-
Verfahren zur Herstellung von Steroiden Die Erfindung betrifft Verfahren
zur Herstellung neuer physiologisch aktiver Steroide der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder
Bromatom, oder ein niedrigmolekularer Alkylrest, P ein Wasserstoffatom, ein niedrigmolekularer
Alkylrest, ein niedrigmolekularer Halogenalkylrest, ein monocyclischer Cycloalkylrest,
ein monocyclischer Cycloalkylniedrigmolekularer Alkylrest, ein monocyclischer Arylrest,
ein monocyclischer Aryl-niedrigmolekularer Alkylrest, ein monocyclischer heterocyclischer
Rest oder ein monocyclischer heterocyclischer-niedrigmolekularer Alkylrest und
Q ein niedrigmolekularer Alkylrest, ein niedriginolekularer Halogenalkylrest,
ein monocyclischer Cycloalkylrest, ein monocyclischer Cycloalkyl-niedrigmolekularer
Alkylrest, ein monocyclischer Arylrest, ein monocyclischer Arylniedrigmolekularer
Alkylrest, ein monoeyelischer heterocyclischerodermonocyclischerheterocyclischerniedrigmolekularer
Alkylrest ist, oder P und Q sind zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem
sie hängen, ein monocyclischer Cycloalkyl- oder ein monocyclischer heterocyclischer
Rest.
-
Die erfindungsgemäß herstellbaren Steroide sind physiologisch aktive
Verbindungen mit gestagener Aktivität, wenn sie in Form von Tabletten oder als Lösung
oder Suspension verabfolgt werden, und sie können daher an Stelle bekannter gestagener
Verbindungen, wie Progesteron, zur Behandlung von habituellem Abort verwendet werden.
Zu diesem Zweck können sie in gleicher Weise wie Progesteron verabfolgt weiden.
Die Dosis hängt von der relativen Aktivität des jeweils verwendeten Stereids ab.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können auch peroral in Form von Tabletten
verabreicht werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R (entweder in der a-oder ß-Stellung), P und Q
die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, mit Chloranil (2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon) behandelt, wobei
eine Doppelbindung zwischen die Stellungen 6
und 7 eingeführt wird-
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel flür das Ausgangssteroid
bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise der Rückflußsiedetemperatur des Lösungsmittels,
durchgeführt.
-
Die Dehydrierung von gegebenenfalls in 6-Stellung substituierten A4-3-Ketonen
der Pregnanreihe, die in 16- und 17-Stellung je eine Hydroxylgruppe
tragen können, mit Chloranil zu AM-Dienonen oder ZU A1,4,6-Trienonen istbekannt.Nachdemerfindungsgemäßen
Verfahren lassen sich Steroide, die in der 16,17-Stellung eine raumerfüllende Acetal-
bzw.
Ketalgruppierung aufweisen, überraschend glatt und selektiv
zu den entsprechenden A4.6-Dienonen oxydieren. Die erfindungsgemäß herstellbaren
Sieroide haben gestagene Aktivität. Hinsichtlich ihrer Aktivität wurden sie mit
Progesteron und Noräthisteron verglichen. Die Verbindungen wurden 800 bis
1200 g
schweren weiblichen New-Zealand-Kaninchen subcutan und auch oral verabfolgt.
Uberraschenderweise sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bei oraler
Verabfolgung im allgemeinen ebenso aktiv wie bei parenteraler Verabfolgung. Diese
erwünschte Eigenschaft ist bei den meisten Arzneimitteln nicht zu beobachten.
-
Die Versuchstiere wurden zunächst am
1., 3. und
6. Tag
mit jeweils
5 y Ustradiolbenzoat vorbehandelt. Dann wurden die Testverbindungen
subcutan oder oral an fünf hintereinanderfolgenden Tagen appliziert. Die Verbindungen
wurden in Sesamöl suspendiert oder gelöst und die Präparate in einer Tagesdosis
von jeweils 0,2 ml verwendet 24 Stunden nach der letzten Verabfolgung wurden die
Tiere getötet, die Uteri entferntufid histologisch nach der Methode von M c P h
a i
1 untersucht. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
| Testi=büidungm Rdative Aktivität |
| mibcutan oml |
| Progesteron .................. 1 |
| 17a-Athinyl-19-nor-testosteron |
| (Noräthisteron) ............. - |
| A6-Dehydro-16a,17a-dihydroxy- |
| progesteron-16,17-acetophenon- |
| ketal ....................... 1 bis 2 1 bis 2 |
| A6-Dehydro-16a,17a-dihydroxy- |
| progesteron-16,17-acetonid ... 1 bis 2 0 |
| A6-6-Chlor-1 6a,17a-dihydroxy- |
| progesteron-16,17-aoetonid ... 2 1 bis 2 |
| A6-6-Chlor-16a,17a-dihydroxy- |
| progesteron-16,17-acetophenon- |
| ketal ....................... 2 bis 4 2 bis 4 |
Die in 6-Stellung halogenierten A4,6-3-Ketosteroide sind mindestens ein- bis zweimal
aktiver bei parenteraler oder otaler Verabreichung als Noräthisteron, und Progesteron.
