DE1593430A1 - Verfahren zur Herstellung von 6,6-AEthylen-9-fluorsteroiden - Google Patents

Description

DR. ELISABETH JUNG UNIX DR? VOLKER.VMJiMUUS PATENTANWÄLTE T 0 P O H O U

• MCNCHEN 23 ■ 8 I EG E 88TRA88E 2β ■ TELEFON 348067 · TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN

13. SeP, 1966

: C 329 (Vo/kä) KEßWIN CASB 13

SMIiDH KXiXNB & FHENCH LABORATORIES Philadelphia» Pennsylvania, V.St.A.

"Verfahren zur Herstellung von 6,6-Äthylen~9 -

fluorsteroiden"

Priorität? 8. Oktober 1965, V.St.A., Anmelde-Hr.: 494 239

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer fc#6«*A\thylen-9 -fluorsteroide _t insbesondere 6,6-ithylenandroet-4-en-3-ohe und 6,6-Äthylenöstr~4~en--3-one_t die in der 11- und 17-Stellung Säuerstoffunktionen tragen und in der 9-Stellung fluoriert sind. Diese Verbindungen besitzen eine starke anabole Aktivität· Die erfindungsgemäes herstellbaren Verbindungen zeichnen sich durch die gleichzeitige Anwesenheit der 6,6~Äthylengruppierung, einer Sauerstoffunktion in der 11-Stellung und eines

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fTBCHECKKONTO: MÖNCHEN KM7f · BANKKONTOi DEUTSCHE BANK A.Q. MÖNCHEN. LEOPOLD8TR. 71, KTO. Na MMTM

Fluoratoma in der 9 Stellung des Steroidmolefcttls au·. Die er-

findungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben die Formel

OR²

H¹

in der R ein Wasserst of fatoia oder eine Methylgruppe, ir eine Hydroxylgruppe oder ein Carbonylsauerstoff atom, Sr ein Wasseret off atom, ein Acylrest einer Carbonsäure Bit bis eu etwa 10 C-Atomen, die l-Cyclopentenyl- oder 2-Tetrahydropyranylgruppe, H ein Wasserstoff atom oder,.wenn Hr ein Wasserstoff atom oder ein Aoylrest ist, ein Alkylrest. mit bis zu etwa 5 C-Atomen bedeutet. Er findungsgemäss können auch die Δ -Derivat© der Verbindungen der Formel 1 hergestellt werden, in der R eine Methylgruppe ist.

Beispiele für Alkylgruppen sind die Methyl-, Äthyl- und JPropylgruppe. Beispiele für Aoylgruppen sind die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Benzoyl-, Heptanoyl-, 3-Phenylpropionyl-, Tert.-liutylacetyl- und 3»Cyolopentylpropionyl^ruppe.

■ i

Eine bevorzugt hergestellte Gruppe von Verbindungen besitzt die

Formel IX, welche die Androetene.darstellt, die ron den Verbindungen der Formel I umfasst werden.

BAD GHlGlNAL 00 98 3Γ1 / 1 823

OCOCH5

Besonders bevorzugte Verbindungen sind 6,6~Äthylen-90(-iluor-· HB, 17ß-dihydroxy~17<* -methylandrost~4-en-3~ on, 6,6-Äthylen-9<X · fluor~llß,17ß-dinydroxyandroet-4~en-3-on-2-tetranydropyranyläther, 6,6-Äthylen 9«~fluor-llß,17ßHiihydroxyÖ8tr.4-en-3-on und 6,6-Xthylen-9 (A -fluor-llß, 17ß-dihydroxyöstr»4~en-3-on-2-teträhydropyranyläther«

Die Herstellung der 6_t6-Ätbylen-9rt-fluorandrostene der Formel I, in der R eine Methylgruppe bedeutet, ist nachstehend snhand der Reaktionsgleichungen sur Herstellung einer bevorzugten Verbindung der Erfindung, naalich 6,6-Xthylen~9(A-fluor~lle,17ßdihydroxy-17 Λ-aethylandroet-4-en~3-on (III), erläutert.

