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Verfahren zur Herstellung von 19-Nord 4(5)- oder -d 5(ia)-1.6a-17a-dihydroxypregnen-3-on-verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer physiologisch aktiver
Steroide. Die erfindungsgemäß hergestellten Endprodukte sind 16,17 Acetal-bzw. Ketalderivate
der 16a,17a-Dihydroxy 19-norpregnen-3-on-verbindungen der allgemeinen Formel
in der entweder die 4(5)-Stellung oder die 5(10)-Stellung ungesättigt ist und R
entweder a- oder ß-orientiert ist und Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest
bedeutet, R2 Wasserstoffund Ra eine Hydroxylgruppe ist oder R2 und R3 zusammen ein
CarbonylsauerstofF atom bedeuten; P ist Wasserstoff oder P und Q jeweils eine niedere
Alkylgruppe, eine -niedere Halogenalkylgruppe, eine monocyclische Cycloalkylgruppe,
eine niedere Alkylgruppe mit monocyclischem Cycloalkylrest, eine monocychsche Arylgruppe,
eine niedere Alkylgruppe mit monocyclischem Arylrest, eine monocyclische heterocyclische
Gruppe oder eine niedere Alkylgruppe mit monocyclischem heterocyclischem Rest oder
P und Q zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine monocyclische
Cycloalkylgruppe oder eine monocyclische heterocyclische Gruppe.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Endprodukte sind physiologisch aktive
Verbindungen mit gestage ner Aktivität, die somit an Stelle bekannter Gestagene,
wie Progesteron, zur Behandlung von habituellem Abort verwendet werden können. Zu
diesem Zweck können sie in gleicher Weise wie Progesteron verabfolgt werden. Die
Dosis richtet sich nach der relativen Aktivität des jeweils verwendeten Steroids.
Die Verbindungen können auch per os in Form von Tabletten verabfolgt,werden. Darüber
hinaus wurde überraschenderweise festgestellt, daß die Verbindungen im Clauberg-Test,
modifiziert nach M c P h a i 1, um ein Vielfaches aktiver sind als die entsprechenden,
in 19-Stellung eine Methylgruppe tragenden Derivate. Die Verbindungen werden erfindungsgemäß
hergestellt durch Birch-Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R entweder a- oder ß-orientiert ist und die vorstehend beschriebene Bedeutung
besitzt, Ri ein niederer Alkylrest (vorzugsweise Methyl) ist; P und Q haben die
vorstehend angegebene' Bedeutung. Man
erhält hierbei erfindungsgemäß
neue Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
in der R, Ri, P und Q die oben angegebene Bedeutung besitzen. Anschließend wird
das Reaktionsprodukt mit einer Mineralsäure oder einer organischen Carbonsäure verseift
und gegebenenfalls die erhaltene 20-Hydroxyverbindung unter Bildung der 20-Ketoverbindung
oxydiert.
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Geeignete Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren
sind die cyclischen 16,17-Acetale und -Ketale der 19-Nor-3-(niederes-Alkoxy)-1,3,5(10)-pregnatrien-16a,17a,20ß-triol-verbindungen,
wie 19-Nor-3-methoxy-1,3,5(10)-pregnatrien-16a,17a, 20ß-triol, und 19-Nor-3-(niederes-Alkoxy)-6-(niederes
-Alkyl) -1,3,5(10) -pregnatrien -16a,17a,20ß - triolverbindungen, wie 19-Nor-3-methoxy-6a-methyl-1,3,5(10)-pregnatrien-16a,17a,20ß-trio1
und 19-Nor-3-methoxy-6ß-methyl-1,3,5(10)-pregnatrien-16a,17a, 20ß-triol, vori Aldehyden
und Ketonen, z. B. den niederen aliphatischen Aldehyden mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen,
den niederen Dialkylketonen, den Cycloalkanonen, den niederen cycloalkylsubstituierten
aliphatischen Aldehyden, den niederen cycloalkylsubstituierten aliphatischen Ketonen,
den Dicycloalkylketonen, den niederen halogensubstituierten aliphatischen Aldehyden
und den niederen halogensubstituierten aliphatischen Ketonen.
