DE2339185A1

DE2339185A1 - Isoxazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2339185A1
Application number: DE2339185A
Authority: DE
Inventors: Amedeo Omodei-Sale
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1972-08-17
Filing date: 1973-08-02
Publication date: 1974-02-28
Also published as: ATA720373A; AU5872373A; IL42890A; US3853903A; CA995680A; FR2196166B1; AR195048A1; LU68243A1; IL42890A0; JPS4956975A; RO66744A; SU481157A3; HU166257B; DD107045A5; CH575934A5; ES417674A1; FR2196166A1; ZA734775B; GB1381249A; NL7311234A

Description

«CHTSANWÄLTE

3R. JUR. DlPL-CHENA. WALTER BEIL 9 ^ ^ Q 1

ALFRED HOEPPENER "°° '

DR. JUR. DIPL-CHSM. H.-J. WOLFF fi *,,„

DR. JUR. HANS CHR. BEIL '* ^ftU9·

FRANKFURTAM MAIN-HOCHST

Unsere Nr. 18 760 _ Ec/tk

Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand, Italien

Isoxazolidinderivate und Verfahren zu ihrer

Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Isoxazolidinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung Isoxazolidinderivate der allgemeinen Formel:

OCH

\i or in R und R^ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff atome, niedere Alkylgruppen, niedere Carboalkoxygruppen oder Phenylgruppen bedeuten, wobei nur einer der Reste R und R. ein Wasserstoffatom ist, und R_?

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eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Acylgruppe darstellt. Die Ausdrücke "niedere Alkylgruppe" und "niedere Acylgruppe" bedeuten hier Alkyl- und Acylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, während der Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man ein Isoxazolidin der Formel

NH

^Rl

worin R und R die vorstehende Bedeutung haben, entweder in Form der freien Base oder in Form des Säureanlajerungssalzes mit einem Acy!halogenid der Formel

OCIL

Hal OC

worin Rp die vorstehende Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom (d.h. ein Chlor-, Brom-, Jod- oder ein Fluoratom) darstellt, in Gegenwart eines Halogenwasserstoff akzeptors , der vorzugsweise ein tertiäres aliphati· sches Amin, wie z.B. Triäthylamin, oder Pyridin oder ein Picolin ist, umsetzt.

Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem halogenierten niederen Kohlenwasserstoff, Tetrahydrofuran und dergl., insbesondere Methylenchlorid, bei einer Temperatur, die von etwa

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O C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels schwanken kann, wobei vorzugsweise Raumtemperatur als untere Grenze angewendet wird, durchgeführt. Die Umsetzungsdauer kann etwa 2 bis etwa 6 Stunden betragen, wobei die besten Ergebnisse erhalten v/erden, wenn die Umsetzung innerhalb von 3 bis 5 Stunden abgeschlossen ist. Obgleich die Mengen der Reaktionsteilnehmer nicht kritisch sind, ist es zweckmäßig, etwa äquimolare Mengen des Isoxazolidinderivates und des Acy!halogenide einzusetzen, während die organische Stickstoffbase im allgemeinen in einem Verhältnis von 1,1 - 1,5 Mol Stickstoffbase für jedes Äquivalent der am Ende der¹ Reaktion insgesamt vorhandenen Säure angewendet wird. Die Endprodukte werden dann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Verfahren gewonnen und auf übliche V/eise , z.ß. durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, durch Destillation oder durch Chromatographie, gereinigt.

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Isoxa.zolidinverbindungen werden wie in den Beispielen beschrieben hergestellt, während die aromatischen Acy!halogenide aus den entsprechenden Säuren nach bekannten Verfahren erhältlich sind.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung erwiesen sich als wirksam auf das zentrale Nervensystem, wobei diese Wirksamkeit im wesentlichen durch lang andauernde hypnotische, beruhigende und muskelentspannende Effekte gekennzeichnet ist. Die Verbindungen haben auch einen starken angst lindernden Effekt.

