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Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrylaminoketonderivaten und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrylaminoketonderivaten der allgemeinen Formel
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worin R eine Alkyl-, Acyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe bedeutet, die durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Mono- oder Dialkylaminoreste substituiert
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alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-oder Arylalkylrest bedeuten oder R2 zusammen mit Ri und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom aufweisen kann, sowie deren Säureadditionssalzen mit organischen oder anorganischen Säuren und Quaternisierungsprodukten mit Alkylhalogeniden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Halogenketon der Formel.
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worin Rund R3 die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der Formel NHRIR2 (III), worin Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung (I), in der R2 ein Benzylrest ist, zwecks Überführung von Ra in Wasserstoff hydriert wird und/oder gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung mit einer Säure zum entsprechenden Säureadditionssalz oder einem Alkylhalogenid zum entsprechenden Quatemisierungsprodukt umgesetzt wird.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Halogenketone der Formel (II) werden dadurch hergestellt, dass das entsprechende Ketiminhydrochlorid in Anwesenheit von Wasser und einem organischen Lösungsmittel bei Siedetemperatur der Reaktionsmischung hydrolysiert wird, bis das gesamte feste Produkt gelöst ist.
Das organische Lösungsmittel ist unter den Reaktionsbedingungen inert und kann z. B. Düsopropyläther, Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthyläther, Dichlormethan oder Äthylacetat sein. Die Anwesenheit des inerten organischen Lösungsmittels ermöglicht die Lösung des gerade gebildeten Halogenketons und verhindert eine längere Berührung mit der Säure-Wasser-Schicht, was die Bildung von teer- ähnlichen Substanzen verursachen könnte. Abgesehen davon ermöglicht die Anwesenheit des organischen Lösungsmittels die Kristallisation der Halogenketone durch Kühlen und Konzentrieren der organischen Schicht in einer Form, die rein genug ist, sie mit den Aminen der Formel (III) ohne weitere Reinigung zu kondensieren.
Die Ausbeute der Hydrolyse beträgt im allgemeinen 80 bis 95%. Die entsprechenden Ketiminhydrochloride können gemäss einer modifizierten Houben-Hoesch-Synthese, wie etwa von F. F. Blicke et al. in J. Am. Chem. Soc. 1943,65, 2466, zur Herstellung des 2-Chlorketiminpyrrolhydrochlorids beschrieben, hergestellt werden.
Die Halogenketone (II) können auch dadurch hergestellt werden, dass man ein N-substituiertes Pyrrylmagnesiumhalogenid mit einem Haloalkylnitril oder mit einem Haloalkylcarbonylhalogenid umsetzt.
Die Reaktion zwischen den Halogenketonen der Formel (II) und den Aminen der Formel (III) wird vorzugsweise in einem verschlossenen Rohr bei Raumtemperatur bis 1500 C während 2-50 h in Anwesen-
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heit eines Säurebindemittels durchgeführt, wobei das Säurebindemittel beispielsweise ein Überschuss des
Amins selbst, Pyridin, ein Trialkylamin, ein N, N-Dialkylanilin oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- carbonat oder-bicarbonat sein kann. Vorteilhafterweise wird die Reaktion in Anwesenheit eines inerten
Lösungsmittels, wie Äthylalkohol, Benzol oder einer Mischung hievon, durchgeführt. Dieses Verfahren ermöglicht die Herstellung sowohl der erfindungsgemäss angestrebten N-un-, N-mono-als auch N, N- disubstituierten Pyrrylaminoketone.
Überdies können die Pyrrylaminoketone der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, vorteilhafterweise durch katalytische Hydrierung bei atmosphärischem Druck der Verbindung der Formel (I), worin R2 ein Benzylrest ist, hergestellt werden. Diese Reduktion kann mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie 5% Palladium auf Kohle, und eines inerten Lösungsmittels bei atmosphärischem Druck und einer Temperatur von 15 bis 60 C durchgeführt werden, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Dieses Verfahren ist insbesondere zweckmässig, wenn keine anderen Gruppen in den Molekülen vorhanden sind, die durch die Hydrierung angegriffen werden können, oder aber, wenn in den Molekülen solche Gruppen vorhanden sind, muss die Benzylgruppe gleichzeitig abgespalten und die anderen Gruppen reduziert werden.
