DE1228260B - Verfahren zur Herstellung von substituierten 1-Alk'yl-piperidin-monocarbonsaeureamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten 1-Alk'yl-piperidin-monocarbonsaeureamiden

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DE1228260B
DE1228260B DEA23091A DEA0023091A DE1228260B DE 1228260 B DE1228260 B DE 1228260B DE A23091 A DEA23091 A DE A23091A DE A0023091 A DEA0023091 A DE A0023091A DE 1228260 B DE1228260 B DE 1228260B
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DEA23091A
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Phil Bo Thuresson Af Ekenst Dr
Boerje Per Harald Egner
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Saab Bofors AB
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Bofors AB
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Int. Cl.:
C07d
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12ρ -l/Öl
Nummer: 1228 260
Aktenzeichen: A 23091IV d/12 ρ
Anmeldetag: 19. Juli 1955
Auslegetag: 10. November 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 1-Alkyl-piperidin-monocarbonsäureamiden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Pyridinmonocarbonsäurearylid der allgemeinen Formel I
CO-NH
R2
y v
R3
I ίο
R4
Verfahren zur Herstellung von substituierten
l-Alk!yl-piperidin-monocarbonsäureamiden
Anmelder:
Aktiebolaget Bofors, Bofors (Schweden)
Vertreter:
Dr. W. Koch und Dr. R. Glawe, Patentanwälte,
München 22, Liebherrstr. 20
worin Rs einen niedrigen Alkylrest oder ein Chloratom, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen niedrigen Alkylrest oder einen Alkoxyrest, R4 ein Wasserstoff- oder Chloratom, einen niedrigen Alkylrest oder einen Alkoxyrest darstellt oder worin R2, R3 und Ri je ein Wasserstoffatom bedeuten, zur entsprechenden Piperidinverbindung hydriert und diese Verbindung der allgemeinen Formel II
CO-NH
R3 Π
am ringständigen Stickstoffatom zu einer Verbindung III alkyliert, worin Rx eine Alkylgruppe bedeutet.
CO —NH
N
Ri
R3 ΠΙ
Die durch die obige allgemeine Formel III dargestellten Verbindungen sind neu und haben sich als ausgezeichnete Lokalanästhetika mit im Vergleich zu ihrer Wirksamkeit nur geringer Toxizität erwiesen.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Amide sind weniger toxisch als die als Lokalanästhetika bekannten Anilide und besitzen außerdem eine längere Wirkungsdauer. So beträgt der LDso-Wert beispiels-AIs Erfinder benannt:
Dr. phil. Bo Thuresson af Ekenstam, Bofors;
Börje Per Harald Egner, Karlskoga (Schweden)
Beanspruchte Priorität:
Schweden vom 21. Juli 1954 (6685)
weise für das erfindungsgemäß herstellbare 1-Methylpiperidin - 2 - monocarbonsäure - 2',6' - dimethyl - anilid 43,1 mg pro Kilogramm Versuchstier gegenüber 27,7 mg pro Kilogramm Versuchstier bei dem bekannten Diäthylaminoessigsäure-2,6-dimethyl-anilid.
Auch zeigen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen geringere Subtoxizität, worunter man die Dosis versteht, bei der das Versuchsobjekt deutliche Zeichen von Nebenwirkungen erkennen läßt, wie Übelkeit, Erbrechen, Gleichgewichtsstörungen. Der Subtoxizitätswert beträgt für 1-Methyl - piperidin - 2 - monocarbonsäure - 2', 6' - dimethylanilid 7,2 mg pro Kilogramm Versuchstier gegenüber nur 2,5 mg pro Kilogramm Versuchstier bei Diäthylaminoessigsäure-2,6-dimethyl-anilid.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben den weiteren Vorteil, daß sie sich infolge ihrer längeren Wirkungsdauer auch bei Spinalanästhesie anwenden lassen, was bei dem bekannten Diäthylaminoessigsäure-2,6-dimethyl-anilid wegen der zu kurzen Wirkungsdauer nicht möglich ist.
