DE1595875C

DE1595875C - Phenothiazine und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1595875C
Authority: DE
Inventors: Giorgio Mailand Cignarella (Italien), Testa, Emilio, Vacallo, Tessin (Schweiz), Maffii, Giuho, Mailand (Italien)
Original assignee: Gruppo Lepetit SpA, Mailand (Italien)
Publication date: 1972-08-31

Description

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom; den Methoxy- oder Trifiuormethylrest und R₁ einen niedermolekularen Alkyl- oder niedermolekularen Hydroxyalkylrest bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von Phenothiazinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) etwa äquimolare Mengen eines Phenothiazine der allgemeinen Formel II

II

und eines Diazabicyclooctans der allgemeinen -Formel III '

20

in denen R und R₁ vorstehend angegebene

30

35

Bedeutung haben, in Gegenwart einer etwa äquivalenten Menge eines Alkalimetallhydroxyds in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel 5 bis 15 Stunden unter Rückfluß erwärmt oder
etwa äquimolare Mengen eines Phenothiazins. der allgemeinen Formel IV

in der R vorstehend angegebene Bedeutung hat und Natriumamid in einem wasserfreien merten organischen Lösungsmittel umsetzt und das entstehende Natriumsalz des Phenothiazins anschließend. mit äquimolaren Mengen eines Chlorpropyldiazabicyclooctans der allgemeinen Formel V

Cl-(CH₂)₃N

¹T^

\2_y

N-

in der R₁ vorstehende Bedeutung hat, in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel unter Rückfluß erwärmt.

Die Erfindung betrifft Phenothiazine der allgemeinen Formel I

Formel III

45

N-R₁

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, den Methoxy- oder Trifiuormethylrest und R₁ einen niedermolekularen Alkyl- oder niedermolekularen Hydroxyalkylrest bedeutet, und ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
a) etwa äquimolare Mengen eines Phenothiazins der allgemeinen Formel II

II

CH₂CH₂CH₂Cl
und' eines Diazabicyclooctans der allgemeinen

HN

N-R₁

in denen R und R₁ vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart' einer etwa äquivalenten Menge eines Alkalimetallhydroxyds in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel 5 bis Stunden unter Rückfluß erwärmt, oder
b) etwa äquimolare Mengen eines Phenothiazins der allgemeinen Formel IV

in der R vorstehende Bedeutung hat und Natriumamid in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das entstehende Natriumsalz des Phenothiazins anschließend mit

äquimolaren Mengen eines Chlorpropyldiazabicyclooctans der allgemeinen Formel V

Cl-(CH₂J₃-N

N-R₁

Das therapeutische Interesse an den verfahrensgemäß erhältlichen neuen Verbindungen hängt mit ihrer hohen Wirksamkeit als Beruhigungsmittel zusammen. In dieser Hinsicht sind ein Teil der Verbindungen dieser Klasse wesentlich wirksamer als Chlorpromazin, während andere Vertreter der Klasse eine vergleichbare Wirksamkeit besitzen. Sämtliche weisen jedoch eine geringere Toxizität auf.

Ein weiterer Vorteil der neuen Verbindungen besteht darin, daß sie in sehr geringem Maße Nebenwirkungen, z. B. Antihistaminaktivität, aufweisen, die bei Verabreichung von Beruhigungsmitteln unerwünscht sind.

Die Antihistaminaktivität, die sehr häufig die sedative Aktivität begleitet, ist zwar nicht als solche negativ. Jedoch wird «sin Arzneimittel als desto besser erachtet, je weniger Nebenwirkungen es aufweist. Das heißt, je selektiver ein Arzneimittel wirkt und je weniger seine potentielle Aktivität durch Nebenwirkungen herabgesetzt wird, desto wertvoller ist es, auch wenn dia Nebenwirkungen als solche nicht negativ oder

schädlich sind. .·. · ... ,

Nachstehend werden zusammenfassend die pharmakologischen Daten der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Chlorpromazin wiedergegeben. : ■ : :0'■;.; ■