Diese Eigenschaften wurden nach Verabreichung wirksamer Mengen der Verbindungen an Mäuse und Ratten be-

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stimmt. Eine Beeinträchtigung der motorischen Koordination und des Aufrichtungsreflexes nach derartigen Verabreichungen wurde als ein Maß für den hypnotischen Effekt angesehen, während eine Verminderung der spontanen Tätigkeit dem beruhigenden Effekt zugeschrieben wurde. Der muskelentspannende Effekt wurde durch Prüfung des Muskeltonus bestimmt, und der angst lindernde Effekt wurde auf der Grundlage der Aufhebung der sekundär bedingten Reaktion gemessen. In repräsentativen Versuchen erwiesen sich Mengen von etwa 20 bis etwa mg/kg i.p. der Verbindungen der Beispiele-.1, 3, 5, 6 und 7 als wirksam hinsichtlich der vorstehenden Parameter. Darüberhinaus sind diese' günstigen biologischen Eigenschaften im allgemeinen mit einer sehr geringen Toxizität gekoppelt, da die LDj-Q-Werte in Mäusen höher als 600 mg/kg i.p. sind.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 ^

5-Methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-isoxazolidin

a) Eine Lösung von 26 g (0,25 Mol) n-Hydroxyurethan und 54 g (0,25 Mol) 1,3-Dibrombutan in 500 ml absolutem Äthanol wurde unter Rühren bei 5°C mit einer Suspension von 35,7 g (0,25 Mol) Kalium-hydroxyurethan in 100 ml absolutem Äthanol versetzt, und das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur noch 3 Stunden fortgesetzt. Dann wurde tropfenweise bei Raumtemperatur eine Lösung von 14 g (0,25 Mol) Kaliumhydroxid in 100 ml absolutem Äthanol zugesetzt, das Rühren wurde bei Raumtemperatur eine weitere Stunde fortgesetzt,und anschließend wurde das Gemisch 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die gebildeten festen, unlöslichen Mineralsalze wurden ab filtriert,

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und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthylather gelöst, 2 χ mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum ein^of^pft, und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Dabei wurden 23,4 g rohes 2-Carbäthoxy-3-methyl-isoxazolidin mit einem Siedepunkt von 110 112⁰C bei 20 mm Hg erhalten.

b) Eine Lösung von 22,5 g des rohen 2-Carbäthoxy-3-methyl-isoxazolidin ,in 370 ml einer 18 $-igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und anschließend mit 150 ml einer 50 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Es trennte sich ein öliges Produkt ab, das mit Benzol extrahiert wurde, und die erhaltene Lösung wurde über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft, und der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 6,65 g rohes 3-Methyl-isoxazolidin mit einem Siedepunkt von 75 bis 90°0 hei 100 mm Hg.

c) Eine Lösung von 6,75 g des rohen 3-Methyl-isoxazolidin und 12 ml (0,085 Mol) Triäthylamin in 135 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren tropfenweise bei 5 ~ 10°C mit einer Lösung von l8 g (0,078 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 90 ml Methylenchlorid versetzt. Das Rühren wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Wasser, Chlorwasserstoffsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen und über Natrium-

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sulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels Vfurde ein öliger Rückstand erhalten, der in Diisopropyläther aufgenommen wurde. Es fiel ein Feststoff aus, der abfiltriert und aus Diisopropylather umkristallisiert wurde, wobei 10,8 g 3~Methy1-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-isoxazolidin mit einem Schmelzpunkt von 83 84°C erhalten wurden.

Beispiel 2 2-(4-Acetoxy-3j5-dimethoxybenzoyl)-3-methyl-isoxazolidin

Diese Verbindung wurde im wesentlichen nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei als Ausgangsstoffe 3-Methyl-isoxazolidin und 4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoylchlorid eingesetzt wurden. Die Ausbeute betrug 56»^ %, und die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 87 - 89⁰C.

Beispiel 3 4-Äthyl-2-(3_J ¹ts5-trimethoxybenzo;7l)-isoxazolidin

a) Eine Lösung von Natrium-hydroxyurethan, die durch Versetzen von 225 g (2,14 Mol) M-Hydroxyurethan gelöst in 26ΟΟ ml wasserfreiem Dimethylformamid mit 3^,7 g (1,15 Mol) einer 80 #-igen öligen Suspension von Natriumhydrid bei Raumtemperatur erhalten worden war, wurde tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 226 g (1,15 Mol) 2-Ä'thyl-l,3-dibrompropan in 6OO ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Das Rühren wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt, und anschließend wurden 3^,7 g (1,15 Mol) einer 80 ^-igen öligen Suspension von Natriumhydrid zugesetzt, wobei

