DE1793637C2

DE1793637C2 - Verfahren zur Herstellung von 3-(2-Chloräthoxy>6-cyan-3,5-pregnadienen. Ausscheidung aus: 1593484

Info

Publication number: DE1793637C2
Application number: DE1793637A
Authority: DE
Inventors: Alberto Consonni; Bianka Patelli; Roberto Sciaky
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1965-12-29
Filing date: 1966-12-27
Publication date: 1973-01-04
Also published as: DE1793637B1

Description

Cl-CH₂-CH₂-O

20

worin
R ein Sauerstoffatom oder (aH)ßOR' ist,

R' ein Wasserstoffatom oder den Rest einer Mono- oder Dicarbonsäure mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen darstellt,

X eine Hydroxylgruppe,

Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, oder X und Y die Gruppe
...O

...O CH₃

bedeutend adurchgekennzeichnet,daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CI — CH₂ — CH₂ — O

CHO

worin R, R', X und Y die obige Bedeutung haben, mit O.N-Bis-itrifluoracetylKhydroxylamir, in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt und gegebenenfalls erhaltene 21-Acyloxyverbindunger in an sich bekannter Weise in die freien 21-Hydroxyverbindungen überführt.

Die Erfindung bezieht sich auf ein einfaches Verfahren zur Herstellung von neuen 3-{2'-Chloräthoxy)-6-cyan-3,5-pregnadienen der allgemeinen Formel

Cl-CH₂-CH₂-O

CN

R ein Sauerstoffatom oder {aH)ßOR' ist,

X OH ist,

Y H oder OH ist oder

X und Y die-Gruppe

CH₃

bedeuten.

Die Verbindungen der obigen Formel weisen eine hohe entzündungshemmende, antirheumatische und antiallergische Wirkung auf ohne unerwünschte Nebeneffekte und sind deshalb wertvoll für die Human- und Veterinärtherapie.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht nun darin, daß man ein in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, gelöstes entsprechendes 3 - (2' - Chloräthoxy) - 6 - formyl - 3.5 - pregnadien mit dem schon in der Literatur bekannten O,N-Bis-(trifluoracetyl)-hydroxyIamin in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridirt oder Triäthylamin, umsetzt und gegebenenfalls erhaltene 21-Acylox> verbindungen in an sich bekannter Weise in die freien 21-Hydroxyverbindungen überführt.

Die Ausgangsverbindungen 3-(2'-ChloräthoxyΙό-formyl-3,5-pregnadiene sind in den belgischen Patentschriften 646 036 und 666 853 beschrieben. Das srfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßig

in der Wärme, vorzugsweise bei dem Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels, während einer Zeit von 10 bis 30 Stunden ausgeführt; die Reaktion kann aber auch bei Raumtemperatur stattfinden, wobei die Reaktionsdauer verlängert werden muß.

Wenn die Reaktion beendet ist, wird die so gewonnene Verbindung auf bekannte Weise extrahiert und durch Umkristallisierung aus geeigneten Lösungsmitteln oder durch Chromatographie an absorbierenden Substanzen und darauffolgende Eluierung mit Lösungsmitteln gereinigt. Unter den neuen Verbindungen der obengenannten Formel, die nach dem • erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden, seien vor allem erwähnt:

3-{2'-ChIor-äthoxy)-6-cyan-9n-fluor-

crinoU 25, 1957, S. 105 bis 110) beschriebenen Verfahren an weißen Ratten bestimmt Die Verbindungen werden auf lokalem Weg (im Croton-Öl-Granulom-Test) an Gruppen von 8 bis 10 Tieren, entweder ein einziges Mal am Beginn der Untersuchung oder täglich verabreicht.

In der folgenden Tabelle wird die bO%ige wirksame Dosis (ED₅₀, in ;■ ausgedrückt), das ist diejenige Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen, die das Entzündungsexudat zu 50% hemmt, im Vergleich mit der entsprechend notwendigen Dosis von Desametason angegeben. Die Werte von ED₅₀ wurden aus dem Diagramm der prozentualen Hemmung der Exudatbildung bei verschiedener Dosierung in logarithmischem Maßstab bei Vergleich mit den Kontrolltieren festgestellt.

pg
21-acetat;

3-(2'-ChIoräthoxy)-6-cyan-9«-fluor-

3,5-pregnadien-11 /*, 16«, 1 I_nJ. 1 -tetrol-20-on-

21 -acetat-16«, 17«-acetonid;
3-(2'-Chlorathoxy)-6-cyan-9«-fluor-

3,5-pregnadien-11 ß, 17«^ 1 -triol-20-on-

21-acetat.