	1.	Chlorpromazin "	DLs₀ mg/kg	Herabsetzung	Hemmung der	ED₁₀₀	2,5	Antihistamin
			bei Mäusen i. p.	der spontanen	Verweigerung,	mg/kg i. p.	.*) 2,5 per os	aktivität, EC₅₀
		3-Hydroxyäthyl-8-[3-(3-chlorpheno- ·		Aktivität bei	einen Stab	3,7
	2.	thiazino)-propyl]-3,8-diazabicyclo-		Mäusen ED₅O	zu erklettern	11,6 per os	3,7	μg/ml
V CI UlllUUilg		[3,2,l]octan	■■■'■■■■ 80	mg/kg i. p.	(C. R.) bei Ratten	1,5		0,02 -
	3.	3-Methyl-8-[3-(3-chlorphenothiazino)-	(65 bis 95)	3 ■'■■	ED₅₀	9,0 ,_;	.... \ -■■'■ :":.---...'
		propyl]-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octan	115
		3-Methyl-8-[3-(3-methoxypheno- -	(80 bis 150)	■ ' ' 3		■■'■■' ■ '
	4.	thiazino)-propyl]-3,8-diazabicyclo-			0,6
	[3,2,l]octan .	123		2,1 per os	.. _
	3-Hydroxyäthyl-8-[3-(3-trifluormethyl-	(97 bis 149)	3	. .
5.	phenothiazino)-pr opyl] -3,8-diaza-	200		9,0
	bicyclo[3,2,l]octan	(185 bis-215)	3,5
6.	3-Hydroxyäthyl-8-(3-phenothiazino-			2,5 per os
	propyl^^-diazabicyclop^lloctan	112
	3-Methyl-8-[3-(3-trifluormethyl- ·	(103 bis 121)	1
phenothiazirio)-propyl]-3,8-diaza-
bicyclo[3,2,l]octan	200			0,07 ^v
	(185 bis 215)	7,5
	. 144
	(117 bis 171)	1,7

*) Wirksamkeit kann noch 6 Stunden nach Verabreichung der Droge festgestellt werden.

Die ED₅₀-Werte der Verbindungen der Beispiele 3 und 5 sind zwar etwas ungünstiger als diejenigen von Chlorpromazin. Jedoch besitzen diese Verbindungen einen wesentlich günstigeren DL₅₀-Wert, wodurch der therapeutische Index der Verbindung des Beispiels 3 wesentlich besser ist als derjenige von Chlorpromazin, während derjenige der Verbindung des Beispiels 5 in etwa der gleiche ist, die Antihistaminaktivität gegenüber Chlorpromazin jedoch nur etwa ein Drittel beträgt.

Nachstehende Ausführungen dienen der Erläuterung der besseren Selektivität der Verbindung des Beispiels 5 gegenüber Chlorpromazin.

Je kleiner der Quotient aus ,

ED₅₀ (sedativ)

3-Hydroxyäthyl-8-(3-phenothiazinopropyl)-3,8-diaza- | q,07
bicyclo [3,2,1] octan;

7,5

= 107;

9,0 0,07

= 128.

•"te

• EC₅₀ (Antihistamin)

desto größer ist die Selektivität der Verbindung.

Chlorpromazin

0,02

150:

■3,7
0,02

= 185.

Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt also die bessere Selektivität.

Der Test der Herabsetzung der spontanen Aktivität wurde nach der von S. Irwin in »Psychopharmacologia« (Berl.), 13 (1968), S. 222 bis 257, beschriebenen Methode und der Test der Verweigerung, einen Stab zu erklettern, nach der von Cook und W e i d 1 y (Ann. N. Y. Acad. Sei., 66, [1957], S. 740) beschriebenen und von G. M a f f i i, J. Pharm. Pharmacol., 11 (1959), S. 129, Il Farmaco, ed. sd; 14 (1959), S. 425; Arch, di Fisiol, 59 (1959), S. 85, modifizierten Methode durchgeführt. .'·. .■ ; ■ -';-. ';.'·.:"'.';

Die für. die Tests verwendeten Tiere waren CF-■ Wistar-Ratten und Mäuse vom CF₂ Stamm.

Die LD₅₀ wurde nach der von Lichtfield und W i 1 c ο χ ο η . in »Journal of Pharmacology

and Experimental Therapeutics«, 96 (1959), S. 99, beschriebenen Methode bestimmt.

Die Antihistaminaktivität wurde nach der folgenden, dem Pharmakologen bekannten Methode bestimmt.

Ein isoliertes Darmstück eines Meerschweinchens wird in einem geeigneten Nährmedium, das aus einer Salzlösung, mit der Konzentration ,und dem osmotischen Druck von physiologischen Lösungen besteht und das sich.in einem Bad befindet, dessen Temperatur durch ein Thermoelement geregelt wird, aufgehängt. Es wird Histamin zugesetzt, und die Kontraktionen des auf diese Weise präparierten Darmstücks werden gemessen. Nachdem das zu^ testende Arzneimittel zugesetzt worden ist, werden die Kontraktionen des Darmstücks wiederum gemessen. Aus diesen Werten ergibt sich die Antihistaminaktivität (vgl. Erhart — Ruschig, »Arzneimittel, Bd. I« (1968), S. 191, 5.2, 4). .

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

■■ Beispiel I- .

