DE1445800C - Verfahren zur Herstellung von Diben zoazepinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Diben zoazepinenInfo
- Publication number
- DE1445800C DE1445800C DE1445800C DE 1445800 C DE1445800 C DE 1445800C DE 1445800 C DE1445800 C DE 1445800C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- parts
- iminodibenzyl
- alkylene
- volume
- ether
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000007655 dibenzoazepines Chemical class 0.000 title claims description 7
- -1 carboxylic acid halide Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N Benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N Benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N Diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N ethylchloranuidyl formate Chemical compound CC[Cl-]OC=O FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 5
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical group C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N Dibenzazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N Chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050176 Methyl Chloride Drugs 0.000 description 2
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N Stilbene Natural products C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAVOCTDYPKOULU-UHFFFAOYSA-N methylchloranuidyl formate Chemical compound C[Cl-]OC=O UAVOCTDYPKOULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5H-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N Acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDKBTYIPUWJTM-UHFFFAOYSA-N CN(CCCC=1C=C(C(C(C=1)C=CC1=CC=CC=C1)=N)Cl)C Chemical compound CN(CCCC=1C=C(C(C(C=1)C=CC1=CC=CC=C1)=N)Cl)C NEDKBTYIPUWJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDJRZRZDCFFBJK-UHFFFAOYSA-N CN(CCCC=1C=CC(C(C=1)C=CC1=CC=CC=C1)=N)C Chemical compound CN(CCCC=1C=CC(C(C=1)C=CC1=CC=CC=C1)=N)C PDJRZRZDCFFBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N Ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical class OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N Reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 Serotonin Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002892 amber Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic Effects 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000000630 rising Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic Effects 0.000 description 1
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Description
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß man Dibenzoazepine der allgemeinen Formel I,
alkylen — NH — R1
in welcher X die Äthylen- oder Vinylengruppe, Y
und Z ein Wasserstoff-, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, alkylen einen geradkettigen oder
verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1 einen niederen Alkylrest bedeutet,
wobei ein Alkylrest R1 auch mit einem Alkylenrest »alkylen« zu einem PIperidinylring verbunden sein
kann, und deren Salze in einfacher Weise herstellen kann, indem man eine Verbindung der allgemeinen
Formel II,
(Π)
alkylen — N
in welcher R2 einen niederen Alkylrest bedeutet, mit
einem Carbonsäurehalogenid umsetzt und das erhaltene Dibenzoazepinderivat entweder hydrolysiert
oder, falls man als Carbonsäurehalogenid den Chlorameisensäurebenzylester
verwendet hat, hydrogenolysiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen
Säure in ein Salz überführt.
Die Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Carbonsäurehalogeniden, wie
Benzoylchlorid, Phosgen oder Kohlensäurees.terchloriden,
z. B. Chlorameisensäuremethylester, -äthylester oder -benzylester, kann in An- oder Abwesenheit
eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Diäthyläther, Diisopropyläther oder
Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Die Carbonsäurehalogenide
können in äquimolarer Menge oder in einem Überschuß verwendet werden und in letzterem
Falle als einziges Reaktionsmedium dienen. Beim Zusammengeben der Reaktionskomponenten erfolgt
oft bereits die Umsetzung unter Wärmeentwicklung und Freisetzung des den Rest R2 enthaltenden Alkylhalogenids.
Die erhaltenen Dibenzoazepinderivate werden meist durch alkalische Hydrolyse, z. B. Behandlung
mit Alkalimethallhydroxyden bei erhöhter Temperatur in höhersiedenden hydroxylhaltigen organischen
Lösungsmitteln, wie Äthylenglykol oder in niederen Alkoholen, vorzugsweise im geschlossenen
Gefäß, oder auch durch saure Hydrolyse, in Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt. Sofern
als Carbonsäurehalogenid der Chlorameisensäurebenzylester verwendet worden ist, kommt auch die
Hydrogenolyse der damit erhaltenen Dibenzoazepinderivate zu Verbindungen der allgemeinen Formel I,
z. B. durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium-Kohle,
in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie niederen, gegebenenfalls wasserhaltigen
Alkanolen, in Betracht.