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Die Reduktion der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen
wird vorzugsweise in flüssigem Ammoniak unter Verwendung eines Alkalimetalls, wie
Lithium, als Reduktionsmittel durchgeführt.
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Der hierbei gebildete Enoläther wird hierauf verseift. Die Art des
gebildeten Reaktionsproduktes hängt von den Verseifungsbedingungen ab. So entstehen
bei Verwendung einer Mineralsäure, z. B. verdünnter Schwefelsäure, als Verseifungsmittel
d4-Pregnene der allgemeinen Formel
in der R, P und Q die oben angegebene Bedeutung besitzen. Diese Verbindungen sind
neue Zwischenprodukte mit gestagener Aktivität.
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Wenn man jedoch die Spaltung des Enoläthers mit einer organischen
Carbonsäure, z. B. Oxalsäure, durchführt, dann bilden sich 15(10)-pregnene der allgemeinen
Formel
in der R, P und Q die oben angegebene Bedeutung besitzen. Diese Verbindungen sind
ebenfalls neue Zwischenprodukte, und sie besitzen gleichfalls gestagene Aktivität.
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Die entstandenen 20ß-Hydroxyverbindungen können hierauf beispielsweise
mit einer sechswertigen Chromverbindung, wie Chromtrioxyd, zu den entsprechenden
20-Ketoverbindungen der allgemeinen Formeln
oxydiert werden, in denen R, P und Q die oben angegebene Bedeutung besitzen. Diese
Verbindungen sind ebenfalls bisher in der Literatur nicht beschrieben. - Die erfindungsgemäß
durchgeführten Maßnahmen sind für sich bekannt.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
sind
brauchbar in parenteral, peroral und lokal anwendbaren Arzneimittelzubereitungen.
Perorale Präparate können in Form von wäßrigen Suspensionen, Elixieren oder in fester
Form hergestellt werden. Parenterale Präparate können in üblicher Weise entweder
in Form wäßriger Suspensionen oder Lösungen auf Ölbasis hergestellt werden. Die
Arzneimittel können lokal in Form von Salben oder Lotions verabreicht werden.
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Das nachstehende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel a) 19-Nor-3-methoxy-2,5(10)-pregnadien-16a,17a,20ß-triol-16a,17a-acetonid
Zu einer Lösung von 235 mg 19-Nor-3-methoxy-1,3,5(10)-pregnatrien-16a,17a,20ß-triol-16a,17a-acetonid
in 50 ml wasserfreiem Äther und 100 ml flüssigem Ammoniak gibt man 240 mg
Lithiumdraht in kleinen Stücken. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden
innerhalb 5 bis 10 Minuten 2 ml Methanol tropfenweise zugesetzt. Man läßt das Ammoniak
verdampfen, anschließend gibt man Wasser zu und extrahiert das Gemisch mit Chloroform.
Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im . Vakuum abgetrennt. Die Umkristallisation
des rohen Rückstandes (260 mg) aus Methanol ergibt etwa 190 mg Kristallnadeln vom
Fp. 148 bis 150°C. Nach Umkristallisation aus Chloroform-Methanol erhält man den
Enoläther analysenrein. Die Verbindung hat folgende Eigenschaften Fp. 157 hic 159°r''
[a]ö - -1-160` (c = 1,1 in CHCl3);
5,88 und 5,98 #L; keine selektive UV-Absorption.
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C24H3604; Molekulargewicht 388.