Andere Ester sind z. B. Propionate, Butyrate, Hemisuccinate, Caproate, önanthate, Benzoate, Trimethylacetate, Phenoxyacetate, Cyclopentylpropionate und Phenylpropionate. Aus den 21-Acyloxyderivaten können die entsprechenden 21-Hydroxyderivate durch Hydrolyse erhalten werden.

Die klinischen Indikationen sind vorzugsweise: Hautkrankhcuen. Ekzeme. Schuppenflechte, Nesselsucht, allergische Syndrome, rheumatische Arthritis. Gelenkrheumatismus. Gicht. Nierensyndrome, Bindehautentzündung. Ophthalmic Gelenkhautentzündung, Schockzustände.

Die therapeutischen Anwendungen in der Veterinärtherapie sind vorzugsweise Gelenkrheumatismus, allergische Hautkrankheiten. Ekzeme. Nesselsucht, allgemeines Jucken. Schockzustand, Gelenkhautentzündung. Sehnenscheidenentzündung, asthmatische und akute Bronchitis. Bindehautentzündung. Hornhautentzündung.

Die erfindungsgemäP herst Π baren Verbindungen können auf parenteralem. oralem oder topischem Weg verabreicht werden.

Die entzündungshemmende Wirkung der erfindun.esgemäß hergestellten Verbindungen wird nach dem von Robert A. und Mitarbeiter (Acta Endo-

Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1 -MI'-Chloräthoxyl-o-cyan-Qx-fluor-S.S-pregnadien-17«,21-diol-ll,20-dion-21 -acetat

	Verbindungen der Erfindung	ED₅	einzige	tägliche
20		Anwendung	Anwendung
	3-(2'-ChIoräthoxy)-6-cyan-
	9«i-fluor-3,5-pregnadien-
2S	ll,V.16'/.17«,21-tetrol-
J	20-on-21 -acetat-
	16«.17ri-acetonid	10,7	0,34
	3-(2'-Chloräthoxy)-6-cyan-
	9f/-fIuor-3.5-pregnadien-
30	17«,21-diol-l 1,20-dion-
	21-acetat	17,2	1,09
	Vergleichsverbindung
	Dexametason	150	1,60
35

1 g O.N-Bis-(trifluoracetyl)-hydroxylamin wird in 50 ml wasserfreiem Benzol und 1.5 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und der Lösung werden 1.5 g 3-(2-Chloräthoxy )-6-formyl-9i/-fluor-3,5-pregnadien-1 Tu,21 -diolll,20-dion-21-acetat zugerügt. Die Lösung wird über Nacht am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, in einen Scheidetrichter geschüttet, mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wird verworfen, die organische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an synthetischem Magnesiumsilikat (bekannt unter dem Handelsnamen Florisil) Chromatographien und mit Benzol—Äthyläther (95:5) eluiert. Man erhält rohes 3-(2'-Chloräthoxy)-6-cyan-9«-fluor-3,5-pregnadien-17a,21-diolll,20-dion-21-acetat, das aus Aceton—Petroläther umkristallisiert, bei 198 bis 200⁰C schmilzt.

λ ¹J*''"¹ = 283 m|L

Beispiel 2 3-(2'-Chloräthoxy )-6-cyan-9i(-fluor-3,5-pregnadien-l l/i, 16«, 17«,21 -tetrol-20-011-21 -acetat-16,17-acetonid

1 g 3-(2'-Chloräthoxy)-6-formyI-9«-fluor-3,5-pregnadien - 1 l^,16n,17»,21 - tetrol - 20 - on - 21 - acetat-16,17-acetonid wird 1 Stunde mit 20 ml wasserfreiem Benzol, 0,5 ml Pyridin und 0,800 g O,N-Bis-(trifluoracetyl)-hydroxylamin am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt, in einen Scheidetrichter geschüttet und mit Benzol verdünnt. Dann wird mit Wasser gewaschen, die wäßrige Schicht wird verworfen, die organische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (1 g) wird an »Florisil« chromatographiert und mit Benzol—Äthyläther (3:1) eluiert. Das so gewonnene Produkt schmilzt bei 213 bis 215⁰C.

/2i^sO" = 281 rau; ,· = 17 250. ·

Claims

I 793

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von _ _x_ ~*

äthoxy)-6-cyan-3,5-pregnadienen der allgemeinen Formel

CH₂OR'