Zahlreiche Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bereits bekannt und weitere in analoger Weise wie
die bekannten Verbindungen herstellbar.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel Γ bilden mit anorganischen
und organischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Äthandisulfoa-,
/J-Hydroxy-äthansulfon-, Essig-, Bernstein-, Fumar-,
Malein-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Benzoe-, Salicyl- und Mandelsäure, Salze, die zum Teil wasserlöslich
sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formell besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere
antiallergische, spasmolytische, sedative und antiemetische Wirksamkeit. Sie antagonisieren
die Wirkung von Serotonin und Reserpin und potenzieren die Wirkung von Narkotika. Sie sind überdies
als Antioxydantien sowie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer pharmakologisch wertvoller
Stoffe verwendbar.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen
wie Gramm zu Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
B e i s ρ i e 1 1
Zu der unter Stickstoff gerührten Lösung von 29 Teilen 5-(y-Dimethylamino-/?-methylpropyl)-iminodibenzyl
in 145 Teilen Benzol werden 11 Volumteile Chlorameisensäureäthylester in 50 Volumteilen Benzol
bei Raumtemperatur zugetropft, wobei schwach exotherme Reaktion erfolgt. Nach beendeter Zugabe
wird das Reaktionsgemisch 3V2 Stunden unter Rückfluß
gekocht, abgekühlt, und vom entstandenen Niederschlag abfiltriert. Das benzolische Filtrat wird
mit 2 bis 4n-Salzsäure ausgezogen, dann mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat, getrocknet und eingedampft.
Der nicht zur Kristallisation zu bringende Eindampfrückstand besteht aus 5-[y-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)-/9-methylpropyl]-iminodibenzyI,
der sofort weiterverarbeitet wird.
28 Teile des oben erhaltenen Produktes, 55 Teile Kaliumhydroxyd und 120 Volumteile Diäthylenglykol-monoäthyläther
werden während 6 Stunden auf 180 bis 190° erwärmt. Das auf Raumtemperatur abgekühlte
Reaktionsgemisch wird mit etwa 700 Volumteilen Wasser versetzt und ausgeäthert. Beim Versetzen
der Ätherphase mit überschüssiger 2n-SaIzsäure entsteht ein voluminöser, hochkristalliner Niederschlag,
der das Hydrochlorid des entstandenen 5-(y-Methylamino-/3-methylpropyl)-iminodibenzyls
darstellt. Es wird durch Filtration abgetrennt, getrocknet und aus Methanol—Aceton umkristallisiert, wobei man Blättchen
vom Schmelzpunkt 178 bis 180° erhält.
In analoger Weise werden hergestellt:
Aus 29,4 Teilen 5-(/3-Diäthylaminoäthyl)-iminodibenzyl das 5-(/9rÄthylaminoäthyl)-iminodibenzyl vom Kochpunkt 140° bei 0,03 Torr, dessen Hydrochlorid bei 259 bis 261 ° schmilzt (aus Isopropanol-Äthanol);
Aus 29,4 Teilen 5-(/3-Diäthylaminoäthyl)-iminodibenzyl das 5-(/9rÄthylaminoäthyl)-iminodibenzyl vom Kochpunkt 140° bei 0,03 Torr, dessen Hydrochlorid bei 259 bis 261 ° schmilzt (aus Isopropanol-Äthanol);
aus 28 Teilen 5-(/9-Dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl
das 5-(/J-Methylaminopropy!)-iminodibenzyl, Schmelzpunkt des Hydrochloric^ bei
174 bis 176°:
aus 29,4 Teilen 5-((5-Dimethylamine)-η-butyI)-iminodibenzyl
das 5-(<5-Methylamino-n-butyl)-iminodibenzyl, dessen Hydrochlorid bei 163
bis 165° schmilzt.