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OCOCH₃

OCOCH₃

—CH,

IX

III

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Das In der britischen Patentschrift 806 045 beschriebene in 6-Stellung nicht substituierte 9ct-Fluor~llß,17ß-dihydroxy-17C( -methylandrost-4-en~3~on~acetat (IV) wird durch Behandlung mit ^v OrthoameisenBäuretrimethylester oder Orthoamelsensäuretriäthyloster und in Gegenwart eines sauren Katalysators» wie p-Toluol-8uifonBäure^in den Enoläther V umgewandelt. Das erhaltene 3-Methoxy- (oder 3~Athoxy)~3»5-dien wird In der 6-Stellung nach Vilsmeier mit Phosgen und Dimethylformamid in wasserfreiem Medium formyliert* Man erhält als Zwischenprodukt eine Iminiumverbindung, die dann zur 6~Pormylverbindung (VI) verseift wird* Die Pormylgruppe wird dann entweder katalytisch oder mit Lithium- oder Natriumborhydrid zur 6-Hydroxymethy1verbindung (VII) reduziert. Diese Gruppe wird dann dehydratieiert, 2.B. mit Eisessig, p-Toluoleulfonsäure oder Schwefelsäure sur 6-Methylenverbindunfi (VIII). Die 6,6-Äthylengruppe wird dann mit Hilfe einer Verbindung erzeugt» die eine Methylengruppe an die 6-Kethylen-Doppelbindung anlagern kann* Bine geeignete Verbindung ist Dimethyleulfoxoniummethylid, (CH^)₂S=CH₂, die in situ aus Dimethyleulfoxydjodaethylat mit einer starken Base, wie Natriumhydrid_/erzeugt wird. Das erhaltene 17-Acetat (IX) ist eine der bevorzugten Verbindungen dee erfindungsgemässen Verfahren«. Dieses Acetat kann leicht ait einer wässrigen Base, wie Natriumoarbonatlösung, sum entsprechenden 17-Hydroxysteroid verseift werden»

Die Δ * -Derivate der Verbindungen, in denen Ά eine Methylgruppe ist, werden durch Behandlung der entsprechenden 1,2-gesättigten Verbindungen mit einem Dehydrierungsmittel hergestellt. Das bevorzugte Dehydrierungsmittel ist 2,3~Dichlor~5»6~dicyanbenzochinon. _BAD ORIGINAL . 009831/1823

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Weiterhin kann diese Art der Dehydrierung auch auf mikrobiologischem Wege mit Hilfe von Mikroorganismen bsw. daran Easy*» erfolgen.

Verbindungen der Formel I, in der Ir eine höhere Alleylgruppe ist als die Methylgruppe, werden in gleicher Welse wie die 17o(-Kethylverbindung hergestellt, indan man von der entsprechend substituierten 17<X-AlJcylverbindung ausgeht, deren Herstellung in der britischen Patentschrift 806 C45 beschrieben ist· Verbindungen, in denen R ein Wasserstoff atom bedeutet, werden, wie vorstehend beschrieben aus den 17d -nichtsubstituierten Steroiden hergestellt, die in der USA-Patentschrift 5 001 990 beschrieben sind. TeiS-blndungen der Formel I₉ in denen Br ein Carbonylsauerstoff atom bedeutet, werden durch Oxydation der entsprechenden 11-Hydroxyverbindun* mit Chromtrioxyd hergestellt, sofern KT und R⁵ nicht gleichseitig Wasserstoff atone sind. Wenn flr und fir gleichseitig Wasserstoffatome bedeuten} miss die 17S-Hydroxylgruppe durch Veresterung gegen die Oxydation geechütat werden.

Verbindungen, in denen R ein Acylraat 1st, werden durch Behandlung das 17-Hydroxysteroid8 mit den Säurahalogenld oder -anhydrid einer Carbonaäure in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, aoyliert. Andererseits kann die Aoylgruppe auch bereite im ver-' fahrenegemäss eingesetzten Steroid anwesend sein.

