AT236952B - Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von quaternären Ammoniumverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von quaternären AmmoniumverbindungenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von quaternären
Ammoniumverbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von quaternären Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
EMI1.2
einen Cycloalkylrest steht, R4 Wasserstoff, eine gegebenenfalls veresterte Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, R für einen Alkylrest steht und An ein Anion bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I sind sehr gut wirkende, nur wenig toxische Spasmolytika. Beispielsweise beträgt die LDso (d. i. diejenige Substanzmenge, nach deren Verabreichung 50% der eingesetzten Tiere sterben) für den Benzilsäureester des l, 1-Dimethyl-2-oxymethylpiperidinium-methylsulfats der Formel :
EMI1.3
(im folgenden kurz als "Substanz A" bezeichnet), bei oraler Verabreichung etwa 1900 mg/kg Maus bzw.
3700 mg/kg Ratte und bei subkutaner Verabreichung 350 mg/kg Maus bzw. mehr als 2000 mg/kg Ratte.
Zur Aufhebung des durch Bariumchlorid erzeugten Krampfes des isolierten überlebenden Rattenileums wird von dieser Substanz nur ein Fünfzigstel der von Papaverin erforderlichen Menge benötigt. Der durch Acetylcholin erzeugte Krampf des isolierten überlebenden Rattenileums wird von der Substanz A schon in einer Konzentration von 0,002 mg/l aufgehoben. Praktisch die gleichen Ergebnisse wurden beispielsweise auch mitdenBenzilsäureesterndes l-n-Butyl-2-oxymethylpiperidinmethojodidsbzw. des 1-n-Octyl- - 2-oxymethylpiperidinmethobromids erhalten.
Klinische Untersuchungen mit der Substanz A zeigten, dass die oben beschriebenen Ergebnisse auch bei der Anwendung der Substanz an Menschen zutreffen. Weder bei oraler oder rektaler noch bei subkutaner oder intramuskulärer Applikation wurden bei Anwendung der zur Therapie erforderlichen Mengen
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Nebenwirkungen beobachtet. Gute spasmolytische Wirkungen wurden z. B. nach oraler oder rektaler Verabreichung von 20 mg oder nach intramuskulärer Applikation von 1 mg der Substanz A beim erwachsenen Menschen beobachtet. Behandelt wurden unter anderem spastische Bronchitiden, Ulcus- und Gastritis-Beschwerden, spastische Colitiden, Spasmen im Bereich der Gallenwege, Nierenkoliken usw.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I kann erfolgen, indem man a) eine Verbindung der Formel II :
EMI2.1
EMI2.2
:Rg-X. (m) worin R5 die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und X für ein Halogenatom oder für den Rest eines Schwefelsäureesters steht, zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel IV :
EMI2.3
worin %-% dite gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der Formel V : R-CH,-X. (V) worin R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I und X die gleiche Bedeutung wie in Formel III hat, gegebenenfalls durch Erwärmen, zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, umsetzt.
In einer nach einer der genannten Verfahrensweisen erhaltenen Verbindung lässt sich das Anion gegen andere Anionen austauschen, beispielsweise derart, dass man ein Halogenid der quaternären Ammo- niumverbindung mit einem Silbersalz umsetzt. Es sind so auch solche quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I zugänglich, die sich nach den obigen Verfahrensweisen nur schwieriger darstellen lassen.
Die neuen Verbindungen besitzen wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Sie können daher als Racemate und auch als optisch aktive Formen gewonnen werden. Zur Herstellung der optisch aktiven Verbindungen kann man beispielsweise bei den vorstehend beschriebenen Verfahrensvarianten a und b von entsprechend optisch aktiven Ausgangsmaterialien ausgehen. Man kann jedoch auch zunächst die Racemate der neuen Verbindungen herstellen und diese in an sich bekannter Weise in die optischen Isomeren trennen.