In eine gerührte Lösung von 28 Teilen 5-(y-Dimethylamino
- β - methylpropyl) - iminodibenzyl in 100 Volumteilen Benzol wird Phosgen eingeleitet,
wobei die Innentemperatur auf etwa 50° steigt. Bei dieser nunmehr durch äußere Heizung beibehaltenen
Temperatur wird die Phosgenzugabe während drei weiterer Stunden fortgesetzt. Darauf wird auf Raumtemperatur
gekühlt, vom abgeschiedenen Niederschlag abfiltriert, das benzolische Filtrat mit 2 bis
4n-Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Das verbleibende 5-[y-(N-Chlorcarbonyl-N-methylamino)-/J-methylpropyl]-iminodibenzyl
wird sofort, weiterverarbeitet. .
40 Teile dieser Chlorcarbonylverbindung, 40 Teile Kaliumhydroxyd und 160 Volumteile Diäthylengly-
- kol-monoä thy lather werden 3 Stunden auf 160° erwärmt,
wobei nach wenigen Minuten die Abscheidung eines reichlichen Niederschlags einsetzt. Die nach beendeter
Reaktion gekühlte Lösung wird mit etwa 800 Volumteilen Wasser verdünnt und ausgeäthert.
Aus der Ätherphase wird durch Zugabe überschüssiger 2 bis 4n-Salzsäure das Hydrochlorid des 5-(y-Methylamino-^-methylpropyl)-iminodibenzyls.
analog Beispiel 1 erhalten, das nach Umkristallisieren aus Methanol—Aceton
den Schmelzpunkt 178.bis 180° zeigt.
In analoger Weise werden hergestellt:
Aus 30,1 Teilen 3-Chlor-5-(/S-dimethylaminoäthylj-iminodibenzyl das 3-Chlor-5-(j3-methylaminoäthyl)-iminodibenzyl, dessen Hydrochlorid bei 238 bis 240° schmilzt;
aus 32,9 Teilen 3-Chlor-5-(y-dimethylamino-/?-methylpropyl)-iminodibenzyl das 3-Chlor-5 - (γ - methylamino - β - methylpropyl) - iminodibenzyl, dessen Hydrochlorid bei 214 bis 217° schmilzt;
In analoger Weise werden hergestellt:
Aus 30,1 Teilen 3-Chlor-5-(/S-dimethylaminoäthylj-iminodibenzyl das 3-Chlor-5-(j3-methylaminoäthyl)-iminodibenzyl, dessen Hydrochlorid bei 238 bis 240° schmilzt;
aus 32,9 Teilen 3-Chlor-5-(y-dimethylamino-/?-methylpropyl)-iminodibenzyl das 3-Chlor-5 - (γ - methylamino - β - methylpropyl) - iminodibenzyl, dessen Hydrochlorid bei 214 bis 217° schmilzt;
aus 30,4 Teilen 2,8-Dimethyl-5-(y-dimethy laminopropyl)-iminodibenzyl
das 2,8 - Dimethyl-5-(y-methylaminopropyl)-iminodibenzyl, dessen
Hydrochlorid bei 177 bis 179° schmilzt.
31,45 Teile 3-Chlor-5-(y-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl
werden in 150 Volumteilen absolutem Benzol gelöst und zu 27,5 Volumteilen Chlorameisensäureäthylestecjunter-Rühren
zügetropft. Die Reaktion ist exotherm, wobei Methylchlorid entweicht. Dann wird die Reaktionslösung filtriert, mit 2n-Salzsäure
gewaschen, hierauf getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende farblose öl kristallisiert aus
Petroläther. Das reine 3T;;Chlor-5-[y-(N-methyl-N-carbäthOxyamino)-propyl]-iminodibenzyl
schmilzt bei 68 bis 69°.
