Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung wertvoller 17a-Propadienylverbindun- gen der Steroidreihe der folgenden Formeln:
EMI1.1
in welchen Rl für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht; R2 Wasserstoff, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe mit höchstens 11 Kohlenstoffatomen bedeutet; R3 für eine Oxogruppe oder die Gruppe
EMI1.2
steht, in welcher R6 Wasserstoff, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe mit höchstens 11 Kohlenstoffatomen bedeutet; R4 für Wasserstoff oder Methyl steht;
und R5 Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe mit höchstens 11 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Bestimmte Steroide mit einer 17a-Propadienyl-(allen)gruppierung, und besonders die 17a-Propadienylsteroide der 6,6'-Difluorandrostan- und -19-nor-Androstanreihe und die 17a-Propadienylsteroide der A4-9( -Androstatrienreihe der folgenden Formeln sind neu:
EMI2.1
Andere 17a-Propadienylsteroide sind bereits beschrieben.
So nennen die US-Patentschriften 3 392 165 und 3 392 166 u. a. Derivate der östrogen-, Ostr-4-en-, tjstr-5(10)-en- und Androst-4-en-reihe der folgenden Formeln:
EMI2.2
Die 17cr-Propadienylderivate der Östra-1,3,5(10)-trien- Reihe (Formel II) haben östrogene und antiandrogene Wirksamkeit und eignen sich in gleicher Weise wie die üblicherweise zur Behandlung von Erkrankungen, die auf östrogene und antiandrogene Mittel ansprechen, verwendeten Mittel, wie z. B. die Kontrolle und Regulierung der Fruchtbarkeit und die Behandlung von Akne, gutartiger Prostatahypertrophie und Hirsutismus bei Frauen.
Die 17a-Propadienylderivate der 6,6 Difluor-androstan-, 6,6-Difluor-19-nor-androstan-, Ostr5(10)-en-, Östr-4-en- und Androst-4-en-Reihe (Formeln A, III und IV) zeigen progestatische und die Nebennierenrindefunktion inhibierende Wirksamkeit und eignen sich entsprechend z. B. bei der Behandlung verschiedener menstrueller Störungen und bei der Kontrolle und Regulierung der Fruchtbarkeit.
Die 1 7a-Propadienylverbindungen der A4-9(l0) l'-Androsta- trien-Reihe (Formel B) zeigen progestatische und fruchtbarkeitshemmende Wirksamkeit und sind in der oben beschriebenen Weise verwendbar.
Bei der Durchführung der bevorzugten Ausführungsformen eignet sich die vorliegende Erfindung besonders zur Herstellung der 17a-Propadienylsteroide der östrogene, Ostran- und Androstan-Reihe der obigen Formeln (A), (B), (II), (III) und (IV).
Das erfindungsgemässe neue Verfahren zur Herstellung dieser 17a-Propadienylderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 1 7a-(3-substftuierte- 1 -Propinyl)- steroid, in welchem der Substituent an der 1-Propinylgruppe Halogen, Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Tetrahydrofuran.
2-yloxy, Tetrahydropyran-2-yloxy oder 4-Methoxytetrahydropyran-4-yloxy ist, mit einem Aluminiumhydrid-Reagenz umsetzt.
Geeignet sind solche Aluminiumhydridreagenzien mit mindestens zwei verfügbaren Wasserstoffatomen, wie Aluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Lithium-di-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, Lithiumdiisobutylaluminiumhydrid und Natriumaluminiumhydrid.
Das Aluminiumhydridreagenz wird üblicherweise in mindestens chemisch äquivalenten Mengen mit dem Steroidausgangsmaterial verwendet. Zweckmässig werden überschüssige Mengen bis zu einem molaren Überschuss von 20 bis 50 angewendet. Die bevorzugten Ausführungsformen verwenden etwa 1,5-20 Mol Aluminiumhydridreagenz pro Mol Ausgangssteroid.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit eines organischen flüssigen Reaktionsmediums. Geeignete Medien umfassen die üblichen organischen Lösungsmittel, z. B. Äther, wie Dimethyläther, Dioxan, Methylpropyläther, Tetrahydrofuran usw.; gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Octan usw.; und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Mesitylen usw.
