DE1242239B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphorsaeureestern und gegebenenfalls deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphorsaeureestern und gegebenenfalls deren SalzenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
deutsches
JmmWp
Patentamt
AUSLEGESCHRIFT DeutscheKI.: 12q-21
Nummer: 1242 239
Aktenzeichen: S74712IVb/12q
7. Juli 1961
7. Juli 1961
1 242 239 Aiiraeldetag:
Auslegetag: 15. Juni 1967
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphorsäureestern und
ihren Salzen mit physiologisch verträglichen Basen der allgemeinen Formel I
A-On
0 =
A-O-·
P-O
worin R eine gerade, gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und
jedes A für Wasserstoff oder den Rest einer physiologisch verträglichen Base steht, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man ein Säuretetrahalogenid der allgemeinen Formel III
Halogen-O = P
Halogen^
Halogen^
Halogen
O-P = O
O-P = O
^Halogen
worin R die obengenannte Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise zur freien Tetrasäure hydrolysiert
und dieselbe gegebenenfalls anschließend in die entsprechenden Salze mit physiologisch verträglichen
Basen überführt.
Um die Verbindungen der Formel III herzustellen, verfährt man so, daß man Bis-(4-hydrophenyl)-alkane
der allgemeinen Formel II
OH
worin R die obengenannte Bedeutung besitzt, mit 4* Phosphoroxyhalogeniden phosphoryliert. Diese letztere
Umsetzung ist hier nicht unter Patentschutz gestellt.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel III kann man so vorgehen, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel II, z. B. ρ,ρ'-Dihydroxydiphenyl-n-hexan, vorzugsweise mit einem Uberschuß
Verfahren zur Herstellung von neuen
Phosphorsäureestern und gegebenenfalls deren
Salzen
Phosphorsäureestern und gegebenenfalls deren
Salzen
Anmelder:
SANDOZ A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter:
Vertreter:
Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Als Erfinder benannt:
Dr. Ernst Zaugg, Basel;
Dr. Hans Rosenmund, Zürich (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 9. Juli 1960 (7876)
Schweiz vom 9. Juli 1960 (7876)
an reinem Phosphoroxychlorid oder -bromid erhitzt, wobei unter strengem Ausschluß von Feuchtigkeit
gearbeitet werden muß. Man kann die Reaktion iber auch in Gegenwart einer organischen tertiären
3ase, wie z. B. Pyridin oder Chinolin usw., ausführen, wobei nach beendeter Reaktion mit Vorteil
das entstandene Hydrochlorid abgetrennt wird.
Die Aufarbeitung und Reinigung der Verbindungen der Formel III kann dadurch geschehen, daß man
z. B. das überschüssige Phosphoroxychlorid abdestilliert und das erhaltene Säuretetrachlorid der allgemeinen
Formel III einer fraktionierten Destillation unterwirft, wobei nötigenfalls unter Verwendung
von vermindertem Druck gearbeitet werden kann, oder indem man die Säuretetrachloride durch Umkristallisation
reinigt. Die erhaltenen Säuretetrachloride der allgemeinen Formel III sind größtenteils
farblose, kristalline Produkte. Sie werden vorteilhaft in Benzol, nötigenfalls unter Erwärmen, gelöst und
hydrolytisch gespalten. Die Spaltung kann auch so ausgeführt werden, daß man die nach dem Abdestillieren
des überschüssigen Phosphoroxychlorids erhaltenen Säuretetrachloride der Formel III ohne
vorhergehende Destillation hydrolysiert.
Die gewonnenen sauren Ester der allgemeinen Formel I können über das Dicalciumsalz gereinigt
werden, indem man die wäßrige Lösung unter Er-
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wärmen mit einer konzentrierten wäßrigen Caleiumacetatlösung versetzt. Die Dicalciumsalze werden
nach bekannten Methoden gereinigt und daraus durch Behandeln mit organischen Säuren die freien
Estersäuren gewonnen. An Stelle von Calciumacetat eignen sich auch Strontium-, Barium-, Blei- oder
Kupferacetat sowie Strontium-, Calcium-, Barium-, Blei- oder Kupferformiat oder -propionat.