37,29 Teile S-Chlor-S-JXN-methyl-N-carbäthoxyamino)-propyl]-iminodibenzyl
werden 20 Stunden bei 160° in einer Lösung von 300 Volumteilen Diäthylenglykolmonoäther,
40 Volumteilen Wasser und 40 Teilen Kaliumhydroxyd erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
unter Wasserstrahlvakuum auf etwa das halbe Volumen eingeengt. Die Lösung wird mit
150 Volumteilen Wasser verdünnt und mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert. Nach kurzem Erhitzen wird sie mit verdünnter Natronlauge wiederum alkalisch
gestellt und gründlich ausgeäthert. Aus der getrockneten Ätherlösung erhält man nach dem Einengen
ein nahezu farbloses öl. Dieses wird mit 2n-Salzsäure versetzt, wobei reines 3-Chlor-5-(yjnethylaminopropyl)
- iminodibenzyl - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 212 bis 215° kristallisiert. Gewünschtenfalls
kann das Hydrochlorid durch Lösen in Alkohol und Ausfällen mit Äther gereinigt werden. "*·
Analog werden erhalten:
Aus 31,2 Teilen 3-Chlor-5-(y-dimethylaminopropyl)-iminostilben
und 27,5 Volumteilen Chlorameisensäureäthylester das 3 - Chlor - 5 - [y-(N-methyl
- N - carbathoxyamino) - propyl]-iminostilben vom Schmelzpunkt 94 bis 96°
(aus Petroläther oder Äthanol) und durch analoge Hydrolyse das 3-Chlor-5-(y-methylaminopropyl)-iminostilben,
dessen Hydrochlorid bei 204 bis 208° schmilzt;
aus 28 Teilen 5-(y-Dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl
und 27,5 Volumteilen Chlorameisensäureäthylester das sehr schwer kristallisierende
5-[y-(N-Methyl-N-carbäthoxyamino):propyl]-iminodibenzyl
vom Schmelzpunkt 32 bis 33,5° und daraus das 5-(y-Methylaminopropyl)-iminodibenzylhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 208,5 bis 210°;
aus 29,2 Teilen 5-(y-Dimethylamino-/9-methylpropyl)-iminostilben
das nicht kristallisierende, hochviskose gelbe 5-[y-(N-Methyl-N-carbäthoxyamino)-/?-methylpropyl]-iminostilben
und daraus das 5-(y-Methylamino-/3-methylpropyl)-iminostilben,
dessen Hydrochlorid bei 210 bis 215° schmilzt;
aus 26,4 Teilen 5-(/S-Dimethylaminoäthyl)-iminöstilben
das 5-[/3-(N-Methyl-N-carbäthoxyamino)-äthyl]-iminöstilben
und . daraus das 5-(ß- Methylaminoäthyl) - iminostilben, dessen
Hydrochlorid bei 249 bis 252° schmilzt; '
aus 29,2 Teilen 5-(<5-Dimethylamino-n-butyl)-iminostilben
das 5-[<5-(N-Methyl-N-cärbäthoxyamino)-n-butyl]-iminostilben und daraus
das 5-(o-Methylamino-n-butyl)-iminostilben, dessen Hydrochlorid bei 232 bis 2349 schmilzt;
aus 29,9 Teilen 3-Chlor-5-(0-dimethyläminoäthyl)-iminostilben
das 3 - Chlor - [ß - (N - methyl-N-carbäthoxyamino)-äthyl]-imiriöstilben
und daraus das 3-Chlor-5-(ß-methylaminoäthyl)-iminostilben, dessen Hydrochlorid bei 193
bis 195° schmilzt; ■■-■■-"·"■' '
aus 32,7 Teilen 3-Chlor-5-(y-dimethyiamino-
ß - methylpropyl) - imino'stilben 'das^-^-Chlor-5
- ίγ - (N- methyl - N - cärbäthoxyamino) - 'β- methylpropyl]
- iminostilben und daraus das 3-Chlor-5-(y- methylamino - β - methy lpropy I)-iminostilben,
dessen Hydrochlorid bei 210 bis 212° schmilzt. C
B e i s ρ i e 1 4 . .
Zu einer auf 40° erwärmten Lösung aus 9^ Teilen
Chlorameisensäuremethylester und 200 Volumteilen absolutem Toluol wird unter Rühren eine Lösung
von 141 Teilen 5-(y-Dimethylaminopropyl)-iminostilben
in 800 Volumteilen absolutem Toluol zugetropft. Eine exotherme Reaktion findet statt. Die
Temperatur wird während 2 Stunden bei 50° gehalten; nach dem Nachlassen der Hauptreaktion wird das
Reaktionsgemisch während 6 Stunden unter Rückfluß gekocht und aufgearbeitet. Das neutrale 5-[y-(Carbomethoxy
- N - methylamino) - propyl] - iminostilben schmilzt bei 86 bis 88° (umkristallisiert aus
Äther—Petroläther).