Unter den Gruppen, die durch die Hydrierung angegriffen werden, sei die Nitrogruppe am R-Rest erwähnt. Andererseits wird die an das Stickstoffatom des Pyrrolringes gebundene Benzylgruppe nicht angegriffen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in der Laevo-, in der Dextroform sowie auch in Form von racemischen Mischungen vorliegen ; es ist selbstverständlich, dass sowohl die optisch aktiven Isomeren als auch die racemischen Mischungen erfindungsgemäss hergestellt werden können.
Die Säureadditionssalze können gemäss der Erfindung durch Umsetzen der Pyrrolderivate der Formel (I) mitentwederderchemisch äquivalenten Menge an organischer oder anorganischer Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol. hergestellt werden, wobei das Salz durchKonzentrierem und Kühlen isoliert wird, oder durch Umsetzen mit einem Überschuss der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Chloroform, wobei das Salz direkt abgetrennt wird.
Beispiele derartiger organischer Salze sind solche mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Bernstein-, Methansulfon- und Benzolsulfonsäure. Beispiele derartiger anorganischer Salze sind solche mit Salzsäure, Bromwasserstoff- und Schwefelsäure. Die quaternären Ammoniumsalze können gemäss dieser Erfindung auch durch Umsetzen eines Pyrrolderivates der allgemeinen Formel (I) mit einem niedrigen Alkylhalogenid, wie Methylbromid oder Methyljodid, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Pyrrylaminoketone besitzen unerwartete bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften, weil sie auf das zentrale Nervensystem wirken und als Analgetica, Sedativa,
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(4'-Chlor) -benzyl-2-pyrrolidinacetyl-pyrrolinflammatorische Wirkung. Die ED5o-Werte, gemessen bei Mäusen gemäss dem Strecktest, sind 10 mg/kg per os und 30 mg/kg parenteral. Die Wirkung auf Plantaroedeme durch Ovalbumin und Granulome durch Fremdkörper bei Ratten trat bei einer Dosis von 50 bis 100 mg/kg per os auf.
Der chronische Toxizitätstest wurde bei Ratten durch Verabreichung von 100 mg/kg per os pro Tag durchgeführt. Die Verbindung wurde gut vertragen und die Prüfung des Gewebes nach dem Töten zeigte keine pathologischen Veränderungen und die haematologischen Werte waren nicht berührt.
Diese Derivate können oralk subkutan oder intravenös in jeder beliebigen pharmazeutischen Form, die im allgemeinen für derartige Verabreichungen angewendet werden, verabreicht werden.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die aus den gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen neuen Verbindungen (I) hergestellt werden kann, ist beispielsweise die folgende : 1- (4' -Chlor) -benzyl-2-pyrrolidinacetyl-pyrrol-hydrochlorid 150, 00 mg Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure 3, 00 mg Natriumbisulfit 0, 75 mg destilliertes Wasser q. s. ad 3 ml.
Die Ampullen wurden dann 20 min lang bei 120 C sterilisiert.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken.
Beispiel 1 : 139 g (0, 885 Mol) 1-Benzylpyrrol, 90 g (1, 19 Mol) Chloracetonitril und 450 ml Diäthyl- äther wurden in einen trockenen 21- Dreihalskolben mit rundem Boden, der mit einem Rührwerk, einem Rückflusskühler, einem Einlassrohr und einem Thermometer ausgestattet war, wobei der Kühler mit einem Kalziumchloridtrockenrohr versehen war, eingebracht. Der Inhalt des Kolbens wurde gerührt und durch ein Eisbad gekühlt, während ein Strom von Chlorwasserstoff, der durch Durchleiten durch Schwefelsäure getrocknet worden war, durch die Suspension geblasen wurde, bis die Suspension gesättigt war und der Chlorwasserstoff nicht mehr absorbiert wurde. Der Gasstrom wurde unterbrochen und die Suspension bei Raumtemperatur 16 h lang stehen gelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Das trockene Produkt wurde in 1260 ml destilliertem Wasser und 3200 ml Diisopropyläther suspendiert. Es wurde mit dem Rühren begonnen und die Suspension am Wasserbad erwärmt, bis das feste Produkt gelöst war. Die warme organische Schicht wurde von der Wasserschicht abgetrennt und über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Der Niederschlag
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wurde durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute : 215 g l-Benzyl-2-chloracetylpyrrol mit einem Fp. von 91 bis 93 C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, indem die öligen Produkte durch Abdampfen des Lösungsmittels wiedergewonnen und durch Destillation gereinigt wurden : l-Phenyl-2-chloracetylpyrrol F. 45-47'C (aus Diäthyläther) l-Benzyl-2-chlorpropionylpyrrol Kp. 145-148 C/0, 1-0, 2 mm Hg 1-(2'-Chlor)-benzyl-2-chlor-acetylpyrrol Fp. 72-73 C 1- (4'-Chlor) -benzyl-2-chloracetylpyrrol Fp. 95-96 C
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C1- (4'-Methoxy) -benzylpyrrol Kp. 108-110 C/0, 4 mm Hg und gemäss dem Verfahren hergestellt, das von C. F. Hobbs, J. A. C. S. 84,43 (1962) für die Herstellung von 1-Benzylpyrrol beschrieben wurde.