Die in 6-Stellung nicht substituierten A4.6-3-Ketosteroide sind ein- bis zweimal
aktiver bei parenteraler Verabreichung als Progesteron.
-
Geeignete Ausgangssteroide sind die 16,17-Acetale und -Ketale der
nachstehenden Steroide-]6a,17a-Dihydroxyprogesteron, 6-Halogen-16a, 17a-dihydroxyprogesterone,
wie 6a-Fluor-16a,17a-dihydroxyprogesteron,6ß-Fluor-16a,17a-dihydroxyprogesteron,
6a - Chlor - 16a, 1 7a - dihydroxyprogesteron, 6ß-Chlor-16a,17a-dihydroxyprogesteron,
6«-Brom-16a,17a-dihydroxyprogesteron und 6ß-Brom-16a, 17a-dihydroxyprogesteron,
und 6-(niedrigrnolekulare Alkyl)-16a,17a-dihydroxyprogesterone, wie 6a-Methyl-16a,17a-dihydroxyprogesteron,
6ß-Methyl-16a,17a-dihydroxyprogesteron und 6a-Athyl-16a,17a-hydroxyprogesteron.
-
Die -16,17-Acetale und -Ketale des 6a-Fluor- oder -Chlor-16a,17a-dihydroxyprogesterons
können durch Umsetzung von 16a, 17a-Epoxyprogesteron mit Athylenglykol in Gegenwart
von p-Toluolsulfonsäure zum 3,20-Diketalderivat, Behandlung mit Monoperphthalsäure
zum 5a,6a,16a,17a-Diepoxypregnan-3,20-dion-3,20-bis-äthylenketal, Behandlung mit
Bortrifluorid-ätherat oder Bortrichforid zu den entsprechenden 6ß-Fluor- oder -Chlor-16a,17a-Cpoxypregnan-5a-ol-3,20-dion-3,20-bisäthylenketalderivaten,
Behandlung mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zu den entsprechenden 6a-Fluor-
oder -Chlor-16fl-brom-17a-hydroxyprogesteronderivaten, Umsetzung mit Essigsäureanhydrid
in Gegenwart von Perchlorsäure zu den entsprechenden 17-Acetatestern, Rückflußkochen
mit wasserfreiem Natriumacetat in Essigsäure zu den entsprechenden 6a-Fluor-oder
-Chlor-16a,17a-dffiydroxyprogesteron-16-acetatderivaten, Verseifung der Estergruppe
durch Behandlung mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung unter Bildung der entsprechenden
6a-Fluor- oder -Chlor-16a,17a-dihydroxyprogesteronderivate und Behandlung mit einem
Aldehyd oder Keton in Gegenwart von Perchlorsäure unter Bildung der entsprechenden
16,17-Acetal- oder -Ketalderivate hergestellt werden.
-
Die 16,17-Acetale und -Ketale des 6a- oder 6ß-Chlor- oder -Brom-16a,17a-dihydroxyprogesterons
können durch Umsetzung eines 16,17-Acetals oder -Ketals des 16a,17a-Dihydroxyprogesterons
der allgemeinen Formel
in der P und Q die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Orthoameisensäureäthylester
in Gegenwart einer Säure unter Bildung eines entsprechenden 16,17-Acetal- oder -Ketalderivats
des 3-#Athoxy-A3,5-pregnadien-16a,17a-diol-20-ons, Umsetzung mit N-Chlorsuccinimid
oder N-Bromsuccinimid zu dem entsprechenden 16,17-Acetal- oder -Ketalderivat des
6p - Chlor - 16a,17a - dihydroxyprogesterons bzw. 6ß-Brom-16a,17a-dihydroxyprogesterons
und, wenn man ein a-Halogensteroid herstellen will, Isomerisierung durch Behandlung
mit Chlorwasserstoff in Eisessig, wenn als Ausgangsverbindung ein 6ß-Chlorsteroid
verwendet wird, oder mit Bromwasserstoff in Eisessig, wenn als Ausgangsverbindung
ein 6fl-Bromsteroid verwendet wird, hergestellt werden.