32 Teile des obigen Carbomethoxyderivates werden während 6 Stunden unter mäßigem Rückfluß mit
60 Teilen Kaliumhydroxyd in 150 Volumteilen Äthylenglykol
verseift. Man erhält das 5-(y-Methylaminopropyl)-iminostilben,
dessen Hydrochlorid bei 203 bis 205° schmilzt.
Eine Lösung von 28 Teilen 5-(y-Dimethylaminopropyi)-iminodibenzyl
in 120 Volumteilen absolutem Benzol wird zu einer Lösung von 30 Teilen Chlorameisensäurebenzylester
in 100 Volumteilen absolutem Benzol gegeben, und die Mischung wird während 6 Stunden· auf 60° erhitzt. Das neutrale Reaktionsprodukt
ist das rohe 5-[y-(N-Carbobenzoxy-N-methylamino)-propyl]-iminodibenzyl.
20 Teile des rohen Produktes löst man in 200 Volumteilen Äthanol und. 5 Volumteilen Eisessig, 5 Teile Palladium/Tierkohle
(5%ig) werden zugegeben, die Lösung gerührt und Wasserstoff eingeleitet, bis die Kohlendioxydentwicklung
beendet ist. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, das Filtrat unter Vakuum verdampft,
und der aufgearbeitete Rückstand ergibt 5-(y-Methylaminopropyl)-iminodibenzyl, dessen Hydrochlorid
bei 207 bis 209° schmilzt.
Ein Gemisch von 8 Teilen' 5-(y-Dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl
und 15 Teilen Benzoylchlorid wird im Ölbad während 14 Stunden auf 120° erwärmt. Das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch wird alsdann mit 20 Teilen Wasser und zur
Zerstörung des überschüssigen Benzoylchlorides vorsichtig noch mit 2n-Natronlauge versetzt und ausgeäthert.
Nachdem die Ätherphase nochmals mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen worden
ist, wird das basische Ausgangsmaterial (1,6 Teile) mit 2n-Salzsäure ausgezogen. Die Ätherphase wird
alsdann mit Wasser neutral gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft. Es bleiben 5,7 Teile 5-[>-(N-Benzoyl-N-methylamino)-propyl]-iminodibenzyl
zurück, die, aus Äther—Petroläther
umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 104° haben.
5,7 Teile des obenerwähnten Produktes werden mit 4 Teilen Kaliumhydroxyd in 50 Teilen Diäthylenglykolmonoäther
während 12 Stunden auf 180° erwärmt. Das auf Zimmertemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch
wird mit 500 Teilen Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit
2h-Salzsäure ausgeschüttelt, die wäßrig-saure Phase abgetrennt, alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherphase wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und verdampft. Dabei bleibt das
5-[y-Methylarriinopropyl)-iminodibenzyl zurück. Dieses
wird mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, das, aus Äthanol kristallisiert, bei 209°
schmilzt.
In eine gerührte Lösung von 4 Teilen 5-(y-Dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl
in 50 Teilen wasserfreiem Benzol werden 3,5 Teile frisch destilliertes Acetylbromid getropft. Nach beendeter Zugabe wird
das Reaktionsgemisch während 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die auf Zimmertemperatur abgekühlte
Lösung wird mit 150 Teilen Benzol verdünnt und mit 2n-Salzsäure ausgeschüttelt. Auf diese Weise
. werden 2,4 Teile basisches Ausgangsmaterial zurückgewonnen. Die Benzollösung wird mit Wasser neutral
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das ' Benzol entfernt, wobei das 5-[y-(N-Acetyl-N-methylamino)-propyl]-iminodibenzyl
vom Kochpunkt 210° bei 0,001 Torr erhalten wird.
7 Teile des obigen Produktes werden mit 100 Teilen Äthanol und 100 Teilen konzentrierter Salzsäure
während 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Äthanol wird dann wegdestilliert, das Reaktionsgemisch mit 500 Teilen Wasser versetzt und ausge·.