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die Temperatur bei etwa 15 - 2O⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Dimethylformamid bei 50⁰C im Vakuum abdestilliert, und der in Wasser gelöste Rückstand wurde 5 x mit Diäthylather extrahiert. Die Ätherlösungen.wurden gesammelt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene ölige Rückstand wurde destilliert, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde, das unter Verwendung von Benzol und Gemischen aus Benzol und Diäthylather als Eluierungsmittel ehromatographiert wurde. Aus den Benzol-Diäthyläther-Fraktionen wurden 62,3 g 2-Carbäthoxy-¹l-äthyl-isoxazolidin mit einem Siedepunkt von 108⁰C bei 1,5 mm Hg erhalten.

b) Die unter (a) erhaltene Verbindung wurde nach dar Arbeitsweise (b) von Beispiel 1 hydrolysiert, wobei Jj-Äthyl-isoxazolidin in einer Ausbeute von 62,5 % mit einem Siedepunkt von 115 - 117°C bei 110 - 130 mm Hg erhalten wurde.

c) Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde dadurch erhalten, daß man äquimolare Mengen an 4-Ä'thy 1-isoxazolidin und ^,^,S-Trimethoxybenzoylchlorid nach der Arbeitsweise (c) von Beispiel 1 umsetzte. Die Ausbeute betrug 86,5 %» und die Verbindung hatte einen Siedepunkt von l80 185°C bei 0,1 mm Hg.

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Beispiel 4

5-Carbomethoxy-5-methyl-2-(3_J4_>5-trimethoxybenzoyl)-isoxazolidin

Diese Verbindung wurde nach der Arbeitsweise (c) von Beispiel 1 erhalten, wobei als Ausgangsmaterial 5-Carbomethoxy-5-methyl-isoxazolidin, hergestellt nach dem Verfahren von M. Ochiai, M. Obayashi und K. Morita, abgedruckt in Tetrahedron, Bd. 23 (1967), S. 264l, und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid eingesetzt wurden. Die Au3r>"nt;e betrug 71 % und die Verbindung hatte einen Siedepunkt von 195°C bei 0,1 mm Hg.

Beispiel 5

2- (^J-Acetqxy-3 ,5-dimethoxybenzoyl)-5-carbornethoxy-5-msthy1-isoxazolidin

Die Titelverbindung wurde im wesentlichen nach der Arbeitskreise (c) von Beispiel 1 hergestellt, wobei als Ausgangsmaterialien 5-Carbomethoxy-5-methy1-isoxazolidin und ⁱ*-Acetoxy-3,5-diruethoxybenzoylchlorid verwendet wurden. Die Ausbeute betrug 83,5 % und die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 98 - 99⁰C (aus absolutem itthanol).

Beispiel 6 5-?>r^fyl-2-(3_>4_;5-triTnethoxybenzoyl)-isoxazolidin

a) Eine Suspension von 15,3 g (0,107 Mol) Kaliumhydroxyurethan in 100. ml absolutem ethanol vmrde unter

k 0 9 8 0 9 / Ί 1 8

Rühren bei Raumtemperatur mit 14,15 g (0,051 Mol) l-Phenyl-l,3-dibrompropan versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 2,5 Stunden bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches gerührt. Der sich bildende anorganische Niederschlag wurde abfiltriert, und das Piltrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthylather gelöst, und es bildete sich nach Zusatz einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff ein Niederschlag, der nach Filtration 1,95 g 5-Phenyl-isoxazolidin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 116 - 122 C ergab. Die säuren ätherischen Mutterlösungen wurden mit 10 £-iger wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, mit Wasser gewäsehen, über Natriumsulfat getrocknet und zur ..Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 4 g 2-Carbäthoxy-5~phenylisoxazolidin mit einem Siedepunkt von 115 - 130⁰C bei 0,1 mm Hg erhalten wurde.

b) Eine Lösung von 3₃35 g 2-Carbäthoxy-5-phenyl-isoxazolidin in 28 ml absolutem Äthanol wurde mit einer Lösung von 1,1 g Kaliumhydroxid in 2,8 ml Wasser versetzt, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde das Äthanol im Vakuum verdampft und der erhaltene Rückstand in MethylenChlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in einer kleinen Menge absolutem Äthanol gelöst und anschließend mit einer alkoholischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure behandelt. Nach Verdünnen mit Diäthylather fielen 1 g 5-Phenyl-isoxazolidin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 128 - 131°C aus.

