AT370409B

AT370409B - Verfahren zur herstellung neuer 2-aminotetraline

Info

Publication number: AT370409B
Application number: AT590279A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1976-12-07
Filing date: 1979-09-07
Publication date: 1983-03-25
Also published as: ATA590279A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Aminotetraline der Formel
EMI1.1
worin
EMI1.2
n eine Zahl von 0 bis 5, R7 eine Gruppe der Formel
EMI1.3
Y.. und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder
Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Y.. und Y2 an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe, R2 Wasserstoff, Alkanoyloxy mit 1 bis 20 C-Atomen, eine-0-CO-(CH2,)n-R7-Gruppe, Halogen,
Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,
EMI1.4

CF3R8 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 19 C-Atomen steht, R3 Wasserstoff oder, falls R2 für Chlor steht, auch Chlor,
EMI1.5

CH2OH, CH20-CO-R8 oder CH2-0-CO-(CH,,)n-R,R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,

Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder (CH2)n-R9, R9 eine Gruppe der Formel
EMI1.6
Y3, Y4, Y5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, O-COR8, -O-CO-(CH2)n-R7 oder Y3 und Y4 an benachbarten
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5H. für Wasserstoff und R2 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine acylierte OH-Gruppe stehen, ) Re Rg keine freie oder durch Alkyl oder Benzyl substituierte Aminogruppe oder keinen Heteroring bedeuten kann, ausser in den folgenden Fällen : a) wenn OR. in Stellung 6 steht und R Wasserstoff ist, dann kann NR5R6 eine NH2-Gruppe oder
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NHCH3-Gruppe bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Enantiomeren oder in Form von Racematen auftreten.

In der Formel (I) steht Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.

In der -CO-(CH2)n-R7-Gruppe bedeutet n vorzugsweise 0.

Die Or Gruppe steht bevorzugt in den Stellungen 5,6 oder 7.

R2 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, OH, Halogen oder eine Alkylsulfonylaminogruppe, beson- ders Wasserstoff.

Bedeutet R2 eine Alkyl- oder Alkylsulfonylaminogruppe, dann steht die Alkylgruppe bevor- zugt für Methyl.

R4 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder die freie CHnOH-Gruppe.

R5 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Alkyl oder die -(CH2)n-R9-Gruppe.

In der- (GH.,)-Rq-Gruppe steht n vorzugsweise für 2 und R9 für einen 3, 4-Dimethoxy- phenylrest.

R5 als Cycloalkylgruppe hat vorzugsweise 5 oder 6 C-Atome.

R6 steht bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I), indem man Verbindungen der Formel
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worin
EMI2.2
ten können, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der Formel R8 -COOH oder R7 - (CH2) n -COOH acyliert.

Diese Umsetzung kann in eine für die Acylierung von phenolischen Aminoverbindungen bekannten Weise durchgeführt werden. Die Acylierung kann z. B. unter Verwendung von Acylierungsmitteln, beispielsweise Säurehalogeniden oder Säureanhydriden, durchgeführt werden. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in Trifluoressigsäure bei Zimmertemperatur durchgeführt.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. So können die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (I) z. B. mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure oder mit organischen Säuren wie Maleinsäure Säureadditionssalze bilden.

Die Racemate lassen sich auch auf an sich bekannte Weise in ihre optisch aktiven Isomeren trennen.

Zu den Verbindungen der Formel (II) gelangt man, indem man in Verbindungen der Formel
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worin
R10 für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder für Benzyl steht, und R., die gleichen Bedeutungen wie R, hat und zusätzlich noch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyloxy bedeuten kann, die Alkoxy- bzw. Benzyloxygruppen durch Ätherspaltung in die freien OH-Gruppen überführt.

Diese Reaktion kann in einer für die Spaltung von Äthern bekannten Weise durchgeführt werden. Das Verfahren erfolgt zweckmässigerweise durch Einwirkung von abspaltenden Agentien wie beispielsweise Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise in Wasser oder Essigsäure, zweckmässigerweise bei Temperaturen von 0 bis 100 C, oder Bortribromid, vorzugsweise in Methylenchlorid, zweckmässigerweise von 0 bis 50DC. Bei Verwendung von Chlorwasserstoff arbeitet man vorzugsweise bei einem Druck von 1 bis 10 bar.
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wenden und die Reaktion in Äthanol durchzuführen.