äthert. In der Ätherphase bleiben 5 Teile unverändertes Ausgangsmaterial zurück. Die saure wäßrige
Phase wird alkalisch gestellt und die ausgefallene Base in Äther aufgenommen. Diese Ätherlösung enthält
das 5-(y-Methylaminopropyl)-iminobenzyl, dessen Hydrochlorid bei 208° schmilzt.
Diese Verseifung kann auch alkalisch durchgeführt werden: Das Gemisch von 8 Teilen 5-[y-(N-Acetyl-N-methylamino)-propyl]-iminodibenzyl, 10 Teilen Kaliumhydroxyd und 75 Teilen Diäthylenglykolmonoäthyläther wird während 12 Stunden auf 180° erhitzt, abgekühlt, mit 750 Teilen Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die Base wird aus der Ätherphase mit 2n-Salzsäure extrahiert, und aus diesem Auszug wird die Base in üblicher Weise zurückgewonnen. Das Hydrochlorid des so erhaltenen 5-(y-Methylaminopropyl)-iminodibenzyls schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol—Äther bei 208°.
Diese Verseifung kann auch alkalisch durchgeführt werden: Das Gemisch von 8 Teilen 5-[y-(N-Acetyl-N-methylamino)-propyl]-iminodibenzyl, 10 Teilen Kaliumhydroxyd und 75 Teilen Diäthylenglykolmonoäthyläther wird während 12 Stunden auf 180° erhitzt, abgekühlt, mit 750 Teilen Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die Base wird aus der Ätherphase mit 2n-Salzsäure extrahiert, und aus diesem Auszug wird die Base in üblicher Weise zurückgewonnen. Das Hydrochlorid des so erhaltenen 5-(y-Methylaminopropyl)-iminodibenzyls schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol—Äther bei 208°.
a) Eine Lösung von 32 Teilen 5-[/3-(l'-Methylpiperidinyl-(2')-äthyl]-iminodibenzyl
in 150 Volumteilen absolutem Benzol wird unter Rühren tropfenweise zu 27,5 Volumteilen Chiorameisensäureäthylester
gegeben. Die Reaktion verläuft exotherm, wobei sich Methylchlorid entwickelt, und ist nach etwa
einer halben Stunde beendet. Darauf wird die Reaktionslösung filtriert, mit 2 η-Salzsäure gewaschen, getrocknet
und eingeengt. Das 5-[/S-(l'-Carbäthoxypiperidinyl-(2')-äthyl]-iminodibenzyl
bleibt als öl zurück.
b) Das nach a) erhaltene Rohprodukt wird während 20 Stunden in einer Lösung, bestehend aus 300 Volumteilen
Diäthylenglykolmonoäthyläther, 40 Volumteilen Wasser und 40 Teilen Kaliumhydroxyd, auf 160°
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck auf ungefähr das halbe Volumen
eingeengt, mit 150 Volumteilen Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach kurzem
Erhitzen wird die Lösung wiederum alkalisch gestellt und gründlich ausgeäthert. Der Ätherextrakt ergibt
das 5-[/S-Piperidinyl-(2')-äthyl]-iminodibenzyl vom
Kochpunkt 200° bei 0,Ö5Torry dessen Fumarat bei
221 bis 224° schmilzt. .
3,22 Teile 5 -[y - (N - Äthyl - N - isopropylamino)-propyl]-iminodibenzyl
werden in 15 Volumteilen ab-
.solutem Benzol gelöst und auf 70° erwärmt. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren eine solche
von 1,29 Teilen Chlorameisensäureäthylester in 15 Volumteilen absolutem Benzol und erwärmt anschließend
während 4 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und
unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält das amorphe 5-[y-(N-Äthyl-N-carbäthoxyamino)-propyl]-iminodibenzyl.
2,45 Teile des so erhaltenen Carbamate werden mit 30 Volumteilen
Diäthylenglykolmonoäthyläther und 4 Teilen Ätzkali während 6 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Abkühlen wird mit 150 Volumteilen
Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 2n-Salzsäure ausgeschüttelt.