Die Herstellung der östrene, d.h. derjenigen Verbindungen der Formel I, in der R sin Waeserstoffatoia bedeutet, ist nachstehend anhand der Herstellung von 6,6-Xthylen-9ö» «fluor-llß, 17ß-di-

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BAD ORIGINAL

hydroxyö0tr-4~en-2~on (X) erläutert.

Verbindungen der Formel I» in der R einsMethylgruppe bedeutet,

werden ebenfall* n&oh diesen Verfahren hergestellt.

OGOCH₃

CH₂CH₂OCOCH₃ XIII

XIV

CH₂CH₂OH

BAD 0-

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Die Verbindung XI wird in üblicher Weise in den Enoläther XII durch Behandlung mit Orthoameisensäuretrimethyl- oder -triäthylester und p-Toluolsulfonsaure umgewandelt. Dieses Dien Wird dann bei O bis 5⁰C in einem Äther oder halogenieren Kohlenwasserstoff ala Lösungsmittel mit 2-Aeetoxyäthylmercuriacetat in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid-ätherat, kondensiert; vergl. J. Am. Chem. Soo. 81, Seite 5316 (1959). Bas erhaltene 6-(2-Acetoxyäthyl)-dien XIiI wird dann »it einer schwachen Bate, wit Hatriuft- oder Kaliumcarbonati verseift. Man erhält die 6-(2-Hydroxyäthyl)-Verbindung XlY₀ Die 6-Hydroxylgruppe wird dann in eine reaktionsfähigere Gruppe umgewandelt,' z.B. den p-Toluolsulfonatester, beispielsweise mit p-Toluolsulfonylehlorid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin. Die 6-Hydroxy!gruppe kann auch in ein Halogenid, κ·Β· das Chlorid, umgewandelt werden. Diese rereaktionsfähigere Verbindung wird anschliessend in Pyridin, das einige Present Wasser enthält, sur Verbindung X cyolisiert.

Sie Herstellung üer 17-Ester erfolgt nach den üblichen Acylierungsverfahren, wie sie vorstehend beschrieben sind. Die Oxydation der 11-Hydroxygruppe zur 11-Ketogruppe wird mit ChrOatri oxyd bewirkt. Die Herstellung von Verbindungen ait höheren 17 <λ -Alkylgruppen als der Hethylgruppe oder ohne eine solche Gruppe erfolgt mit den entsprechend substituierten oder nichtsubstituierten Ausgangssteroiden^

2 Steroide der Poröel I^ in der R die 1-Cyclopentenyl- oder Z- Tetrahydropyranylgruppe bedeutet, werden durch Behandlung des 17-Hydroxysteroids, das in der 17Ä- Stellung nicht substituiert

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ist, mit Cyclbpöntanondiäthy!ketal oder rait Dihydro pyran in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonaäure, hergestellt.

Sie erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen» die anabole und androgene Aktivität besitzen, sind für solche Fälle brauchbar, bei denen man das Körpergewicht erhöhen und Muskelgewebe aufbauen und bzw* oder die androgene Reaktion anregen will» Sie besonders bevorzugte Verbindung 6i6-lthylen-90i-fluor«-llß_>17ß-dihydroxy<» 17 Ot ~möthylandrost-4-ea-3-on (IXl) besitzt eine sehr starke anabole und androgene Wirkung bei suboutaner Verabfolgung an in einer Dosis von etwa 2,5 bis 10 ag/kg. Bine Lösung der

s erbindung in Sesamol eignet sich¹ gut zur Verabfolgung, doch

,können auch andere Präparate hergestellt werden.