Die Reaktion erfolgt mit Vorteil bei Temperaturen zwischen etwa 20-1200C und vorzugsweise am Siedepunkt der Reaktionsmischung und unter Rückfluss. Die Reaktion dauert eine zur Beendigung ausreichende Zeit, d. h. etwa 2-48 Stunden.
Es können längere oder kürzere Zeiten angewendet werden, was von der Wahl der Reaktionstemperatur und den verwendeten Reaktionsteilnehmern abhängt.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das in einem organischen flüssigen Reaktionsmedium dispergierte Ausgangssteroid auf einer Basis von mindestens einem Mol pro Mol mit dem Aluminiumhydridreagenz behandelt. Dann wird die erhaltene Reaktionsmischung längere Zeit unter Rühren erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das entsprechende Produkt abgetrennt und nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung gewonnen, wie z. B. durch Filtration, Dekantieren. Eindampfen, Chromatographie, Umkristallisation usw.
Als Ausgangsverbindungen können die Tetrahydrofuran2-yloxy- Tetrahydropyran-2-yloxy- und 4-Methoxytetrahydropyran-4-yloxyäther der 17a-(3-Hydroxypropinyl)- steroidverbindungen hergestellt werden. Durch Umsetzung des entsprechenden 17-Oxosteroids mit einem Grignard-Reagenz, hergestellt durch Behandlung des Reaktionsproduktes von Propargylalkohol und Dihydrofuran, Dihydropyran bzw.
4-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyran [3-Tetrahydrofuran-2-yloxypropin, 3-Tetrahydropyran-2 -yloxy-propin bzw.
3-(4-Methoxytetrahydropyran-4-yloxy)-propin] mit Äthylmagnesiumbromid in an sich bekannter Weise. So erhält man die entsprechenden 17a-(3-Tetrahydrofuran-2 -yloxypropinyl)-, 17 a-(3 -Tetrahydropyran-2 -yloxypropinyl)-, und 1 7ct-[3 -(4 -Methoxytetrahydropyran-4 -yloxy)-propinyl]steroidausgangsverbindungen.
Die Ausgangssteroide mit einer 17a-(3-Halogenpropinyl)gruppe können hergestellt werden aus den entsprechenden 17α-(3-Hydroxypropinyl)-verbindungen, die durch übliche Hydrolyse aus ihren Äthern (hergestellt in oben beschriebener Weise) wie z. B. mit einer Mineral- oder organischen Säure, erhalten werden können. Diese Halogenierungs-Austauschumwandlung erfolgt in der Brom- und Chlor-Reihe durch Behandlung der Hydroxyverbindung mit Thionylbromid oder Phosphorpentabromid oder mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid in Anwesenheit einer tertiären Aminbase, wie die tertiären Alkylamine, Pyridin, Lutidin usw. Die Reaktion erfolgt in jeder zweckmässigen Weise und bei Temperaturen von etwa 0-90OC. und zweckmässig in einem organischen flüssigen Reaktionsmedium, wie Äther, Benzol usw.
In der Fluor-Reihe wird die Hydroxyverbindung mit einem Kohlenwasserstoffsulfonylfluorid, einschliesslich Benzylsulfonylfluorid, Tosylfluorid und Mesylfluorid, behandelt. Dieses Verfahren bedient sich zweckmässig auch eines inerten Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Hexan, Heptan, Benzol, Toluol. oder eines veresterten oder verätherten Alkohols, wie Dimethoxyglylol. Andere geeignete Lösungsmittel sind Chloroform und Nitromethan. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von 0nC bis etwa 150 C für 1 bis etwa 8 Stunden.
Die 17a-(3-Arylsulfonyloxypropinyl)- und 1 7 -(3-Alkyl- sulfonyl-oxypropinyl)-ausgangsverbindungen können in ähnlicher Weise aus den 17a-(3-Hydroxypropinyl)-verbindungen durch Behandlung derselben mit einem Arylsulfonylchlorid bzw. Alkylsulfonylchlorid hergestellt werden. Diese Reaktion erfolgt zweckmässig in Pyridin und bei oder um Zimmertemperatur. Dazu geeignete Arylsulfonylchloride umfassen 4-Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, 4-Brombenzol-sulfonylchlorid, 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid, 2-Nitro-4-chlorbenzolsulfonylchlorid, Mesitylensulfonylchlorid, 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid, 2-Naphthalinsulfonylchlorid, 2,4,5-Trichlorbenzolsulfonylchlorid usw.