Beispiel l : 5g Benzilsäure- (l-methyl-2-oxymethylpiperidin)-esterwerdeninlOmlAcetonitril suspendiert und dann mit einer Lösung von 6,4 g Methyljodid in 20 ml Acetonitril versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 48 h bei. 30 - 400C stehen und entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Aceton/Petroläther umkristallisiert, wobei man den Benzilsäureester des 1-Methyl-2-oxy- methylpiperidin-methojodids vom Fp. 130 - 1320C in einer Ausbeute von 70% der Theorie erhält.
Beispiel 2: 5 g Benzilsäure-(1-methyl-2-oxymethylpiperidin)-ester und 7 g Äthyljodid werden in 30 ml trockenem Aceton 6 h unter Rückfluss gekocht. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus Äthanol/Petroläther umkristallisiert. Der so erhaltene Benzilsäureester des 1-Methyl-2-oxymethylpiperidin-äthojodids schmilzt bei 151-154 C. Ausbeute 60% der Theorie.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 10, 2 g Benzilsäure-(1-methyl-2-oxymethylpiperidin)-ester in 50 ml trockenem Aceton wird mit einem Gemisch von 7,6 g Dimethylsulfat und 15 ml Aceton versetzt. Man
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lässt 2 Tage bei 30 - 400C stehen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Ge- misch von Aceton/Äthanol und Petroläther umkristallisiert. Man erhält den Benzilsäureester des 1, 1-Dimethyl-2-oxymethylpiperidinium-methylsulfats vom Fp. 134-135 C in einer Ausbeute von 92% der Theorie.
Beispiel 4 : Eine Lösungvon7, 6gBenzilsäure- (l-n-butyl-2-oxymethylpiperidin)-esterin60ml trockenem Aceton wird mit einer Lösung von 5, 7 g Methyljodid in 10 ml Aceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei 30 - 400C aufbewahrt und dann bis zum Auftreten einer Trübung mit Petroläther versetzt. Der nach und nach ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und zweimal aus einem Gemisch von Aceton/Äthanol und Petroläther umkristallisiert. Der so erhaltene Benzilsäureester des 1-n-Butyl- - 2-oxymethylpiperidin-methojodids schmilzt bei 174-1750C. Ausbeute 40% der Theorie.
Beispiel 5 : Eine Lösung von 11 g Benzilsäure- (1-n-octyl-2-oxymethylpiperidin) -ester in 40 ml trockenem Aceton wird mit einer Lösung von 4, 8 g Methylbromid in 25 ml absolutem Äthanol versetzt.
Das Reaktionsgemisch bleibt 2 Tage bei 30-400C stehen, dann werden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton/Äthanol und Petroläther umkristallisiert, wobei man den bei 183 - 1840C schmelzenden Benzilsäureester des l-n-Octyl-2-oxymethylpiperidin- - methobromids in einer Ausbeute von 58% der Theorie erhält.
EMI3.1
Claims (1)
- 6 : Eine Lösung von 8, 6 g Benzilsäure- (l-0-phenyläthyl-2-oxymethylpiperidin)-ester in1. Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von quaternären Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel I : EMI4.1 worin Ri für Wasserstoff oder Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Arylreste oder heterocyclische Reste steht, EMI4.2 genatom bedeutet, R5 für einen Alkylrest steht und An ein Anion bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel II : EMI4.3 worin R. * R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der Formel III: . 1\ -X, (III) worin Rs die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und X für ein Halogenatom oder für den Rest eines Schwefelsäureesters steht, umsetzt oder b) eine Verbind mg der Formel IV :EMI4.4 worin R,-R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der Formel V : R1-CH2-X (V) worin R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I und X die gleiche Bedeutung wie in Formel III hat, umsetzt, und in den so erhaltenen Verbindungen das Anion gegebenenfalls gegen ein anderes Anion austauscht.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Piperidinverbindungen mit Schwefelsäureestern, vorzugsweise mit Dimethylsulfat, umsetzt.3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Benzilsäure bzw. deren Derivate als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Verbindungen der Formel : <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin R1, R5 und An die gleiche Bedeutung wie oben haben, zur Anwendung gelangen.
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