Die vermutliche Struktur der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurde durch die Elementaranalyse und spektroskopisch bestimmt. Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

9 ri-gluor-^Hnethosy-lTot-methylandrosta-5,5-dien~llg ,I7fl-diol-

1',17-acetat ...·■"'

I-' ι' ■ -

Eine Suspension von 7,0 g 9^-Fluor~17 0l-niethyl-llß,17ß-di~ hydroxyandrost-4'-en-2'-on-17·"acetat in 15 ml Dioxan wird mit 15 ml Orthoameisensäuretrimethylester und 0,045 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 2,5 Stunden bei 25⁰C gerührt. Danach wird das ReaktionagemiBch mit Methylenchlorid verdünnt, das einige Tropfen Jyridin enthält. Die erhaltene Lösung wird mit verdünnter wässriger Natriumbloarbonatlösung gewasohen, Über natriumsulfat ge-

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trocknet, und das Lösungsmittel abdestilliert, lip hint er bleibt ein öliger Rückstand, der aus wässrigem Methanol umkristallisiert wird· "ie gewünschte Verbindung schallst bei 161 bis 163⁰O.

Beispiel 2

9 ol~gluor~6-formyl-3-methoxy-17ot Hiethylandrostft~3»5-dlen-» llfl.17B~diol~17-acetat .

Eine Lösung von 1,32 g Dimethylformamid in 20 ml Methylenchlorid wird langsam mit 0,65 g Phosgen in 30 ml Methylenchlorid versetzt. Bas Seaktionsgealaoh wird bei O⁰C gerührt und langsam mit einer Lösung von 2,3 g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25⁰C 'erwärmen gelassen und 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Danach wird es mit einer Lösung von 9,0 g Natriumacetat in 50 ml 30 tigern wässrigem »ethanol versetzt und 15 Minuten kräftig geschüttelt» Die organische Lösung wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein kristalliner Rückstand, der aus Methanol uiokristallisiert wird. Die 6-Formylverbindung schmilzt bei 245°C.

Beispiel 3

9 oC-gluor-6-hydroxyiaethyl"3-pethoxy-17C( HBethylandroata~3.5-dlen~llß,17fl-diol-17-acetat '

Eine Suspension von 0,50 g der 6-i?ormylverbindung von Beispiel 2 in 60 ml Methanol wird unter Kühlung und «uhren mit 0,09 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser versetsst. Die Reaktion wird bei 25⁰C 30 Minuten ablaufen gelassen und danach wird die Lösung mit Essigsäure auf pH 5,5 eingestellt. Beim Einengen der Lösung fällt

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das 6-Hydroxymethyl~5,5-dien vom Smp. 179 - 180⁰C aus.

Beispiel 4

9 Ot ~?luor~llß, 17fl -dihydroxy-6-methylen-17o( -methYlandroBt-4- en~3-on--17~acetat

iiine Lesung von 0,5Og aw 6-Hydroxymethyl~3»i'-diene ⁱⁿ *5 "³^ essig wird 1 Stunde auf 9O⁰C erhitzt. Haoh dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter verminderten Druok hinterbleibt ein kristalliner Rückstand, der in Methylenohlorid gelöst und mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaeohen wird. Die organische Lösung wird abgetrennt, getrocknet*und nach den Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt das Δ -3-Keton, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Hexan bei 194⁰C schmilst.

Beispiel S

-9Q^ ~fluor~Ufl_t17fl--dihydroxy«'17cf -

en-3^on~17~aoetat.

Eine Suspension von 4,40 g i>imethylsulfoxyd- jodsethylat in 80 ml Dicethylsulfoxyd wird unter Rühren mit 0,86 g 55*6 ?t-igem Hatriüahydrid versetzt. Sas Gemisch wird 20 Minuten stark gerührt und ansohliessend mit einer Lösung von 3,5 g der in Beispiel 4 erhaltenen 6~Methylenverbindung in 65 ml Dine thy lsulf oxyd langsam versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden bei 25⁰C gerührt und hierauf mit 800ml 50 ^-igem wässrigem Benzol verdiaait. Die abgetrennte organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Hexan