Falls Verbindungen der Formel (Ia) hergestellt werden sollen, worin Y, Y. und/oder Y, Alkoxy bedeuten, muss man von entsprechenden Verbindungen der Formel (III) ausgehen, in denen R 10 Benzyl bedeutet, wobei nach diesem Verfahren ausschliesslich die Benzylgruppe selektiv abgespaltet wird.

Zu den Ausgangsverbindungen der Formel (II), worin R4 für Wasserstoff steht, gelangt man im allgemeinen ausgehend von bekannten oder nach bekannten Verfahren herstellbaren 5,6, 7- oder 8-Alkoxy- (oder Benzyloxy-)-Z-aminotetralinen, die noch eine zweite Alkoxy- (bzw. Benzyloxy-) oder eine Alkylgruppe im Benzolring tragen können und gegebenenfalls schon durch Alkylgruppen am Stickstoffatom substituiert sind.
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EMI3.3

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reduktive Alkylierung oder mittels Alkylhalogeniden.

Zur Einführung der Substituenten R2 und R kann wie folgt vorgegangen werden : a) Einführung der Alkylsulfonamido-bzw. Trifluor-oder Trichlormethylsulfonamidogruppe :
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Alkoxyaminotetraline (worin die Aminogruppe gegebenenfalls vorübergehend durch eine Acylgruppe geschützt sein kann) werden zuerst nach üblichen Methoden nitriert, z. B. mit Salpetersäure in Methylenchlorid, die entstandenen Isomeren-Gemische durch Chromatographie getrennt, dann die erhaltene Nitroverbindung zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert, z. B. mittels Palladium auf Kohle, und schliesslich die Aminoverbindung mit einem Alkylsulfonylhalogenid bzw. Trifluormethyl-oder Trichlormethylsulfonylhalogenid in die Alkyl- bzw.

Trifluor- oder Trichlormethylsulfonylamin-Derivate überführt. b) Bromierung, Chlorierung, Jodierung :
Die Ausgangsverbindungen der Formel (III), worin R.. (und gegebenenfalls Rq) für Chlor, Brom oder Jod stehen, können hergestellt werden, indem man die Alkoxyaminotetraline (worin die Aminogruppe eventuell vorübergehend durch eine Acylgruppe geschützt wird) mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel umsetzt. Als Halogenierungsmittel werden z. B. verwendet : Sulfurylchlorid, Brom oder Jod (in Gegenwart einer äquivalenten Menge Silbertrifluoracetat) in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid.

Man erhält üblicherweise Gemische von in o-oder p-Stellung zur Alkoxygruppe halogenierten Produkten, die sich durch Chromatographie am Kieselgel voneinander trennen lassen. c) Fluorierung :
Als Ausgangsprodukte verwendet man Alkoxyaminotetraline, die im Benzolkern eine NH2-Gruppe tragen (Herstellung s. unter a), welche durch die Balz-Schiemann'sche Reaktion in die entsprechenden Fluorderivate umgewandelt werden können. Die Ausgangsprodukte werden dabei zuerst diazotiert, in Form ihrer Fluoroborate gefällt, isoliert und thermisch zersetzt.

d) Einführung der CH, OH-Gruppe :
Die Einführung der CH, OH-Gruppe erfolgt vorteilhafterweise via Formylierung und anschliessender Reduktion der Formylgruppe zur Hydroxymethylgruppe.

Als Ausgangsprodukte verwendet man Alkoxyaminotetraline, worin die Aminogruppe gegebenenfalls vorübergehend durch eine Acylgruppe geschützt sein kann. Die Formylierung erfolgt beispielsweise nach Gattermann mit Cyanwasserstoff in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators. Nach Auftrennung der Isomeren aus dem Reaktionsgemisch wird die Formylgruppe in der gewünschten Verbindung zur Hydroxymethylgruppe reduziert, beispielsweise mit Reduktionsmitteln wie Diboran oder LiAlH4 in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.

Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (III), worin R4 für eine CH,, OH-Gruppe,
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man von den entsprechenden Verbindungen der Formel (III), worin R4 für eine COOH- oder COOR-Gruppe (R = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) steht, aus. Diese letzten Verbindungen sind bekannt
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Borhydrid, vorzugsweise einem Alkaliborhydrid wie Natriumborhydrid, in Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Wasser durchgeführt.

In den Verbindungen der Formel (III), worin R4 für CH, OH steht, kann die Einführung der
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COOR-Gruppe steht, vornehmen.

Verbindungen der Formel (III), worin R.. und/oder R4 für eine acylierte CH,, OH-Gruppe stehen, können durch Acylierung der entsprechenden Verbindungen, worin R.. und/oder R4 für eine freie CH,, OH-Gruppe stehen, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) besitzen ausgeprägte pharmakodynamische Wirkungen. Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen der Formel (I) durch eine stimulierende Wirkung auf a-und ss-Adrenorezeptoren sowie auf Dopaminrezeptoren aus. Dementsprechend können die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung des Herzversagens, Herzinfarktes, des erhöhten Blutdrucks sowie der Parkinsonschen Krankheit verwendet werden.

Im nachfolgenden Beispiel erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Beispiel : 2-Amino-l, 2,3, 4-tetrahydro-6-acetoxy-2-acetoxymethylnaphthalin
Eine Suspension von 1 g 2-Amino-l, 2,3, 4-tetrahydro-6-hydroxy-2-hydroxymethylnaphthalin- -hydrobromid in 12 ml Trifluoressigsäure wird mit 1 ml Acetylchlorid versetzt, worauf alles sofort unter Gasentwicklung in Lösung geht. Dann wird noch 1 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend lyophilisiert. Man verreibt den Rückstand mit 50 ml Äther, saugt ab und wäscht mit 50 ml Äther.
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7 (3H, s) ; 1, 8 (3H, s) ; 2, 2-3, 3(3H, m).

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden : a) 2-Amino-2-carboxy-l, 2, 3, 4-tetrahydro-6-methoxynaphthalin
Zu einer Suspension von 50 g 6-Methoxy-2-tetralon in 350 ml Isopropanol werden 28 g Kaliumcyanid gefolgt von 76, 5 g Ammoniumkarbonat gegeben. Das Gemisch wird bei 60 während 20 h gerührt, abgekühlt auf Raumtemperatur, mit 400 ml Wasser versetzt und bei 4 zur Kristallisation stehengelassen, wobei 6-Methoxy-2-spirohydantointetralin vom Smp. 244 auskristallisiert. Eine Suspension von 21 g 6-Methoxy-2-spirohydantointetralin in 130 ml Propylenglykol wird mit

42 ml einer 40% wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt und während 24 h unter Rühren auf 190" erhitzt. Die erkaltete Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, mit konz.

Salzsäure auf PH 1 gestellt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und die Mutterlauge mit einer Natriumbicarbonat/Essigsäurepufferlösung auf PH 5,5 gestellt. Die rohe Titelverbindung weist nach Isolie-
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Eine Suspension von 14,5 g 2-Amino-2-carboxy-l, 2,3, 4-tetrahydro-6-methoxynaphthalin in 400 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren (Apparatur unter Stickstoff) zu 525 ml einer 1 m Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugetropft. Die Reaktionslösung wird nun während 12 h am Rückfluss gekocht, anschliessend auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 400 ml Methanol versetzt und eingedampft.

Den Rückstand versetzt man mit 300 ml einer 2 n äthanolischen Chlorwasserstofflösung, kocht während 2 h am Rückfluss, dampft die abgekühlte Lösung ein und schüttelt den Rückstand anschliessend mit 1 n wässeriger Natriumhydroxyd/Methylenchloridlösung aus. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch von 10%iger Ammoniak- - Methylenchloridlösung und Methanol (9 : 1) chromatographiert.

Die als Öl anfallende Titelverbindung wird zur Überführung in ihr Hydrochlorid in Äthanol/Äther (1 : 1) gelöst, mit einem Äquivalent einer 4 n ätherischen Chlorwasserstofflösung versetzt und bei 4 zur Kristallisation stehengelassen, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Smp. 195 erhält. c) 2-Amino-l, 2,3, 4-tetrahydro-6-hydroxy-2-hydroxymethylnaphthalin
5 g 2-Amino-l, 2,3, 4-tetrahydro-6-methoxy-2-hydroxymethylnaphthalin-hydrochlorid werden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 6, 8 ml Bortribromid versetzt. Man rührt die Reaktionslösung während 4 h bei Raumtemperatur, versetzt sie anschliessend mit 10 ml Methanol und dampft sie ein.