Die vereinigten salzsauren Auszüge werden mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und mit
Chloroform extrahiert. Der organische Auszug wird getrocknet und unter reduziertem Druck vollständig
eingeengt, und das zurückbleibende rohe 5-(y-Äthylaminopropyl)-iminodibenzyl
wird in das Hydrochlorid übergeführt, das bei 236 bis 238° schmilzt (umkristallisiert
aus Methanol—Aceton).
25 B e i s ρ ie I 10
a) Eine Lösung von 6,25 Teilen Chlorameisensäurephenylester
in 10 Volumteilen absolutem Toluol wird innerhalb 30 Minuten unter Ruhren zu 30,
einer auf 70° vorgewärmten Lösung von 5,6 Teilen 5 - (y - Dimethylaminopropyl) - iminodibenzyl in
40 Volumteilen absolutem Toluol gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionslösung während
4 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das rohe 5-[y-(N-Carbophenoxy-N-methylamino)-propyl]-iminodibenzyl
in Form eines Öls.
b) Die Verseifung des gemäß a) erhaltenen Rohproduktes in einer zum Beispiel 1 analogen Weise
führt zum 5-(y-Methylaminopropyl)-iminodibenzyl, dessen Hydrochlorid bei 208° schmilzt.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Dibenzoazepinen der allgemeinen Formel I, ·
(I)
alkylen — NH — R1
in welcher X die Äthylen- oder Vinylengruppe, Y ein Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen
niederen Alkylrest, Z ein Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, alkylen einen
geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1 einen niederen
Alkylrest bedeutet, wobei ein Alkylrest R1 auch mit einem Alkylenrest »alkylen« zu einem Piperidinylring
verbunden sein kann, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
(Π)
alkylen — N
in welcher R2 einen niederen Alkylrest bedeutet,
mit einem Carbonsäurehalogenid umsetzt und "das erhaltene Dibenzoazepinderivat entweder
hydrolysiert oder, falls man als Carbonsäurehalogenid den Chlorameisensäurebenzylester verwendet
hat, hydrogenolysiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer
anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Carbonsäurechlorid
ein Kohlensäureesterchiorid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Carbonsäurechlorid
Chlorameisensäureäthylester, Benzoylchlorid oder Phosgen verwendet.
109 616/25"
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2532420A1 (de) | Phenylessigsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH616921A5 (de) | ||
| DE2803651C2 (de) | ||
| DE2147023C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1H- Tetrazol-Verbindungen | |
| DE2603600A1 (de) | Alpha-aminomethyl-5-hydroxy-2- pyridinmethanol-derivate | |
| DE1135461B (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phthalimidinen | |
| DE2426149B2 (de) | 7-Fluor-substituierte Phenothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| EP0217018B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoacrylsäureestern | |
| DE1445800C (de) | Verfahren zur Herstellung von Diben zoazepinen | |
| CH460773A (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-phenacyl-piperidinen | |
| AT228794B (de) | Verfahren zur Herstellung von N-heterocyclischen Verbindungen | |
| CH621782A5 (de) | ||
| DE1620206C (de) | N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-äthanotetrahydronororipavine und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE1802656B2 (de) | 3,3-Diphenylpropylaminoalkanolester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| AT332864B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen diphenylmethoxyathylaminen und deren additionssalzen | |
| DE2505415C3 (de) | Phosphinylanthranilsäure- bzw. Aminonicotinsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zubereitungen | |
| CH638490A5 (de) | Anilide mit hustenhemmender wirkung und verfahren zur herstellung derselben. | |
| AT224819B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen N-Allyl-nor-atropins | |
| DE2144569C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-methyl-5-alkyl-oder-alkoxyindol-3-essigsäuren oder ihren Estern | |
| DE2339528C3 (de) | Basische Äther und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1965361A1 (de) | N-Methylpiperidinderivate,ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| CH407127A (de) | Verfahren zur Herstellung von N-heterocyclischen Verbindungen | |
| DE2332081A1 (de) | Verfahren zur herstellung von indan-1carbonsaeurederivaten | |
| DE1228260B (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten 1-Alk'yl-piperidin-monocarbonsaeureamiden | |
| DE1108226B (de) | Verfahren zur Herstellung von hypotensiv wirkenden Phenylpiperazinen |