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Berechnet ... C 74,19, H 9,34, OCHS 7,98%; gefunden ... C 74,29, H
9,42, OCHa 8,15%. b) 19-Nor-4-pregnen-16a,17a,20ß-triol-3-on-16a,17a-acetonid Zu
einer unter Rückfluß kochenden Lösung von 190 mg 19 - Nor - 3 - methoxy - 2,5(l0)
- pregnadien-16a,17a,20ß-triol-16a,17a-acetonid in 20 ml Methylalkohol gibt man
0,60 ml wäßrige, 8%ige Schwefelsäure (Gewicht pro Volumen) und kocht die Lösung
30 Minuten unter Rückfluß. Die abgekühlte Lösung wird mit Wasser verdünnt und im
Vakuum eingeengt, bis der größte Teil des Methanols abdestilliert ist. Es bildet
sich eine kristalline Fällung, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum
getrocknet wird. Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan erhält man etwa 95 mg Kristallnadeln,
die bei 232 bis 237°C schmelzen. Das analysenreine Produkt hat folgende Eigenschaften:
Fp. 238 bis 240°C; [a]-'3 = +30° (c = 1,0 in CHC13) ;
2,93, 5,97 und 6,18 . (e = 16 000).
C23H3404; Molekulargewicht 374. Berechnet ... C 73,76, H 9,15%; gefunden
... C 73,67, H 9,030%. b) 19-Nor-5(10)-pregnen-16a,17a,20ß-triol-3-on-16a,17a-acetonid
Eine Lösung von 17,5 mg 3-Methoxy-19-nor-2,5(10)-pregnadien-16a,17a,20ß-triol-16a,17a-acetonid
in 4,5 ml Methanol wird mit 0,9 ml einer Lösung versetzt, die 230 mg Oxalsäure in
3 ml Wasser enthält. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser
gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden
mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft; Fp. 132 bis 134°C;
[a], = +124,6°.
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c) 19-Nor-16a,17a-dihydroxyprogesteron-16a,17a-acetonid Eine Lösung
von 34 mg 19-Nor-4-pregnen-16a,17a, 20ß-triol-3-on-16a,17a-acetonid in 8 ml Aceton
wird langsam unter Rühren mit 0,8 ml einer Lösung versetzt, die 16 mg Chromtrioxyd
und 26 mg Schwefelsäure in 90%igem wäßrigem Aceton enthält. Nach insgesamt 15minutigem
Rühren wird zur Reduktion des überschüssigen Chromtrioxyds Methanol zugesetzt. Die
Lösung wird mit Wasser verdünnt und im Vakuum zur Entfernung des größten Teils des
Acetons und Methanols eingeengt. Die hinterbleibende Kristallsuspension wird abfiltriert
und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle werden im Vakuum getrocknet. Nach Umkristallisation
aus Aceton-Hexan erhält man etwa 25 mg Nadeln vom Fp.224 bis 227°C. Nach Umkristallisation
aus Aceton-Hexan erhält man das analytisch reine 19-Nor-16a,17a-dihydroxyprogesteronacetonid
mit den folgenden Eigenschaften: Fp. 228 bis 230°C; [a]ä' = +81 ° (c = 1,1 in CHC13)
= 5,85, 5,95 und 6,16 @.
= 238 m#L (e = 16 250).
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C23H3204; Molekulargewicht 372. Berechnet ... C 74,16, H 8,66%; gefunden
... C 74,04, H 8,54%.
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d) 19-Nor-5-(10)-pregnen-16a,17a-diol-3,20-dion-16a,17a-acetonid Eine
Lösung von 25 mg 19-Nor-5(10)-pregnen-16a,17a,20ß-triol-3-on-16a,17a-acetonid, gelöst
in 0,5 ml Pyridin, wird zu einer Suspension von 20 mg Cr03 in 0,5 ml Pyridin gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird
dann in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt
wird mit Wasser und Natriumbicarbonatlösungen gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand (25 mg) wird an 500 mg
neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Eluierung mit 200 ml Benzol ergibt
das 19-Nor-5(10)-pregnen - 16a, 17a - diol - 3,20 - dion -16a,17a - acetonid ; Fp.
190 bis 191°C; [a]" = +163,4°.