3-Hydroxyäthyl-8-[3-(3-chlorphenothiazino)-propyl]-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octan

Zu 12 g 3-Hydroxyäthyl-3,8-diazabicyclo[3,2,l]-octan in 200 ecm wasserfreiem Toluol und 12 g feinpulverigem Natriumhydroxyd werden 23,6, g 3-Chlor- 10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wird 15 Stunden unter Rückfluß erwärmt, gekühlt, durch Filtrieren von anorganischen Salzen befreit und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Salzsäureschicht wird mit konzentrierter Natronlauge unter Kühlen alkalisch gemacht. Das Phenothiazinderivat wird mit Diäthylather extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat entwässert, mit Holzkohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Chlorwasserstoff zur Bildung des Dihydrochloride behandelt, Schmelzpunkt 205 bis 208⁰C.

Beispiel '2

3-Methyl-8-[3-(3-chlorphenothiazino)-propyl]-3,8-diazabicyclo [3,2,1] octan

Zu 35 g feinpulverigem Natriumhydroxyd und 40 g 3-Methyl-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octan in 400 ecm wasserfreiem Toluol werden 88 g 3-Chlor-10-(3-chlorpropyl)-phenothiäzin tropfenweise unter Rühren zugesetzt, und die Mischung wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen und Waschen mit Wasser wird die organische Lösung mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Die sauren Wasserextrakte, die mit Natronlauge unter Kühlung alkalisch gemacht wurden, werden mit Diäthyläther extrahiert, mit Holzkohle behandelt, über Natriumsulfat entwässert und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird dann mit Chlorwasserstoff behandelt und ergibt das Dihydrochlorid; Schmelzpunkt 232 bis 234° C.

' . B ei s ρ i e 1 3 · ■ .. : ■

3-Methyl-8-[3-(3-methoxyphenothiazinö)-propyl]-'.',-.· .... 3,8-diazabicyclo[3,2,l]octan _:

Zu 32 g 3-Methyl-diazabicyclo[3,2,l]octan und 32 g Natriumhydroxyd in 25 ecm wasserfreiem Toluol werden 70 g 3-Methoxy-10-(3-chlorprQpyl)-phenothiazin tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird 8 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt, die anorganischen Salze werden abfiltriert, und die organische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die Äthe^lösung wird mit Holzkohle behandelt, über".'■ Natriumsulfat entwässert und zur Trockne

io. eingedampft, wobei ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 88° C erhalten wird.

B e i s ρ ie I 4

3-Hydroxyäthyl-8-[3-(3-trifluormethylphenothiazino)-dibilP^J

Zu 20 g 3-Hydroxyäthyl-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octari und 20 g Natriumhydroxyd in 250 ecm wasserfreiem Toluol werden 52 g 3-Trifluormethyl-lO-(3-chlorpropyl)-phenothiazin in 250 ecm wasserfreiem Toluol zugesetzt. Die Mischung wird unter Rühren 15 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Salze wird die Lösung mit verdünnter Salzsäure extrahiert, und die Extrakte werden mit Natronlauge alkalisch gemacht. Dann wird die Lösung mit Diäthyläther extrahiert und zur Trockne eingedampft: Die Ausbeute beträgt 31 g.

.; Das Dihydrochlorid schmilzt bei 222 bis 224° C.

B eispiel 5

3-Hydroxyäthyl-8-(3-phenothiazinopropyl)-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octan

Diese Verbindung wird genau nach dem im vorstehenden Beispiel erläuterten. Verfahren unter Verwendung des gleichen Diazabicyclooctanderivats und 10-(3-Chlorpropyl)-phenothiazin al? Ausgangsmaterialien hergestellt. Die Ausbeute beträgt 68%. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 235 bis 238⁰C.

Beispiele

3-Methyl-8-[3-(3-trifluormethylphenothiazino)-propyl]-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octan

Zu 3,9 g Natriumamid in 500 ecm wasserfreiem Toluol werden 26,7 g 3-Trifluormethylphenothiazin zugesetzt. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt, und 18,7 g 3-Methyl-8-(3-chlorpropylJ-S^-diazabicyclop^.^octan in 150 ecm wasserfreiem Toluol werden zugesetzt. Das Erhitzen unter Rückfluß wird 6 Stunden lang fortgesetzt, dann wird die Mischung gekühlt, mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wäßrige saure Schicht wird alkalisch eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden, über Natriumsulfat entwässert, mit Holzkohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand wird dann mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt, , wobei das Dihydrochlorid erhalten., wird..

Schmelzpunkt 240 bis 243° C- ^v -

Claims

Patentansprüche:

1. Phenothiazine der allgemeinen Formel I

.HN

N-R₁

III

N-R₁