Die Ester der allgemeinen Formel I gewinnt man als solche dadurch, daß man ihre wäßrige Lösung
im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von etwa 60 0C zur Kristallisation einengt. Die farblosen
Kristalle werden abgenutscht, getrocknet und durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln
oder Lösungsmittelgemischen, wie z. B. Eisessig oder Eisessig—Chloroform, gereinigt.
Die neuen Verbindungen obiger Formel I sind bei Raumtemperatur feste, kristallisierte, bei Feuchtigkeitsausschluß
beständige, durch Alkalien relativ schwer verseifbare Verbindungen. Sie lassen sich
aber zum Teil durch gewisse Fermente spalten. Sie sind auch nicht hygroskopisch. Sie zersetzen sich
oberhalb ihrer Schmelzpunkte. Sie lösen sich in Wasser und niedrigen Alkoholen leicht auf. Im
Infrarot-Spektrum zeigen sie charakteristische Absorptionsbanden bei 1210, 1170, 1030 bis 1060 und
980 cm-1 (in Nujol). Durch Titration mit Lauge (Methylorange, Phenolphthalein) und potentiometrische
Analyse und durch die Bestimmung des Phosphorgehaltes erhält man die theoretischen
Werte. Dasselbe ist der Fall bei den Metallsalzen.
Die erhaltenen Säureester lassen sich ohne weiteres in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen
überführen. So können z. B. leicht die entsprechenden Na- und K-Salze hergestellt werden. Zu diesem
Zweck kann man die sauren Ester der allgemeinen Formel I in Alkohol auflösen und die alkoholische
Lösung mit einer Lösung von Natrium- oder Kaliumalkoholat versetzen, wobei je nach der gewählten
Menge an Alkalimetall die Mono-, Di-, Tri- oder Tetraalkalimetallsalze gewonnen werden, wenn notwendig
unter Zusatz einer Base, wie z. B. Pyridin. Diese werden abgetrennt, mit Alkohol nachgewaschen
und getrocknet. Die Na- und K-Salze der allgemeinen Formel I sind beständige, zum Teil
hygroskopische Verbindungen. Flammenphotometrische Natrium- oder Kalium-Bestimmungen ergeben
die theoretischen Werte. Die Alkalimetailsalze lassen sich auch aus wäßrigen Lösungen herstellen.
Die erhaltenen Säureester lassen sich aber auch mit entsprechenden physiologisch verträglichen organischen
Basen wie Äthanolamin oder Triäthanoiamin in Salze überführen.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich z. B. durch eine starke
spezifische Hemmung der Prostata-Phosphatase aus. Gegenüber dem in der Medizin verwendeten Stilböstroldiphosphat
der Formel IV
/ONa
besitzt z. B. die Verbindung gemäß Beispiel 1 a der vorliegenden Erfindung eine stärkere Wirksamkeit
bei gleichem fermentkinetischem Verhalten. Die Toxizitäten der beiden Verbindungen sind dabei wie
folet:
Verbindung ge | Vergleichsver | ||
mäß Beispiel la | bindung iV | ||
Maus i. ν | 770 mg/kg | 470 mg/kg | |
Maus s. c | 900 mg/kg | 680 mg/kg | |
Kaninchen | 480 mg/kg | 370 mg/kg |
Hieraus ist zu entnehmen, daß die neue Verbindung bei der i. v. Testierung an der Maus und am Kaninchen
sich 1,64- bzw. l,3mal verträglicher erweist als die bekannte Verbindung. Im subkutanen Versuch
bestehen ähnliche Verhältnisse, indem die neue Verbindung l,3mal weniger toxisch ist als die Vergleichsverbindung.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß die neuen Verbindungen den Patienten nicht feminisieren, wie
dies bei der bekannten Verbindung auf Grund der Östrogenen Wirksamkeit der Fall ist.
In den folgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, werden alle Temperaturangaben
in Celsiusgraden gemacht. Schmelz- und Siedepunkte sind korrigiert. Wo nichts anderes vermerkt
ist, bedeuten Teile Gewichtsteile.