Geeignete Alkylsulfonylchloride umfassen Methansulfonylchlorid, 3-Chlorpropansulfonylchlorid. l-Hexadecansulfonylchlorid usw.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der 3-Hydroxypropinylverbindungen, das sich besonders für die Östrogen-Reihe eignet, besteht in der Äthinylierung einer 17-Oxoausgangsverbindung in an sich bekannter Weise, d. h. durch Behandlung mit Kaliumacetylid zur Bildung des 17a-Athinyl-17ss-hydroxy- derivates. Dann wird die 17P-Hydroxygruppe vor einer weiteren Reaktion vorzugsweise, z. B. durch Bildung des Tetrahydropyran-2 -yloxy- oder Tetrahydrofuran-'-yloxyäthers, geschützt. In der weiteren Reaktion kann die Äthinylgruppe durch Addition der Hydroxymethylgruppe als Ersatz für das saure Wasserstoffatom ausgearbeitet werden.
Dies erfolgt durch Bildung des Äthinyllithiumsalzes (durch Behandlung des Äthinylderivates bei Zimmertemperatur mit einer äquivalenten Menge einer Ätherlösung von Methyl Butyl- oder Phenyllithium) und Behandlung desselben mit einer äquivalenten oder leicht überschüssigen Menge Paryformaldehyd bei mildem Rückfluss in Äther und anschliessende Hydrolyse (vgl.
hierzu Schaap et al. Rec. Trav. Chim. 84, 1200 (1965) und die dort angegebenen Literaturstellen).
Die Verfahren zur Herstellung der 3-Halogenpropinylausgangssteroide sind im einzelnen z. B. in der US-Patentschrift 3 029 261 beschrieben.
Bei der Herstellung der 17a-(3-substituierten-Propinyl)- ausgangsderivate in der 6,6-Difluorandrosten- und -19-nor Androsten-Reihe können die obigen Verfahren mit den entsprechenden 6,6-Difluorandrost-4-en-3,17-dionen und 6,6 Difluor-19-nor-androst-4-en-3.17-dionen und 18-Alkylderivaten derselben befolgt werden. In der Praxis wird die 6,6 Difluorgruppe in die als Vorläufer verwendeten Androst-4-en3,17-dione und 1 9-nor-Androst-4-en-3 1 7-dione oder 18 Alkylderivate derselben eingeführt, z. B. durch das in der US Patentschrift 3 219 673 beschriebene Verfahren.
Dabei wird ein 3-Acyloxy-5-fluor-6-ketosteroid (das bekannt ist oder gemäss der genannten Patentschrift und den dort erwähnten Literaturstellen hergestellt werden kann) mit Schwefeltetrafluorid zur Bildung des entsprechenden 3-Acyloxy-5,6,6trifluorsteroids behandelt, das zur 3-Hydroxy-5,6,6-trifluor- verbindung hydrolysiert wird. Die letztere Verbindung wird zum entsprechenden 3-Keto-5,6,6-trifluorderivat oxydiert, das dann mit einem Dehydrofluorierungsmittel, wie Tonerde, zu einer 3-Keto-A4-6,6-difluorverbindung umgesetzt wird.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung dieser 6.6-Difluorsteroide erfolgt durch einmalige, aufeinanderfolgende Bildung eines Enoläthers und Behandlung desselben mit Perchlorylfluorid. So wird das Ausgangs-Androst-4-en-3.17-dion in seinen Enoläther umgewandelt und dieser mit Perchlorylfluorid zur Bildung des 3-Keto-A4-6-fluorderivates behandelt.
Dasselbe Verfahren wird mit dieser Verbindung zur Bildung der 3-Keto-A4-6,6-difluorprodukte wiederholt.