-
Die 16,17-Acetale und -Ketale der 6-Halogen-16a,17a-dihydroxyprogesterone
können auch durch Behandlung von 16a, 17« - Dihydroxyprogesteron-3,20-bis-äthylenketal
mit Monoperphthalsäure zum 5a,6a-Epoxypregnan-16a, 17«-diol-3,20-dion-3,20-bisäthylenketal,
Behandlung mit Bortrifluorid-ätherat, Bortrichlorid oder Bortribromid zu dem entsprechenden
6ß-Fluor-, -Chlor- oder -Brom-pregnan-5a,16a, 17«-triol-3,20-dion-3,20-bis-äthylenketal-
16a, 17a-eycloborat, Rückflußkochen mit 8%iger Schwefelsäure in Methanoi zum entsprechenden
6fl-Fluor-, -Chlor-oder -Brom-pregnan-5a,16a,17a-triol-3,2Mion, Behandlung mit einem
der vorstehend genannten Aldehyde oder Ketone in Gegenwart von Perchlorsäure
zum
entsprechenden 6ß-Fluor-, -Chlor- oder -Brompregnan-5a, 16a, 1 7a-triol-3,20-dion-
1 6,17-acetal- oder -ketalderivat und Wasserabspaltung durch Behandlung mit
0,1 n-Natriumhydroxydlösung in Athanol zu dem entsprechenden 6ß-Fluor-, -Chlor-
oder -Brom-16a,17a-dihydroxyprogesteron- 16,17-aoetal-oder -ketalderivat hergestellt
werden. Wenn man ein 6a-Halogenderivat herstellen will, wird die 6ß-Halogenverbindung
durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Eisessig epimerisiert, im Falle der 6fl-Fluor-oder
-Chlorverbindungen bzw. im Falle der 6ß-Bromverbindungen mit Bromwasserstoff in
Essigsäure. Man erhält hierbei die entsprechenden 6a-Fluor-, -Chlor- oder -Brom-16a,17a-dihydroxyprogesteron-16,17-acetal-
oder -ketalderivate.
-
Die 16,17-Acetale oder -Ketale der 6-(niedrigmolekularen Alkyl)-16a,17a-dihydroxyprogesterone
können durch Behandlung des auf die vorstehend beschriebene Weisehergestellten 5a,6a-Epoxypregnan-16a,17a-diol-3,20-dion-3,20-bis-äthylenketals
mit einem niedrigmolekularen Alky1rnagnesiumbromid, wie Methylrnagnesiumbromid und
Athylmagnesiumbromid, zu dem entsprechenden 6fl4niedrigmolekularen Alkyl)-Pregnan-5a,16a,17a-triol-3,20-dion-320-bis-äthyknketal,
Verseifung durch Behandlung mit Schwefelsäure zum entsprechenden 6ß-(niedrigmolekularen
Alkyl)-pregnan-5a,16a,17a-triol-3,20-dion, Behandlung mit einem der vorstehend erwähnten
Aldehyde oder Ketone in Gegenwart von Perchlorsäure zum entsprechenden 6fl-(niedrigmolekularen
Alkyl)-pregnan-5o,16a,17a-triol-3,20-dion-16,17-acetal- oder -ketalderivat und Wasserabspaltung
durch Behandlung mit 0,1 n-Natriumhydroxydlösung in Athanol zum entsprechenden
6ß-(niedrigmolekularen Alkyl) - 16«,17« - dUaydroxyprogesteron hergestellt
werden. Wenn man ein 6a-(niedrigmolekulares Alkyl)-derivat herstellen will, wird
die 6fl-(niedrigmolekulare Alkyl)-verbindung durch Behandlung mit Chlorwasserstoff
in Eisessig epimerisiert, wobei man das entsprechende 6a - (niedrigmolekulare
Alkyl) - 16a, 17a-dihydroxyprogesteron-16,17-acetal- oder -ketalderivat erhält.
-
Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung Schutz nicht begehrt. Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
Herstellung von A4,6#-Pmgnadien-16a,17a-diol-3,20-dion-16,17-acetonid
Eine Lösung von 1,0 g A4-Pregnen-16a,17a-diol-3,2"on-16,17-acetonid in
70 ml tert.-Butanol wird mit 1,8 g Chloranil versetzt und das Gemisch
3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur
wird das Gemisch abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft-
Der Rückstand wird in 100 ml Äther gelöst und nacheinander mit Wasser gewaschen,
bis die wäßrige Phase farblos ist, hierauf viermal mit 30-mI-Portionen SO/oiger
Natronlauge, dann nochmals mit Wasser gewaschen, bis die Lösung neutral is4 hierauf
über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 550 Mg A
4. 6-Pregnadien- 1 6a, 17a-chol-3,20-dion-16,17-acetonid vom Fp.