10 Teile l,6-Bis-(4-hydroxy-phenyl)-n-hexan werden mit 100 Teilen reinem Phosphoroxychlorid unter
Rückfluß und Feuchtigkeitsausschluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Entfernen des überschüssigen
Phosphoroxychlorids im Vakuum wird das Säurechlorid einer fraktionierten Destillation unterworfen,
wobei die zwischen 267 und 269 bei 0,4 bis 0,6 mm Hg übergehende Fraktion aufgefangen wird. Das so erhaltene
Säuretetrachlorid schmilzt bei 59 bis 60°.
15 Teile Säuretetrachlorid werden in 50 Teilen Benzol gelöst und mit 300 Teilen heißem Wasser
hydrolytisch gespalten. Man engt bei 60° Badtemperatur im Wasserstrahlvakuum zur Kristallisation
ein. Anschließend wird aus Eisessig umkristallisiert. Das erhaltene l,6-Bis-(4-phosphonoxyphenyl)-n-hexan
schmilzt bei 219 bis 221°.
4,30 Teile (Vioo Mol) des im Beispiel 1 gewonnenen sauren Esters löst man in 100 Teilen absolutem
Äthanol und versetzt die äthanolische Lösung mit einer Äthanollösung, welche 2 Teile Natrtumhydroxyd
enthält. Das Tetra-Na-Salz fällt spontan aus. Es wird abgenutscht, mit Äthanol gewaschen und
getrocknet. Es ist hygroskopisch.
, B e i s ρ i e 1 2
65 IOTeile l,4-Bis-(4-hydroxy-phenyl)-n-butan werder mit 100 Teilen reinem Phosphoroxychlorid untei
Rückfluß und Feuchtigkeitsausschluß zum Sieden
Claims (1)
- erhitzt. Nach dem Entfernen des überschüssigen Phosphoroxychlorids im Vakuum wird das Säurechlorid einer fraktionierten Destillation unterworfen. Siedepunkt: 242 bis 245: (Torr: 0,2 bis 0.3).Der Schmelzpunkt des Säuretetrachlorids beträgt 71 bis 72-. 15 Teile Säuretetrachlorid werden in 50 Teilen reinem Benzol gelöst und mit 300 Teilen heißem Wasser hydrolytisch gespalten. Man engt bei 60° Badtemperatur im Wasserstrahlvakuum zur Kristallisation ein. Der saure Ester wird aus Eisessig umkristallisiert. Das erhaltene l,4-Bis-(4-phosphonoxy-phenyl)-n-butan schmilzt bei 203 bis 205:.Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphorsäureestern und ihren Salzen mit physiologisch verträglichen Basen der allgemeinen Formel I-Aworin R eine gerade, gesättigte KohlenwasserstofFkette mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und jedes A für Wasserstoff oder den Rest einer physiologisch verträglichen Base steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säuretetrahalogenid der allgemeinen Formel IIIworin R die obengenannte Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise zur freien Tetrasäure hydrolysiert und dieselbe gegebenenfalls anschließend in die entsprechenden Salze mit physiologisch verträglichen Basen überführt.In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 702 769;
USA.-Patentschriften Nr. 2 490 573, 2 395 934;
Zeitschrift für Krebsforschung, 62 (1957), S. 10/11.Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE702769C (de) * | 1937-10-24 | 1941-02-15 | Buichiro Ayukawa | Verfahren zur Herstellung von Phosphorsaeureestern des Dithymols und Dihalogendithymols |
US2395934A (en) * | 1939-07-17 | 1946-03-05 | Ciba Pharm Prod Inc | Esters and process of producing same |
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US2234311A (en) * | 1938-09-16 | 1941-03-11 | Ciba Pharm Prod Inc | Esters of hydroxystilbenes and process of preparing same |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE702769C (de) * | 1937-10-24 | 1941-02-15 | Buichiro Ayukawa | Verfahren zur Herstellung von Phosphorsaeureestern des Dithymols und Dihalogendithymols |
US2395934A (en) * | 1939-07-17 | 1946-03-05 | Ciba Pharm Prod Inc | Esters and process of producing same |
US2490573A (en) * | 1944-12-22 | 1949-12-06 | Hoffmann La Roche | Process for the manufacture of phosphorus compounds |
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