Die Ausgangs- 17a-(3-substituierten-Propinyl)-verbindun- gen der ijgc"0,"-Androstatrien-Reihe können aus den entsprechenden 17-Oxo-A49 10). '-Androstatrienen hergestellt werden. Letztere sind bekannt und können hergestellt werden durch Behandlung eines 3-Keto-#5(10)-steroids mit Brom in Pyridinlösung zur Bildung des entsprechenden 3-Keto-A49'l09- diens,
Ketalisierung des erhaltenen Diens zum entsprechenden 3-Ketal-A5(l0) 9(' -dien, Epoxydierung dieses Ketaldiens mit einer Peroxysäure und Behandlung des epoxydierten Produk tes mit einer starken Säure gemäss der US-Patentschrift 3 461118. Nach Herstellung der 17-Oxo-A49(' ) l'-trienver- bindungen werden diese, z. B. mit Lithiumaluminiumtert.-butoxyd, zur Bildung des 3,17-Diols reduziert. Dieses wird acyliert und das 3-Acylat-17-ol durch Chromatographie abgetrennt. Dann wird der 17-Alkohol, z. B. mit Chromsäure, oxydiert und liefert die 17-On-verbindung, die in oben beschriebener Weise ausgearbeitet wird.
In den bevorzugten Ausführungsformen werden die gewünschten, nicht-störenden ausgearbeiteten Gruppen an den anderen, beliebigen Stellen des Moleküls vor der erfindungsgemässen neuen Hauptreaktion eingeführt. Gruppen, die mit der Hauptreaktion oder mit den Vorbereitungsverfahren zur Hauptreatkion konkurrieren oder diese stören könnten, werden vorzugsweise intermediär geschützt. Ein solcher Schutz umfasst z. B. die Bildung der Ketale oder Enoläther der 3 Oxofunktion, die später in der Verfahrensfolge regeneriert wird. In den bevorzugten Ausführungsformen wird auch die 3 Keto-funktion ungeschützt gelassen, und die erhaltene 3 p- Hydroxyverbindung wird, z. B. mit Chromsäure in Pyridin, Mangandioxyd usw., zurück oxydiert.
In den bevorzugten Ausführungsformen wird die erfindungsgemässe Hauptrekation an den 17-Hydroxy- oder 17ss-verätherten Hydroxyausgangsverbindungen durchgeführt.
Bei der Östrogen-Reihe liefert z. B. die Behandlung des l7a-Äthinyl-3,l7-diol-derivates mit einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, in Pyridin selektiv das 3-Acyloxy-17ss-hydroxyderivat. Die Verwendung eines Säureanhydrids in Anwesenheit der entsprechenden Säure und eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, liefert das 3.17B-Diacyloxyderivat. Dieser Diester kann dann selektiv, z. B. durch Verwendung von methanolischem Kaliumbicarbonat, zur Bildung des entsprechenden 3-Hydroxy 17ss-acyloxyderivates verseift werden. In ähnlicher Weise kann durch übliche Verfahren die Verätherung erfolgen. So liefert z.
B. die Behandlung mit Dihydropyran in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie p-Toluol-sulfonsäure, p-Toluolsulfonylchlorid, Dinitrobenzolsulfonsäure usw., das entsprechende Tetrahydropyran-2-yloxyderivat. Die Bildung des Monotetrahydropyranyläthers kann durch selektiven Schutz der anderen Hydroxygruppen, z. B. durch Esterbildung in oben beschriebener Weise, mit alkalischer Hydrolyse dieser Estergruppen nach Bildung des Äthers erfolgen. Auch die 3 Methoxyderivate können in ähnlicher Weise durch Verwendung von Dimethylsulfat und Kaliumhydroxyd in üblicher Weise hergestellt werden.
Ähnliche übliche Veresterungs- und Verätherungsverfahren können in den anderen Reihen der erfindungsgemäss geeigneten Ausgangsverbindungen angewendet werden. So können z. B. bei der Herstellung der 3,17(3-Diacylatausgangsmater1a- lien für das erfindungsgemässe Verfahren die 3,17-Dioxoverbindungen reduziert und mit etwa einem chemischen Äquivalent Acylierungsmittel acyliert werden. Dann wird die Produktmischung zur Abtrennung der 3 B-Acylat-17 B-olverbin- dung chromatographiert. Dieses Derivat wird dann zur 3 ss- Acylat-17-oxo-verbindung oxydiert.
Dann befolgt man das oben beschriebene Grignard-Verfahren zur Einführung der verätherten Propinylgruppe am C-17cr einschliesslich der Zugabe des geeigneten Acylierungsmittels vor der Aufarbeitung zwecks Bildung der 3 p, 17 P-Diacylat-1 7a-verätherten- propinylverbindung. Diese Verbindungen können als Ausgangsverbindungen verwendet oder in andere 17a-(3-substituierten-Propinyl)-ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren umgewandelt werden.