217 bis 218'C; [a]-v = +73'
(CHCl3), Z C"OH # 282 mg
(e = 27 500).
-
n= C24%04 (384,50);
Berechnet ... C 74,97%, H 8,39()/o gefunden
C 74,92%, H 8,630/0. Beispiel 2 Herstellung von A4,6-Pregnadien-16a,17a-diol-3,20-dion-
1 6,17-acetophenonketal Eine warme Lösung von 5,0 g A4-Pregnen-16a,17a-diol-3,20-dion-16,17-acetophenonketal
in 350 ml tert.-Butanol wird mit 9,0 g Chloranil versetzt und das
Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird hierauf
abgekühlt, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird in 300 ml Äther aufgenommen, dreimal mit 30-mI-Portionen Wasser gewaschen,
hierauf viermal mit 30 ml Portionen 5()/oiger Natronlauge gewaschen und hierauf
nochmals mit Wasser neutral gewaschen. Die Atherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes
an neutralem Aluminiumoxyd (W o e 1 m) ergibt nach Eluierung mit Benzol oder
5%igem Chloroform in Benzol eine Fraktion, welche nach* Umkristallisation aus einer
Mischung von Aceton und Hexan etwa 1,7 g A4,6-Pregnadien-16a,17a-diol-3,20-dion-16,17-acetophenonketal
vom Fp. 137 bis 138'C ergibt; [al-'D3= -40,9' (CHC#); A c21-%OH
= 282 m#L (e = 25
Tr= 900). C29H3404 (446,56); Berechnet ... C 77,990/0,
H 7,67%; gefunden .. . C 78,97/o, H 7,75%. Beispiel 3
Herstellung von
6-Chlor-A4,6-pregnadien-16a, 17a-diol-3,20-dion-16,17-acetonid Eine Lösung von 4,0
g 6fl-Chlor-A4-pregnen-16a,17a-diol-3,20-dion-16,17-acetonid in
280 ml tert.-Butanol wird mit 7,28 g Chloranil versetzt und das Gemisch
27 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird nicht
gelöstes Chloranil abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in 400 ml Äther gelöst, mit Wasser gewaschen, bis die wäßrige
Phase farblos ist, hierauf viermal mit 50-ml-Portionen 5%iger Natronlauge gewaschen
und anschließend mit Wasser neutral gewaschen. Hierauf wird die Lösung über Natriumsulfat
getrocknet, abfiltriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird
an 108 g neutralem Aluminiumoxyd (W o e 1 m) chromatographiert. Nach
Eluierung mit 5%igem Chloroform in Benzol erhält man Fraktionen, die nach Umkristallisation
aus einer Mischung von Aceton und Hexan etwa 200 mg 6 - Chlor- J4,6
- pregnadien - 16a,17a - diol - 3,20 - dion-16,17-acetonid
vom Fp. 190 bis 191'C ergeben; [«1-0=+84' (CI-IC#); Ac2H-0"=284m#t
(,-=25200). Max C241431040 (418,95);
Berechnet ... C 68,80%, H 7,69%, Cl 8,47%;
gefunden . . . C 68,75%, H 7,31 %, Cl 8,00%.
Beispiel 4 Herstellung
von 6-Methyl-6-dehydro-16a,17a-dihydroxyprogesteron-16a,17a-acetonid Eine Lösung
von 100 mg 6a-Methyl-16a,17a-dihydroxyprogesteron-16a,17a-acetonid und 200
mg Chloranil in 5 ml Äthylacetat und 1 ml Eisessig wird unter Stickstoff
10 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch
wird in Wasser eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Athylacetatextrakte
werden mit 1 n-Natronlauge gewaschen, bis man eine farblose wäßrige Phase
erhält. Die Äthylacetatphase wird hierauf mit destilliertem Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt. Das Rohprodukt
wird mit Aceton ausgelaugt. Die Kristallisation aus der Acetonlösung liefert etwa
64 mg des gewünschten Produktes. Nach Umkristallisation aus einerMischung von Aceton
und Hexan erhält man das reine 6-Dehydroprodukt vom Fp. 206 bis
207'C, [a] # + 81,9'
(c = 1,01 in CHCl3);
i QH.OH = 288 24 500);
Max ,Z Nuiol # 5,88, 6,02,
6,15 und 6,33 ti. Max
C25H3404 (398);
Berechnet
. . . C 75,34%, H 8,60%, gefunden ... C 75,10%, H 8,76%.