AT332864B

AT332864B - Verfahren zur herstellung von neuen diphenylmethoxyathylaminen und deren additionssalzen

Info

Publication number: AT332864B
Application number: AT437174A
Authority: AT
Original assignee: Gist Brocades Nv
Priority date: 1972-03-07
Filing date: 1974-05-28
Publication date: 1976-10-25
Also published as: ATA437174A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   Diphenylmethoxyäthylamine.   



   Aus der brit. Patentschrift Nr. 1, 219, 609, der franz. Patentschrift Nr.   1. 377. 277   und der USA-Patentschrift Nr. 3, 032, 556 sind substituierte Diphenylmethoxyäthylamine der allgemeinen Formel 
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 bekannt, in der   R1 bis R4   Wasserstoff, Halogen oder niedere Alkylgruppen darstellen. Die genannten Patentschriften beschreiben die Eignung dieser   Diphenylmethoxyäthylamine   als Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen. 



   Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass einige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) selbst eine aussergewöhnliche therapeutische Wirksamkeit entfalten. Dies sind Diphenylmethoxyäthylamine der allgemeinen Formel 
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 weise zur Herstellung oral verabreichbare Pharmazeutika   eingesetzt wird, z. B. Flüssigparaffm,   einem Sirup oder einer Elixierbase. Der Wirkstoff kann auch zur parenteralen Verabfolgung verwendet werden, z. B. als Suspension oder Emulsion In sterilem Wasser oder einer organischen, für Injektionspräparate üblicherweise eingesetzten Flüssigkeit, z. B. einem Pflanzenöl, wie Olivenöl, oder als sterile Lösung In Wasser bzw. einem organischen Lösungsmittel. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von neuen   Diphenylmethoxyäthylaminen   der allgemeinen Formel   (It)   und deren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der allgemeinen Formel 
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   inderR4   Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet und   R, e R,   und R3 die oben angeführte Bedeutung haben, durch Erhitzen mit einer Base in einem inerten Lösungsmittel hydrolysiert und gewünschtenfalls den erhaltenen Äther in ein Additionssalz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure   überführt,   Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erhitzen des Amids zum Rückfluss in Äthanol mit Natriumhydroxyd durchgeführt. 



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel   (M)   sind dadurch zugänglich, dass man ein substituiertes   Diphenylmethylchlorid   der allgemeinen Formel 
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 in der die Reste   R,     R   und Ra die oben erwähnte Bedeutung haben, mit einem Amid der allgemeinen Formel 
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 umsetzt, in der R4 wie oben definiert ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erhitzen zum   Rückfluss   in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, In Gegenwart einer Base, z. B. Kaliumcarbonat oder einem tertiären Amin, wie Triäthylamin, durchgeführt. 



   Die Amide der allgemeinen Formel (V) werden dadurch erhalten, dass man die Aminogruppe in Amino- äthanol nach üblichen Verfahren für die Acylierung primärer Amine mit dem   Rest- (CO)-R acyliert.   Als Acylierungsmittel kommen Ester oder Säurehalogenide der allgemeinen Formel 
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 in der R5 ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest darstellt, in Betracht. Die Umsetzung kann unter Erhitzen zum Rückfluss, gegebenenfalls in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. 



   Die Säureadditionssalze der Äther der allgemeinen Formel (II) werden auf übliche Weise hergestellt z. B. indem man die Basen mit einer äquivalenten Menge der Säure in einem inerten, organischen Lösung- 

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 mittel, wie Diäthyläther, umsetzt. 



   Beispiel : Eine Mischung von 5 g (0,016 Mol) N-{2-[Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-acetamid und 4 g (0, 1 Mol) Natriumhydroxyd wird in 25 ml Äthanol gelöst und 17 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. 



   Hierauf kühlt man die Reaktionsmischung und destilliert das Äthanol ab. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit 2n Salzsäure angesäuert, die wässerige 
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Diäthyläther extrahiert.Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Beim Umkristallisieren des entstandenen Niederschlages aus Äthanol erhält man 2-[Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy]-äthylamin-hydrochlorid, Fp. 170 bis 172 C. Ausbeute 69%. Das Hydrogenmaleat schmilzt bei 126 bis 127 C. 



   Das als Ausgangsverbindung verwendete N-{2-[Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-acetamid wird fol- gendermassen hergestellt : 
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Mischung von 25, 4äthyl)-acetamid (hergestellt nach F. J. Mcquillin et al., J. Chem. Soc.   [1955],   S. 2966), 14 g Kaliumcarbonat und 100 ml Benzol wird 5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und die wässerige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und durch Abdampfen des Lösungsmittels eingeengt. Nach der Umkristallisation des Rückstandes aus Toluol erhält man N-{2-[Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-acetamid mit Fp. 112 bis 113, 50C. 
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 {2- [o-Chlor-o'- (p-fluorphenyl)-benzyloxy]-äfhyl}-acet-Umkristallisieren aus Äthanol bei 123 bis 123,5 C schmilzt.

   Ausbeute   51%.   



   Auf ähnliche Weise können die folgenden Verbindungen der Formel (II) erhalten   werden :   
Tabelle : 
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<tb> 
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Salz <SEP> Umkristallisations- <SEP> Fp.
<tb> 



  Lösungsmittel
<tb> Cl <SEP> F <SEP> H <SEP> Hmal <SEP> a <SEP> 134-136 C
<tb> F <SEP> H <SEP> F <SEP> HCl <SEP> b <SEP> 108-110 C
<tb> Br <SEP> F <SEP> H <SEP> Hmal <SEP> a <SEP> 133 <SEP> - <SEP> 1350C <SEP> 
<tb> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> Hmal <SEP> a <SEP> 134 <SEP> - <SEP> 1350C <SEP> 
<tb> F <SEP> H <SEP> H <SEP> Hmal <SEP> c <SEP> 130-132 C
<tb> Cl <SEP> H <SEP> F <SEP> Hmal <SEP> d <SEP> 127-129 C
<tb> 
 "Hmal"= Hydrogenmaleat 
Zur Umkristallisation werden folgende Lösungsmittel verwendet : a = Äthanol,   Diäthyläther ;   b = Methanol, Diäthyläther, Petroläther (Fraktion 28 bis   40 C) ;   c = Isopropanol,   Diäthyläther ;   d = Äthanol,   Diäthyläther,   Petroläther (Fraktion 28 bis 40 C). 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen halogenierten Diphenylmethoxyäthylaminen der allgemeinen Formel EMI3.5 in der R1 Fluor, Brom oder Chlor, R2 Wasserstoff oder Fluor und R3 Wasserstoff, Fluor oder Chlor be- <Desc/Clms Page number 4> deuten, mit der Massgabe, dass Rs Wasserstoff bedeutet, wenn R Fluor ist, R1 Fluor darstellt, wenn R2 Chlor ist, und R1 Fluor oder Brom bedeutet, wenn R2 und Rs Wasserstoff sind, sowie deren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der allgemeinen Formel EMI4.1 inder R4 Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet und R, R und Rs die oben erwähnte Bedeutung haben,

durch Erhitzen mit einer Base in einem inerten Lösungsmittel hydrolysiert und gewünscht- tenfalls den erhaltenen Äther in ein Additionssalz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.

2. VerfahrennachAnspruch1,dadurchgekennzeichnet,dassmanunterErhitzenzumRückfluss in Äthanol mit Natronlauge hydrolysiert.