Die 3ss,17ss-Diäther werden zweckmässig gebildet, indem man zuerst die 3ss,17ss-Diäther herstellt und dann das Formaldehydverfahren zur Herstellung der 17a-(Hydroxypropinyl)verbindungen befolgt. Diese Verbindungen können dann mit Dihydrofuran, Dihydropyran oder 4-Methoxy-5 ,6-dihydro- 2H-pyran veräthert werden.
Wird eine gemischte Ester-Äther-Verbindung gewünscht, dann wird der Monoäther in ähnlicher Verfahrensfolge wie bei der Herstellung des Monoacylates hergestellt. Dann befolgt man das beschriebene Grignard-Verfahren und endet mit einer Acylierung vor der Aufarbeitung. Das wie oben hergestellte Monoacylat kann auch am C-17a äthinyliert und die C-17ss- Hydroxylgruppe veräthert werden. Anschliessend verwendet man das beschriebene Formaldehydverfahren zur Herstellung der entsprechenden 1 7a-(Hydroxypropinyl) -verbindung, die wie oben beschrieben veräthert werden kann.
In der vorliegenden Anmeldung beziehen sich die Bezeichnungen Acylgruppe und Acyloxygruppe auf Acyl- und Acyloxygruppen mit höchstens 11 Kohlenstoffatomen, die gerade, verzweigtkettig oder cyclisch sein können. Diese Struktur kann weiterhin gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein und wahlweise mit funktionellen Gruppen, wie Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit höchstens 11 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogengruppen usw., substituiert sein.
Diese Ester umfassen somit das Acetat, Propionat, Onanthat, Benzoat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Phenoxyacetat, Cyclopentyl-propionat, Aminoacetat, P-Chlorpropionat, Adamantoat, Bicyclo-[2.2.2]-ocatan- 1 -carboxylat, Bicyclo-[2.2.2]-oct-2-en 1-carboxylat, 4-Methylbicyclo-[2 .2. 2]-oct-3-en- 1 -carboxylat usw. Die Bezeichnung niedrig Alkyl umfasst gerade oder verzweigtkettige Strukturen. Die Alkylgruppen umfassen z. B.
Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Hexyl, n Heptyl, n-Octyl, Isooctyl usw. Die hier verwendete Bezeichnung Cycloalkylgruppe , die durch den obigen Rest R5 dargestellt wird, umfasst z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl usw. und enthält im allgemeinen 3-8 Kohlenstoffatome. Die hier verwendete Bezeichnung 3-Halogenpropinyl umfasst 3-Brompropinyl, 3-Chlorpropinyl und 3-Fluorpropinyl, vorzugsweise 3-Chlorpropinyl.
Die hier genannte Alkylsulfonyloxy -gruppe ist eine Gruppe mit einer Alkylgruppe gemäss der obigen Definition, vorzugsweise mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Die Alkylgruppe kann auch substituiert sein, insbesondere mit Halogen. Die genannte Arylsulfonyloxy -gruppe ist eine solche, in welcher die Arylgruppe Naphthyl, Phenyl oder eine mono- oder polysubstituierte Phenylgruppe ist, wobei die Substituenten Akyl, Alkoxy, Halogen, Nitro usw. sein können.
Die folgenden Versuche und Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Versuch I
Durch Dispergieren von 29 g Östr-4-en-3,17-dion in 600 ccm Dioxan bei Zimmertemperatur unter Rühren wurde eine Lösung hergestellt. Zur erhaltenen Mischung wurden 60 ccm Äthylorthoformiat und 1,8 g p-Toluolsulfonsäurehydrat zugefügt. Die Zugabe erfolgte absatzweise unter Rühren und bei Zimmertemperatur. Nach beendeter Zugabe wurde die erhaltene Reaktionsmischung 3,5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in 2 1 Eiswasser gegossen und filtriert; so erhielt man ein kristallines Material, das aus Methylenchlorid/ Methanol mit einigen Tropfen Pyridin umkristallisiert wurde und das gewünschte 3-Äthoxyöstra-3,5-dien-17-on als Produkt ergab.
42 g Propargylalkohol wurden unter Rühren in 63 g 2,3 Dihydropyran dispergiert. Zur erhaltenen Lösung wurden unter ständigem Rühren bei Zimmertemperatur 500 mg Phosphoroxychlorid absatzweise zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde schnell warm und wurde von Zeit zu Zeit in Eis gekühlt.
