<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Diphenylmethoxyäthylamine.
Aus der brit. Patentschrift Nr. 1, 219, 609, der franz. Patentschrift Nr. 1. 377. 277 und der USA-Patentschrift Nr. 3, 032, 556 sind substituierte Diphenylmethoxyäthylamine der allgemeinen Formel
EMI1.1
bekannt, in der R1 bis R4 Wasserstoff, Halogen oder niedere Alkylgruppen darstellen. Die genannten Patentschriften beschreiben die Eignung dieser Diphenylmethoxyäthylamine als Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass einige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) selbst eine aussergewöhnliche therapeutische Wirksamkeit entfalten. Dies sind Diphenylmethoxyäthylamine der allgemeinen Formel
EMI1.2
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
weise zur Herstellung oral verabreichbare Pharmazeutika eingesetzt wird, z. B. Flüssigparaffm, einem Sirup oder einer Elixierbase. Der Wirkstoff kann auch zur parenteralen Verabfolgung verwendet werden, z. B. als Suspension oder Emulsion In sterilem Wasser oder einer organischen, für Injektionspräparate üblicherweise eingesetzten Flüssigkeit, z. B. einem Pflanzenöl, wie Olivenöl, oder als sterile Lösung In Wasser bzw. einem organischen Lösungsmittel.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von neuen Diphenylmethoxyäthylaminen der allgemeinen Formel (It) und deren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der allgemeinen Formel
EMI2.1
inderR4 Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet und R, e R, und R3 die oben angeführte Bedeutung haben, durch Erhitzen mit einer Base in einem inerten Lösungsmittel hydrolysiert und gewünschtenfalls den erhaltenen Äther in ein Additionssalz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt, Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erhitzen des Amids zum Rückfluss in Äthanol mit Natriumhydroxyd durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (M) sind dadurch zugänglich, dass man ein substituiertes Diphenylmethylchlorid der allgemeinen Formel
EMI2.2
in der die Reste R, R und Ra die oben erwähnte Bedeutung haben, mit einem Amid der allgemeinen Formel
EMI2.3
umsetzt, in der R4 wie oben definiert ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erhitzen zum Rückfluss in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, In Gegenwart einer Base, z. B. Kaliumcarbonat oder einem tertiären Amin, wie Triäthylamin, durchgeführt.
Die Amide der allgemeinen Formel (V) werden dadurch erhalten, dass man die Aminogruppe in Amino- äthanol nach üblichen Verfahren für die Acylierung primärer Amine mit dem Rest- (CO)-R acyliert. Als Acylierungsmittel kommen Ester oder Säurehalogenide der allgemeinen Formel
EMI2.4
in der R5 ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest darstellt, in Betracht. Die Umsetzung kann unter Erhitzen zum Rückfluss, gegebenenfalls in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt werden.
Die Säureadditionssalze der Äther der allgemeinen Formel (II) werden auf übliche Weise hergestellt z. B. indem man die Basen mit einer äquivalenten Menge der Säure in einem inerten, organischen Lösung-
<Desc/Clms Page number 3>
mittel, wie Diäthyläther, umsetzt.
Beispiel : Eine Mischung von 5 g (0,016 Mol) N-{2-[Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-acetamid und 4 g (0, 1 Mol) Natriumhydroxyd wird in 25 ml Äthanol gelöst und 17 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Hierauf kühlt man die Reaktionsmischung und destilliert das Äthanol ab. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit 2n Salzsäure angesäuert, die wässerige
EMI3.1
Diäthyläther extrahiert.Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Beim Umkristallisieren des entstandenen Niederschlages aus Äthanol erhält man 2-[Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy]-äthylamin-hydrochlorid, Fp. 170 bis 172 C. Ausbeute 69%. Das Hydrogenmaleat schmilzt bei 126 bis 127 C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete N-{2-[Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-acetamid wird fol- gendermassen hergestellt :
EMI3.2
Mischung von 25, 4äthyl)-acetamid (hergestellt nach F. J. Mcquillin et al., J. Chem. Soc. [1955], S. 2966), 14 g Kaliumcarbonat und 100 ml Benzol wird 5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und die wässerige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und durch Abdampfen des Lösungsmittels eingeengt. Nach der Umkristallisation des Rückstandes aus Toluol erhält man N-{2-[Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-acetamid mit Fp. 112 bis 113, 50C.
EMI3.3
{2- [o-Chlor-o'- (p-fluorphenyl)-benzyloxy]-äfhyl}-acet-Umkristallisieren aus Äthanol bei 123 bis 123,5 C schmilzt.
Ausbeute 51%.
Auf ähnliche Weise können die folgenden Verbindungen der Formel (II) erhalten werden :
Tabelle :
EMI3.4
<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Salz <SEP> Umkristallisations- <SEP> Fp.
<tb>
Lösungsmittel
<tb> Cl <SEP> F <SEP> H <SEP> Hmal <SEP> a <SEP> 134-136 C
<tb> F <SEP> H <SEP> F <SEP> HCl <SEP> b <SEP> 108-110 C
<tb> Br <SEP> F <SEP> H <SEP> Hmal <SEP> a <SEP> 133 <SEP> - <SEP> 1350C <SEP>
<tb> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> Hmal <SEP> a <SEP> 134 <SEP> - <SEP> 1350C <SEP>
<tb> F <SEP> H <SEP> H <SEP> Hmal <SEP> c <SEP> 130-132 C
<tb> Cl <SEP> H <SEP> F <SEP> Hmal <SEP> d <SEP> 127-129 C
<tb>
"Hmal"= Hydrogenmaleat
Zur Umkristallisation werden folgende Lösungsmittel verwendet : a = Äthanol, Diäthyläther ; b = Methanol, Diäthyläther, Petroläther (Fraktion 28 bis 40 C) ; c = Isopropanol, Diäthyläther ; d = Äthanol, Diäthyläther, Petroläther (Fraktion 28 bis 40 C).
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.