Der Rückstand wird durch fünfmaliges Abdampfen mit je 50 ml Äthanol von Borestern befreit, mit einem Gemisch von 1 n wässeriger Kaliumbicarbonatlösung und Methylenchlorid/Isopropanol (2 : 1) ausgeschüttelt und der Rückstand der getrockneten, eingeengten organischen Phase an Kieselgel mit einem Gemisch von 10% Ammoniak-Methylenchloridlösung und Methanol (7 : 3) chromatographiert. Die als Schaum erhaltene Titelverbindung wird in Äthanol gelöst, mit einer ätherischen
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Form ihres Hydrochlorids vom Smp. 267D erhält.

Analog dem vorhergehenden Beispiel und unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu den in der folgenden Tabelle angeführten Verbindungen.

Tabelle (Verbindungen der Formel (I), worin R,,, Rn, R, und R6 = H)
EMI5.3

<tb>
<tb> Beispiel <SEP> OR. <SEP> R4 <SEP> Smp. <SEP> C <SEP> (Salzform)
<tb> Nr.
<tb>

2 <SEP> 6-p-Toluoyloxy <SEP> p-Toluoyloxymethyl <SEP> 115 <SEP> Aufschäumen
<tb> (Hydrobromid)
<tb> 3 <SEP> 6-Pivaloyloxy <SEP> Pivaloyloxymethyl <SEP> 100 <SEP> Aufschäumen
<tb> (Hydrobromid)
<tb> 4 <SEP> S-CHsCOO <SEP> H <SEP> 225-226 <SEP> (Hydrobromid)
<tb> 5 <SEP> 6-CH. <SEP> COO <SEP> H <SEP> 239-240 <SEP> (Hydrobromid)
<tb>

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 2-Aminotetraline der Formel EMI6.1 worin R. Alkanoyl mit 1 bis 20 C-Atomen oder eine -CO-(CH2)n-R7-Gruppe. n eine Zahl von 0 bis 5, R7 eine Gruppe der Formel EMI6.2 Y. und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Y. und Y2 an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe, R2 Wasserstoff, Alkanoyloxy mit 1 bis 20 C-Atomen, eine -O-CO-(CH2)n-R7-Gruppe, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, CF3SO2NH, CCl3SO2NH, CH2OH, CH2-O-CO-(CH2)n-R7 oder CH2-O-CO-R8-Gruppe, worin R8 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 19 C-Atomen steht, R3 Wasserstoff oder,

falls R2 für Chlor steht, auch Chlor, EMI6.3 CH20-CO-R8R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder (OH 2) n-n9' Rg eine Gruppe der Formel EMI6.4 EMI6.5 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 Y., Y-unabhängig.

NHCH3-Gruppe bedeuten, sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.2 worin R2 für OH steht oder die gleichen Bedeutungen wie R, hat, jedoch nicht für eine Alkanoyl- oxy- oder -O-CO-(CH2)n-R7-Gruppe stehen kann, und R5 die gleichen Bedeutungen wie R 5 hat, wobei in der (CH2)n-R9-Gruppe Y3, Y4 und/oder Y5 zusätzlich eine freie OH-Gruppe, jedoch keine O-COR8-oderO-CO-(CH2) n-R7-Rest bedeu- ten können mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der Formel R-COOH oder R6-(CH2)n-COOH acyliert, und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI7.3 worin EMI7.4 sein kann, bedeuten, R2II für Wasserstoff, Alkanoyloxy mit 1 bis 13 C-Atomen oder ine -CO-(CH2)n-R7I-Gruppe, EMI7.5 stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI7.6 worin R5II und R6I obige Bedeutung besitzen und R2III für OH oder H steht, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der Formel R7I-(CH2)n-COOH oder R8I-COOH, wobei Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen bedeutet, acyliert und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt. <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 EMI8.2 EMI8.3 EMI8.4 EMI8.5