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c) Ein Gemisch aus 1,4 g (0,0075 Mol) 5-Phenyl-isoxazolidin-hydrochlorid und 2,5 ml (0,018 Mol) Triäthylamin in 15 ml Methylenchlorid wurde tropfemveise unter Rühren mit einer Lösung von 1,75 g (0,075 Mol) 3_S4,5-Trimethoxybenzoylehlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang unter. Rühren am Rückfluß erhitzt, anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene ölige Rückstand in 40 ml Diisopropyläther gelöst,, und die erhaltene Lösung v/urde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, durch Filtration von unlöslichen Stoffen getrennt und dann im Vakuum zur Trockene konzentriert, wobei 2,3 g 5~Phenyl-2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)· isoxazolidin in Form eines reinen, dicken, nicht destillierbaren Öles erhalten wurden.

Beispiel 7 3-Phenyl-2-(3,4_i5-Trimethox.ybenzoyl)-isoxazolidin

a) Eine Lösung von 14,6 g (0,1 Mol) Kalium-hydroxyurethan und 10,5 g (0,1 Mol) N-Hydroxyurethan in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde unter Rühren mit einer Lösung von 19,7 g (0,1 Mol) ß-Brommethylstyrol in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde lang gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand in Diäthylather gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 5 ?-iger wässriger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaso"F>n, über Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand

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wurde aus Diisopropylather umkristallisiert, wobei 19 g N-Carbäthoxy-O-cinnamyl-hydroxylamin mit einem Schmelzpunkt von 59 - 6l°C erhalten wurden.

b) Eine gesättigte Lösung von Bromwasserstoff in 750 ml Methylenchlorid wurde bei 0⁰C mit einer Lösung von 15,5 g N-Carbäthoxy-O-cinnamy!-hydroxylamin in 75 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 0⁰C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft, wobei 26,9 g rohes, öliges N-Carbäthoxy-O-(3-brom-3-phenylpropyl)-hydroxylamin erhalten wurden, die in dieser Form für die folgende Stufe verwendet wurden.

c) Eine Lösung von 1,8 ml M-Methy!piperidin in 30 Dimethylformamid v/urde unter Rühren mit einer Lösung von 2,35 g des rohen-Produktes aus Stufe (b) in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 5O⁰C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in 160 ml Wasser gegossen und 3 x mit Diäthylather extrahiert χ Die Ätherlösungen wurden gesammelt und nacheinander rait verdünnter- Chlorwasserstoff säui'e , mit verdünnter /iatriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel vmrde in Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 0,46 g 2-Carbäthoxy-3-pheny1-isoxazolidin mit einem Siedepunkt von 115⁰C bei 0,2 mil Hg erhalten wurden.

Ci) Unter Verwendung von 0,81 g 2-Carbäthoxy-3-pheny1-isoxazolidin als Ausgangsmaterial wurden im wesentlichen nach der Arbeit3'.-,'eise (b) von Beispiel 6 0,12 g i-Phenyl-

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BAD ORJGiNAL

Λ*.

isoxazolidin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von lh"J - 150 C (aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und Diäthylather) erhalten.

e) Unter Verwendung von 3~Phenyl-isoxazolidin-hydrochlorid und J>_fk ,5-Triraethoxybenzoylchlorid als Ausgangsmaterialien wurden im wesentlichen nach der Arbeitsweise (c) von Beispiel 6 0,12 g 3-Phenyl-2-(3j^s5-trimethoxybenzoyl)-isoxazolidin mit einem Schmelzpunkt von 91 - 93°C (aus Diisopropylather) erhalten.

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Claims

Pat qn τ. Ansprüche

Isoxazolidinderivate der allgemeinen Formel:

,OCH.,

OCH-

worin einer der Reste R und R^ ein Wasserstoffatom, eine niedere .Alkylgruppe, eine niedere Carboalkoxygruppe oder eine Phenylgruppe und der andere der Reste R und R^ eine niedere Alky!gruppe, eine niedere Carboalkoxygruppe oder eine Phenylgruppe darstellt und Rp eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Acylgruppe bedeutet.

?.. Verfahren zur Herstellung der Isoxazolidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isoxazölidin der allgemeinen Formel

-0

worin R und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz dieses Isoxazolidins mit einer etwa äquimolaren Menge eines Acylhalogenids

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der Hllo-emeinen Formel:

OCH-

HaI CO

worin FL· die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Stickstoffbaae als Halogenv/asserstoffakzeptor umsetzt.

Für:

Gruppo Lepetdt S.p.A. Mailand / Italien

/ L (Dr.H.Jywolff)

Rechtsanwalt

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