4-hydroxy-3 -hydroxymethylphenyl)-2 hydroxyäthyl]tetramethyl endiamin
20 g N,N'-Bis[2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)- 2-hydroxyäthyl]N,N' -dibenzyltetramethylendiamin werden in 150 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 5 ml konzentrierter Ammoniaklösung und 3 g 10%igerPalladiumkohle bei 50 und 5 atü Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert ab, dampft das Filtrat ein und führt die zurückbleibende Titelverbindung in das Naphthalin-1,5-disulfonat über. Smp. oberhalb von 194" unter Zersetzung (aus Methanol).
Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt: a) 57,2 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxyphenacylbromid und 53,7 g N,N'-Dibenzyltetramethylendiamin werden in 250 ml Äthylmethylketon 3 Stunden lang am Rückfluss erwärmt.
Dann kühlt man die Mischung auf Raumtemperatur ab, filtriert ab, dampft das Filtrat ein und kristallisiert das zurückbleibende N,N' -Dibenzyl-N,N' -bis(3 -carbäthoxy-4-hydroxyphenacyl)tetramethylendiamin aus Chloroform/Äther. Smp.
140-142".
b) 23 g des vorstehend beschriebenen Produkts werden mit 8,5 g Lithiumaluminiumhydrid durch zweistündiges Erhitzen am Rückfluss in 500 ml Tetrahydrofuran reduziert. Man zersetzt mit 50 ml Wasser, filtriert ab und löst den Filterrückstand in 500 ml 2n Salzsäure und 100 ml konzentrierter Salzsäure. Durch Zusatz von Natriumhydrogencarbonat bringt man die Lösung auf pH 6 und extrahiert dann erschöpfend mit Isobutanol. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das N,N'-Bis[2-(4-hydroxy-3-hydroxy methylphenyl) -2-hydroxyäthyl] N,N' -dibenzyltetramethylendiamin bleibt als dickflüssiges Öl zurück.
Beispiel 3
N,N' -Bis[2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) -2 hydroxyäthyl]pentamethylendiamin
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hydriert man 20 g N,N' -Bis[2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)- 2-hydroxyäthyl]N,N' -dibenzylpentamethylendiamin in 200 ml Methanol und in Gegenwart von 3 g 10%der Palladiumkohle.
Smp. des Naphthalin-1,5-disulfonat der Titelverbindung: oberhalb von 300 unter Zersetzung (aus Äthanol).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) N,N' -Dibenzyl-N,N' -bis(3 -carbäthoxy-4-hydroxy- phenacyl)pentamethylendiamin, hergestellt analog Beispiel la aus 57,2 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxyphenacylbromid und 56,5 g N,N'-Dibenzylpentamethylendiamin in 740 ml Äthylmethylketon. Das dickflüssige Öl wird direkt weiterverarbeitet.
b) N,N' -Bis[2-(4-hydroxy-3 -hydroxymethylphenyl)- 2-hydroxyäthyljN,N' -dibenzylpentamethylendiamin, hergestellt analog Beispiel 1b aus 68,0 g des vorstehend beschriebenen Produkts und 30,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 1500 ml Tetrahydrofuran. Das dickflüssige Öl wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 4 N,N'-Bis[2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) -2 hydroxyäthyl]octamethylendiamin
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hydriert man 20 g N,N' -Bis[2-(4-hydroxy-3 -hydroxymethylphenyl)- 2-hydroxyäthyl]N,N' -dibenzyloctamethylendiamin in 250 ml Methanol und in Gegenwart von 3 g 10%der Palladiumkohle.
Smp. des Naphthalin-l ,5-disulfonat der Titelverbindung: oberhalb von 300 unter Zersetzung (aus Methanol).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) N,N' -Dibenzyl-N,N' -bis(3 -carbäthoxy-4-hydroxy- phenacyl)octamethylendiamin, hergestellt analog Beispiel la aus 57,2 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxyphenacylbromid und 59,2 g N,N'-Dibenzyloctamethylendiamin in 750 ml Äthylmethylketon. Das dickflüssige Öl wird direkt weiterverarbeitet.
b) N,N' -Bis[2-(4-hydroxy-3 -hydroxymethylphenyl)-2 hydroxyäthyl]N,N'-dibenzyloctamethylendiamin, hergestellt analog Beispiel 1b aus 71,7 g des vorstehend beschriebenen Produkts und 30,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 1500 ml Tetrahydrofuran. Das dickflüssige Öl wird direkt weiterverarbeitet.
EMI2.1
EMI3.1