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umkristallisiert, Man erhält die gewünschte Verbindung νοα Smp, 212 bis 213⁰C

.Beispiel 6

6,6-Äthylen- 9cf - f luor-llß, 17Q~<XlhydToxy~no( -methylandrost-4-en 3-on

Eine Lösung von 2,8g der in Beispiel 5 erhaltenen Verbindung in 80 ml Methanol wird mit 15 ml Wasser und 2,0 g Natriumcarbonat behandelt. Die Suspension wird 40 Stunden unter gelindem Rückflusskochen gerührt und dann mit Y/aseer verdünnt. Die entstandene Fällung wird mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, aus dem die gewünschte Verbindung durch Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat erhalten wird. Smp. 260 ■» 261⁰C_? 0(^₅ = -{245,0°.

Beispiel 7

Bei Verwendung von 6.-73 g 9 Oi •J?luor~llß_?17ß-dihydroxyandrost-4~en-3-on"17-acetat als Ausgangeverbindung und Umwandlung in den Jinoläther, Formylierung,, Reduktion, Dehydratieierung und Behandlung rait Dimethylsulfoxoniummethylid gemäss Beispiel 1 bis wird das 6,6-Äthylen-9°i -fluor-llß,17ß-dihydroxye^drost-4~en~3-·- on-17-acetat erhalten. Die Verseifung dieser Verbindung gemäss Beispiel 6 liefert das 6,b-Äthylen 9Cf fluor--llß, 17ß-dihydroxyandrost-4-en -3-on.

Wenn 7<29 g 9d -^luor llß,17ß"dihydroxy -17cf -äthylandrost- 4-en-3 on-17 -aaetat c-.ls Aurgangsver-Mndung verwendet werden und die gleiche Polge von Reaktionestufen durchgeführt wird, erhält man

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BAD OWGINAL

das 6,6-Äthylen~9 Gt =fluor-llö, 17ß=dihydroxy-17 Of -äthylandrost~4-en-3-on~17~acetat. Die Hydrolyse liefert die entsprechende 17-Hydroxyverbindung.

Beispiel 8

Eine Lösung von 1 g 6,6-Äthylen--90^fIuOr-IlB, 17ß~dihydroxyandro at-4-en~3-on in 100 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 6 ml Propionsäureanhydrid versetzt, Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Eiswasser eingegossen, Die entstandene Fällung wird abfiltriert und umkristallisiert. .Man erhält das 6,6~Äthylen»90( ~-fluor-llß,17ß~dihydroxyandrost-4-en-3-on-17-propionat. -

Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Butyrylchlorid, 3~Phenyl~ propionylChlorid oder 3~Cyclopentylprop±onylchlorid wird der entsprechende Buttersäure-, 3-Pheny!propionsäure- oder 3~Cyclopentylpropionsäureester erhalten.

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 5»48 g 6_f 6~Äthylen~9d ~fluor-lll3,r7ö~dihydroxyandrost-4""en-3-on und 10 ml Cyclopentanondiäthylketal wird in einen Kolben mit einer Wasserfalle gegeben und bei einer Badtemperatur von 150 - 175°C erhitzt, bis keine flüchtigen Verbindungen mehr überdeetillieren« Der Rückstand wird abgekühlt und mit wässrigem Methanol verdünnt, das einige Tropfen Pyridin enthält. Danach wird das Gemisch abgekühlt* Hierbei fällt der

cyclopenten"l~yl-äther aus«

BAD Cr.:.GSNAL

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Ein Gemisch aus 1 g 6.6»Äthylen-9^-fli).or -llß,17ß-dihydroxy~ androst-4"ßw 3-on, überschüssigem Dihydropyran und einer kataly tischen Menge einer ρ Toluolsulfonsäure in Benzol wird kurz unter Kückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterbleibt der 6,6-Äthylen- 9ß{ fluor-llß, l⁷ß dihydroxyandroat- 4-en -3 on 17 tetrahydropyran- 2™ yl- äther,

Beispiel 11

Eine Lösung von 1„79 S 6,6-Äthylen-9C(·'fluor-17Ci-methyl *llß»17Ö-dihydroxyaudrost 4-en-3-on und l_f5 g 2,3-Dichlor-5»6 dicyan ^: benzochinoii in 30 ml Dioxan wird etwa 18 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird die Lösung filtriert_s daa Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen« Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und hierauf eingedampft, "ils hinterbleibt das 6,6-=Xthylen= 9 ά -fluor-17 Ck «methyl-llß,17S-dihydroxyandrosta-l,4-dien-3~on.