Die Hydrierung kann mit den gewöhnlichen Hydrierungs-Katalysatoren in wäßriger Lösung durchgeführt werden; der Hydrierung kann ein Salz, beispielsweise das Hydrochlorid des Pyridincarbonsäurearylids oder in einem organischen Lösungsmittel das freie Arylid unterworfen werden. Die
609 710/300
Reaktion verläuft am besten in einer alkoholischen Lösung in Gegenwart von 2 Mol Essigsäure oder in Eisessig allein unter Benutzung von Platinschwarz als Katalysator. Dann verläuft die Hydrierung glatt bei 2 bis 5 atm Druck und bei einer Temperatur von 50 bis 800C. Am Ende der Hydrierung wird der Katalysator abgesaugt, und, falls Alkohol als Lösungsmittel benutzt wurde, wird Natriumhydroxyd in Form einer 40- bis 50%igen wäßrigen Lösung in äquivalenter Menge der benutzten Essigsäure zugefügt. Durch Zusatz des gleichen Volumens Äther wird eine vollständige Fällung von Natriumacetat erreicht. Nach Filtration des Acetats und Abdampfen bis zur Trockne wird das hydrierte Amid in fast vollständig reinem Zustand gewonnen. Bei Benutzung von Eisessig als Lösungsmittel wird eine dem Amid äquivalente Menge konzentrierter Salzsäure zugefügt, und es wird zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Hydrochlorid wird dann in Wasser gelöst und das freie Arylid mit Alkali gefällt.
Die Alkylierung des Ringstickstoffatoms läßt sich sehr leicht mit gewöhnlichen Alkylierungsmitteln in der üblichen Weise durchführen. Das Fehlen von komplizierten Sekundärreaktionen ist bemerkenswert. Die Äthylierung kann beispielsweise durch Erhitzen auf etwa 1000C für 1^ bis 3 Stunden mit einem Überschuß an Diäthylsulfat durchgeführt werden. Das alkylierte Produkt wird dann mit Äther, Benzin oder anderen Lösungsmitteln in Form eines äthylschwefelsauren Salzes gefällt, die Lösung dekantiert, das Produkt in Wasser gelöst und mit Aktivkohle gereinigt. Die freie Base wird durch Zusatz von Natronlauge gefallt und mit einem Lösungsmittel, z. B. Äther, extrahiert. Nach Filtration oder Extraktion und Abdampfen ist das Produkt zur Herstellung von Salzen rein genug. Die Alkylierung kann leicht auch mit anderen Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogenid oder Ameisensäure und Formaldehyd, ausgeführt werden.
Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung hydriert man Picolinsäure-2,6-dimethyl-anilid und methyliert die entstandene Verbindung am ringständigen Stickstoff mit Dimethylsulfat.
Für therapeutische Zwecke ist es zweckmäßig, Salze von organischen oder anorganischen Säuren zu benutzen. Die Hydrochloride sind hierfür am besten geeignet.
Beispiel 1
200 Gewichtsteile Picolmsäure-2',6'-dimethyl-anilid werden in 700 Gewichtsteilen Eisessig gelöst. Die Lösung wird dann mit Wasserstoffgas in Gegenwart von 1% Platinoxyd, bezogen auf Anilid, hydriert. Die Hydrierung erfolgt bei etwa 5 atm Druck und einer Temperatur von 70 bis 8O0C, bis die berechnete Menge Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird abgesaugt und die Lösung mit 90 Gewichtsteilen konzentrierter Salzsäure gemischt, worauf man die Lösung im Vakuum bis zur Trockne eindampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 1000 Gewichtsteilen Wasser gelöst, wonach man den pH-Wert auf etwa 5,5 einstellt. Nach Extraktion mit Toluol und Behandlung mit Kohlenstoff wird die Lösung mit Lauge versetzt, bis ein pH-Wert von 12 erreicht wird, wobei man eine kristalline Fällung von Pipecolincarbonsäure-2',6'-dimethyl-anilid erhält. Dieses Anilid wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 93%.
Zu 10 Gewichtsteilen Pipecolincarbonsäure-2',6-dimethyl-anilid werden 20 Gewichtsteile Diäthylsulfat zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden auf 90 bis 1000C erhitzt. Nach Abkühlung werden 200 Volumteile Äther zugesetzt. Nach kräftigem Schütteln wird der Äther abgetrennt, und das öl wird mit einer neuen Menge Äther geschüttelt, dann in Wasser gelöst und mit Kohlenstoff behandelt. Die Base N-Äthyl-pipecolincarbonsäure^o'-dimethyl-anilid wird mit Alkali in kristalliner Form ausgefällt. Ausbeute 90%.
Beispiel 2
Man stellt Pipecolincarbonsäure-2',6'-dimethylanilid nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise her.
