Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Bis[(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)äthanol]di- amin-derivate der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Bis[(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenol)äthanol]diamin-derivaten der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin n obige Bedeutung besitzt, R1 Wasserstoff oder Benzyl bedeutet und R2 für Benzyl steht, hydriert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
Die erfindungsgemässe Hydrierung kann z. B. in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. Essigester, einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol usw. gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Essigsäure bei Temperaturen zwischen 20 und 100" und bei 1 bis 200 atm. Wasserstoffdruck durchgeführt werden.
Nach beendeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die freien Basen können gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel II können z. B. hergestellt werden, indem man a) Verbindungen der Formel IIIa, worin n, R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und R3 für niederes Alkyl steht, mit komplexen Metallhydriden reduziert, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa, worin n obige Bedeutung besitzt, in Verbindungen der Formel IV, worin n obige Bedeutung besitzt und R4 Methyl oder Äthyl bedeutet, die Äthergruppen in Hydroxygruppen überführt.
Die Reduktion gemäss Verfahren a) kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, mit Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid erfolgen, wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt und dauert etwa 1/2 bis einige Stunden.
Das Verfahren b) kann nach an sich zur Ätherspaltung üblichen Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel IV mit Lewis-Säuren, z. B. mit Bortribromid oder Aluminiumchlorid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol bei 80 bis +70 reagieren lassen, oder Verbindungen der Formel IV kurzzeitig mit starken Mineralsäuren wie z. B. mit Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, z. B. bei etwa 30 bis 100" behandeln, oder auf die Verbindungen der Formel IV Hydrochloride organischer Basen wie Anilin oder Pyridin bei erhöhter Temperatur einwirken lassen.
Verbindungen der Formel IV können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Leib, worin R3, R4 und n obige Bedeutung besitzen wie unter Verfahren a) beschrieben, reduziert.
Verbindungen der Formel III, worin R5 für Methyl, Äthyl oder Benzyl steht, R2, R3 und n obige Bedeutung besitzen, können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R5 und R3 obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel V, worin R2 und n obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Umsetzung kann z. B. so erfolgen, dass man Verbindungen der Formel VI mit einer Verbindung der Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol, in einem cyclischen Äther wie Dioxan, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, einem Di-niederalkylamid, einer niederen aliphatischen Monocarbonsäure wie Dimethylformamid oder in Aceton vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. eines Alkalinietallkarbonates wie Natriumoder Kaliumkarbonat, oder einer organischen Base wie Tri äthylamin oder Pyridin bei Temperaturen von etwa 50 bis 1500 umsetzt. Die Reaktionszeit kann 1 bis 10 Stunden betragen.
Die Umsetzung lässt sich jedoch auch ohne Lösungsmittel in der Schmelze durchführen, wobei die Reaktionstemperatur zwischen etwa 80 und 200 und die Reaktionszeit zwischen etwa 1/2 und 5 Stunden betragen können.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen insbesondere bronchospasmolytische Wirkungen, wie sich in Tierversuchen zeigt. So hemmen sie an der Katze in Dosen von etwa 0,0002 bis 0,01 mg/kg intravenös injiziert den durch Histamin induzierten Bronchospasmus.
Aufgrund ihrer bronchospasmolytischen Wirkungen können die Substanzen zur Behandlung von obstruktiven Atemwegserkrankungen wie Bronchospasmen, z. B. Asthma bronchiale verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 0,15 mg/kg Körpergewicht p.o.
appliziert erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,5 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Zur Inhalation können Sprays, welche etwa 1% der Verbindungen der Formel I neben geeigneten Trägersubstanzen enthalten, verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsisugraden.
Beispiel Bis- (N-[2-(4-hydroxy-3 -hydroxymethylphenyl) -2-hydroxy- äthyl] -2-aminoäthyl} -p-phenylen
17,4 g Bis-(N-benzyl-N- [2-(4-hydroxy-3 -hydroxymethyl- phenyl)-2-hydroxyäthyl]-2-aminoäthyl}-p-phenylen werden in 350 ml Äthanol gelöst und nach Zusatz von 2,5 g Palladiumkohle bei 50 und 4 atü Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man verdünnt mit 500 ml Äthanol, erhitzt bis zum Sieden und filtriert heiss ab.
Das Filtrat engt man auf 200 ml ein, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Die Substanz wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Smp. der Titelverbindung 152 bis 154 .
Das als Ausgangsmaterial benötigte Bis-{N-benzyl-N [2-(4-hydroxy-3 -hydroxymethylphenyl)-2-hydroxyäthyl] 2-aminoäthyl}-p-phenylen wird auf folgende Weise erhalten: a) 48,7 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxyphenacylbromid und 58,5 g Bis-(N-benzyl-2-aminoäthyl)-p-phenylen werden 30 Stunden bei 60 in 250 ml Methyläthylketon gerührt.
Dann kühlt man die Mischung ab, filtriert, dampft das Filtrat ein und kristallisiert das zurückbleibende Bis-[N-benzyl-N (3 -carbäthoxy-4-hydroxyphenacyl) -2-aminoäthyl] -p-phenylen aus Äthanol um, Smp. 103 bis 1060.
b) 37,1 g des vorstehend beschriebenen Produktes werden mit 9,2 g Lithiumaluminiumhydrid durch zweistündiges Erhitzen am Rückfluss mit 500 ml Tetrahydrofuran reduziert.
Man zersetzt mit wenig Wasser, filtriert ab und löst den Filterrückstand in 2N Salzsäure. Durch Zugabe von Natriumhydrogenkarbonat bringt man die Lösung auf pH 7 und extrahiert dann mit einer Mischung aus gleichen Teilen Benzol und Isobutanol. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Bis-{N-benzyl-N-[2-(4-hydroxy-3 -hydroxymethylphenyl) -2-hydroxyäthyl] -2-amino- äthyl}-p-phenylen bleibt als gelbliches Harz zurück und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
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