Beispiel 12

Eine Lösung von 54,3 g 9CT"Fluor~llß,17ß~dihydroxyöstr~4=en=-3-on-17^acetat in 65 ml Dioxan und 50 ml Orthoameisensäuretrimethylester wird mit 0,25 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 8 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Pyridin versetzt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt, Das Produkt wird abfiltriert und umkristallisiert. Man erhält das 3--Methoxy~9# «fluoröstra-3_P5"dien-llß,17ß diol-17=acetat.

BAD 009831/1823

• 15 - 1593A30

Zu einer gerührten Lösung von 3f64 g der erhaltenen Verbindung und einer Lösung aus 5_r2 g 2 Acetoxyäthylmercuriacetat (J. Am. Chem. Sog. 81 (1959), Seite 5316) in etwa 20 ml Methylenchlorid werden 0_r3 ml Bortrifluorid-ätherat tropfenweise in Stickstoffatmosphäre bei O⁰C gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei O⁰C gerührt, dann mit 2 ml Pyridin versetzt und mit Methylenohlorid verdünnt. Danach wird die Lösung vom ausgeschiedenen Quecksilber dekantiert, mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von Benzol und Petroläther (1 : 2) gelöst und durch eine mit 60 g Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivität 111) gefüllte Säule filtriert. Die Säule wird mit 200 ml des gleichen Lösungsmittelgemisches eluiert und dae gesamte Piltrat wird eingedampft. Man erhält das 3-Methoxy-6~(2-acetoxyäthyl )-9 r». fluoröstra-3,5--dien-llß, 17ß·* diol-17-acetat.

.Eine Lösung von 0.5 g der erhaltenen Verbindung in 15 ml Alkohol wird mit 5 ml wässriger Natriumcarbonatlösung 45 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird umkristallisiert.. Man erhält dae 3-ftethoxy■-£>-( 2 hydroxyäthyl) 9 « fluorÖstra-3,5 dien-llß, 17ß--diol,

Eine Losung von 0,10 g der erhaltenen Hydroxyäthy!verbindung in

1 ml Pyridin wird bei 0 C mit 0.09 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Nach 90^minüti^er Umsetzung bei O⁰C wird das Reaktionsgemische 30 I'inuten auf 27 C erwärmt, mit 3 Tropfen Wasser versetzt und 16 Stunden etehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemiech

0 0 9 8 3 1/18 2 3 _{ßAD oril}

mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten MethylenChloridextrakte werden mit kalter, verdünnter Phosphorsäure gewaschen. danach getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Benzol und Petroläther (1:1) gelöst und an 4 g Aluminiumoxid (Woelm, Aktivität III) chromatographiert. Nach des Elixieren mit Benzol und einer Mischung aus Benzol und Methylenchlorid (5 ; 1) wird das 6,6-Äthylen-9öffluor~llß»17ß~dihydroxyöBtr-4=en-3-on erhalten.