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das von Allen C. F. H. et al. in J. O.
C. 2,230 (1937) für die Herstellung von 1-Phenylpyrrol beschrieben wurde.
Beispiel 2 : Einer Mischung von 17 g (0, 064 Mol) l-Benzyl-2-chloracetylpyrrol in 40 ml absolutem Äthanol, in einem Rohr auf die Temperatur eines Eissalzbades gekühlt, wurden 6, 175 g (10 ml, 0, 15 Mol) gekühltes Dimethylamin zugesetzt. Das Rohr wurde verschlossen und auf 50 bis 60 C erwärmt, bis die Lösung vollendet war, und dann 2 Tage stehen gelassen. Danach wurde die Mischung durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wurde mit 10% piger Salzsäure gelöst, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt, mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform geschüttelt. Die Chloroformextrakte wurden mit Aktivkohle entfärbt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nachdem das Chloroform unter vermindertem Druck entfernt worden war, wurde der Rückstand unter vermindertem Druck in einem rotierenden Verdampfer destilliert. Die Ausbeute an gelblichem l-Benzyl-2-dimethylaminoacetylpyrrol mit einem Kp. von 120 bis 125 C/0, 4 mm Hg betrug 13, 6 g.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt : l-Benzyl-2-diäthylaminoacetylpyrrol Kp. 125-1300 Cf 0, 4 mm Hg l-Benzyl-2-dipropylaminoacetylpyrrol Kp. 130-1350 Cf 0, 4 mm Hg 1-Benzyl-2-diisopropylaminoacetylpyrrol Kp. 130-1350 CjO, 5 mm Hg l-Benzyl-2-dibutylaminoacetylpyrrol Kp. 150-155 C/0, 5 mm Hg l-Benzyl-2-diisobutylaminoacetylpyrrol Kp. 142-145 C/0, 4 mm Hg l-Benzyl-2-disek. butylaminoacetylpyrrol Kp. 140-143 C/0, 7 mm Hg l-Benzyl-2-N-morpholinoacetylpyrrol Kp. 155-160 C/0, 4 mm Hg
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Cl-Benzyl-N-piperidinoacetylpyrrol Kp. 130-135 C/0, 4 mm Hg l-Benzyl-2-N-piperidinoacetylpyrrol-hydrochlorid Fp. 158-161 C
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chlorid Fp. 224-231 C l-Benzyl-2- (N-butyl-N-benzylaminoacetyl)-pyrrol Kp.
180-1900 C/0, 5 mm Hg
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(N-isobutyl-N-benzylaminoacetyl)-pyrrol1-Benzyl-2-N-morpholinoacetylpyrrol-methyljodid Fp. 171-173 C (aus absolutem Äthylalkohol).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrylaminoketonderivaten der allgemeinen Formel
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EMI5.4
worin Rund R3 die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der Formel NHRjR (III), worin R und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung (I), in der R2 ein Benzylrest ist, zwecks Überführung von R in Wasserstoff hydriert wird und/oder gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung mit einer Säure zum entsprechenden Säureadditionssalz oder einem Alkylhalogenid zum entsprechenden Quaternisierungsprodukt umgesetzt wird.