10 Gewichtsteile dieses Anüids werden in 20 Volumteilen Methanol gelöst und mit 5 Gewichtsteilen Kaliumcarbonat und 5,2 Gewichtsteilen Dimethylsulfat gemischt. Nachdem man 6 Stunden lang unter Rühren am Rückflußkühler gekocht hat, wird die Lösung filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Kohle behandelt und mit Alkali gefällt, wobei N-Methyl-pipecolincarbonsäure-2',6'-dimethyl-anilid in kristalliner Form erhalten wird. Ausbeute 85%.
Beispiel 3
200 Gewichtsteile Nicotinsäure-2'-chlor-6'-methylanilid werden in 600 Gewichtsteilen Methanol gelöst, mit 120 Gewichtsteilen Essigsäure und 4 bis 5 Gewichtsteilen Platinoxyd gemischt und dann bei 2 bis 5 kg/cm2 Wasserstoffgasdruck und 500C hydriert. Wenn kein Wasserstoffgas mehr absorbiert wird, wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 80 Gewichtsteilen NaOH in Wasser zu einer 40- bis 50%igen Lösung sowie mit 500 Gewichtsteilen Äther gemischt. Nach Abkühlung wird die Fällung von Natriumacetat abgesaugt und das Filtrat bis zur Kristallisation eingedampft.
10 Gewichtsteile des kristallisierten Rückstandes werden mit 20 Gewichtsteilen Diäthylsulfat gemischt und 30 Minuten lang auf 1000C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden 40 Teile Wasser zugesetzt und der Überschuß von Diäthylsulfat m^ Äther extrahiert. Die von Äther und Diäthylsulfat befreite Lösung wird mit Kohle behandelt und mit Alkali gefällt, worauf N-Äthylnipecotinsäure-2'-chlor-6'-methyl-anilid in kristalliner Form ausfällt. Ausbeute 85%.
Beispiel 4
Man verfährt, was die Hydrierung betrifft, gemäß den Angaben des Beispiels 3 mit der Ausnahme, daß man an Stelle von Nicotinsäure-2'-chlor-6'-methylanilid das Isonicotinsäure-2'-äthyl-anilid als Ausgangsmaterial verwendet und dadurch zum Isonipecotinsäure -T- äthyl - anilid als Hydrierungsprodukt gelangt.
10 Gewichtsteile des Hydrierungsproduktes werden in 20 Gewichtsteilen n-Butylalkohol gelöst und mit 5 Gewichtsteilen Kaliumcarbonat und 5,9 Gewichts-
teilen n-Butylbromid gemischt. Nachdem 10 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler gekocht wurde, wird die Lösung gekühlt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Kohle behandelt und mit Alkali gefällt, wobei 1-n-Butylisonipecotinsäure-2'-äthyl-anilid in kristalliner Form erhalten wird. Ausbeute 83%.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten 1-Alkyl-piperidin-monocarbonsäureamiden, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Pyridin-monocarbonsäurearylid der allgemeinen Formel I
IO
worin R2 einen niedrigen Alkylrest oder ein Chloratom, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen niedrigen Alkylrest oder einen Alkoxyrest, R4 ein Wasserstoff- oder Chloratom, einen niedrigen Alkylrest oder einen Alkoxyrest darstellt oder worin R2, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom bedeuten, zur entsprechenden Piperidinverbindung hydriert und diese Verbindung der allgemeinen Formel II
am ringständigen Stickstoffatom zu einer Verbindung III alkyliert, worin Ri eine Alkylgruppe bedeutet.
R2
CO-NH
Ri
R3 ΠΙ
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Picolinsäure-2,6-dimethylanilid zur entsprechenden Piperidinverbindung hydriert und diese am ringständigen Stickstoffatom mit Dimethylsulfat methyliert.
In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 519 408;
schwedische Patentschriften Nr. 128 901, 130 729; Ber. d. Deutsch. Chem. Ges., Bd. 50, S. 386 bis (1917);
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 49, S. 1309 (1927).
60S 710/300 11.66 © Bundesdruckerei Berlin
DEA23091A 1954-07-21 1955-07-19 Verfahren zur Herstellung von substituierten 1-Alk'yl-piperidin-monocarbonsaeureamiden Pending DE1228260B (de)

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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2519408A (en) * 1946-10-09 1950-08-22 Schering Corp Antispasmodics

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2519408A (en) * 1946-10-09 1950-08-22 Schering Corp Antispasmodics

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