Die Behandlung von 1 g dieser Verbindung mit überschüssigem Dihydropyran und einer katalytisehen Menge p-Toluolsulfonsäure gemäss Beispiel lö liefert den 6,6 Äthylen-90i-fluor~llß,17ßdihydroxyöstr-4 -en-3- on 17—tetrahydrofuran ~2~yl--äther·

Beispiel 13

Eine Lösung von 4_f82 g 6_f6~Äthylen-9r.l ~fluor~llß,17ß~dihydroxyandrost-4~en-3-on~17-acetat in 75 ml Aceton und 25 ml Chloroform wird mit 6,8 ml Chrorasäurelösung (26,72 g Chromtrioxyd, 23 ml Schwefelsäure _t mit V/asser auf 100 ml aufgefüllt) versetzt. Die Zugabe erfolgt innerhalb 1 Hinute unter Rühren bei 0°C. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionegeraisoh noch einige Minuten gerührt, dann in kaltes Wasser eingegossen und mit Methylenchlorid * extrahierte Die vereinigten Kethylenehloridextrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird umkristallisiert. Man erhält das 6,6-Äthylen 9C('HPluor~17ß=hydroxyandrost-4-en-3,ll~-dion-17^t-acetat, Die Verseifung geiaäss Beispiel 6 mit wässriger Hatriumcarbonatlösung liefert die 17 -Hydroxyverbindung.

Patentanspruch 009831/1823 _BAD

Claims (1)

1. ü ft fc ent a a a ρ r u c h

   Verfahren zur Herstellung, von 6o6-Äthylen-9^'' fluorstei'oiuen

   *- der Formel _nj{2

   L-

   Ii'

   /Λ

   in der H ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R eina

   Hydroxylgruppe oder* ein Carbonylsauerstoffatom. H ein Wasserst offatom, ein Acylrest einer Carbonsäure mit bis zu etwa 10 G-Atomen, die 1-Gyclopentenyl- oder 2 Tetrahydropyrany!gruppe,

   3 ^?

   R ein -Wasserstot'fatom oder, wenn R" ein Wasseratof f a torn oder ein Acylrest ist, ein Alkylrest mit bis zu etv/a 5 C -Atomen be-

   ■ι ρ

   deutet, oder deren /S * -J)erivafcen₈ dadurch ge kenn

   entweder
   zeichnet, dass man/ein 6-Hethylen*9ti fluorsteroid der

   Formel

   j OCOCH₃ S¹ HO
   R ) i* 1,.

   in der H die vorstahondö jiedeutung hat und P/ ein Wasae^stoffatom oder ein Allcyiresis mit bis zu etwa 5 C-Atomen in J;, üiit DimethylsulfoxonLanimethyiict hehanuaiJ ^ oder ·1β 3-!fethoxy-6-(2-

   BADORiGlNAL 009831/1823

   ~ 18 hydroxy-äthy3-)-9a-f!.uorBteroicl der Pormel

   CH₂CH₂ ⁰³
   in der R₀ R und R-* die vorstehende Bedeutung haben, alt ρ-ϊο-

   iuoi mi3 foaylchlortd behandelt und anschließend verseift^ gegebenenfalls da« erhaltene 6,6~Äthylen-9a-fluor-i7--acetoxysteroid mit wässriger Alkalicai'bonat)ösung zum 17-Hydroxysteroid verseift _% oder gegebenenfalls die 11-Hydroxygruppe des 6_s6-Äthylen-9a-fluor«17"acetoxyaternids oder_s wenn "9. »i/οβ niedere Aikylgruppe bedeutet ₃ da» IT-

   steroid mit nbroweäuTe ?.ur !!--Ketogruppe oxydiert,, oder geir falle das erhaltene 6.6-Äfchylen 9^-fluor 17-acetoxysteroid mit Dichlordicyanbenzochinon in dar 1,2-^rJtellung dehydriert., gegebenenfalls das 6_t6-Athylen-9£Nfluor-17--hydroxy8teroid mit einem Saurehalogenid oder -anhydrid einer Carbonsäure mit bis ssu etwa 10 C-Atomen soyliert oder, wenn R ein Wasserstoffatom ist, gegebenenfalls das .LY- Hydroxy steroid mit Cyclopentanondiäthylketal zum l-Cyclop^nt^nylätl-ier oder mit Dihydropyran zum Z-Tetrahytiropyraiiyläthsr in 17-Stellung veräthert«

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