Nach Aufrechterhaltung dieser Bedingungen für 2 Stunden und anschliessende Stabilisierenlassen der Temperatur der Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur wurde eine wäss rige Kaliumhydroxydlösung zugefügt. Dann wurde die Mischung mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte unter allmählicher Temperaturerhöhung und Senkung des Druckes destilliert; so erhielt man das 3-Tetrahydropyran-2'-yloxypro- pin als Produkt.
In ähnlicher Weise erhielt man das entsprechende 3-Tetrahydrofuran-2-yloxypropin und 3-(4 -Methoxytetrahydropyran-4 yloxy)-propin als Produkt, wenn man anstelle von 2,3 Dihydropyran 2,3-Dihydrofuran und 4-Methoxy-5,6-dihydro2H-pyran verwendet.
Zu 12 g Tetrahydropyran-2 -yloxypropin wurden 100 ccm wasserfreies Tetrahydrofuran und 35 ccm Äthylmagnesium- bromid zugefügt, die Reaktionsmischung 5 Minuten zum Rückfluss erhitzt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurden 10 g 3-äthoxyöstra-3,5-dien-17-on in 150 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugefügt und die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Anschliessend wurde sie in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 3-Äthoxy-17α-(3-tetrahydroypran-2 yloxypropinyl)-östra-3,5-dien-17-ol.
In ähnlicher Weise wurden 3-Äthoxy-17α-(3-tetrahydro- furan-2-yloxypropinyl)-östra-3,5-dien-17ss-ol und 3-Äthoxy-17α-[3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl-oxy)- propinyl]-östra-3,5-dien-17ss-ol hergestellt. Das obige Verfahren kann mit anderen Verbindungen zur Herstellung der entsprechenden 1 7a-(3-Tetrahydrofuran-2 -yloxypropinyl)-, 17α-(3-Tetrahydropyran-2-yloxy-propinyl)- und 17a-[3-(4 -Methoxytetrahydropyran-4 -yloxy)-propinyl]ausgangsverbindungen angewendet werden.
Wird nach der oben beschriebenen Reaktionsdauer die Reaktionsmischung in Eiswasser abgekühlt und dann mit 50 ccm Essigsäureanhydrid gemischt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, so liefert sie nach der oben beschriebenen Aufarbeitung ein 3-Äthoxy-17a-(3-tetrahydro- pyran-2-yloxy-propinyl)-17ss-acetoxyöstra-3,5-dien.
Versuch 2
18 g 3-Äthoxy-17a-(3-tetrahydropyran-2 -yloxypropinyl) östra-3,5-dien-17j3-ol wurden in 750 ccm Methanol bei Zimmertemperatur gelöst. Dann wurden 20 g Oxalsäure in 150 ccm Wasser dispergiert und die erhaltene wässrige Oxalsäurelösung bei Zimmertemperatur absatzweise zur methanolischen Steroidlösung zugefügt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann durch absatzweise Zugabe von Natriumhydroxyd neutralisiert und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, der Rückstand mit einer Äther/Methylenchlorid Mischung extrahiert und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet.
Die getrocknete Lösung wurde eingedampft und der erhaltene Feststoff auf einer Kieselsäuregelkolonne chromatographiert, wobei mit Hexan/Äthylacetat eluiert wurde; die so erhaltene Substanz wurde aus Athylacetat/Hexan umkristallisiert und ergab das 17a-(3-Hydroxypropinyl)-östr 4-en-17ss-ol-3-on als Produkt.
Versuch 3
Eine Mischung aus 20 ccm abs. Pyridin, 8 ccm frisch destilliertem Thionylchlorid und 90 ccm abs. Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren hergestellt. Zur erhaltenen Lösung wurden innerhalb von 25 Minuten bei Zimmertemperatur 3,4 g 17α-(3-Hydroxypropinyl)-östr-4-en- 17ss-ol-3-on, in 50 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 35 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit Äther/Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das getrocknete Material zu einem Öl eingedampft; dieses wurde auf Kieselsäuregel chromatographiert und lieferte das gewünschte 17a-(3-Chlorpropinyl)-östr-4-en 17f3-ol-3-on als Produkt.
Nach dem obigen Verfahren erhielt man aus den entsprechenden 18-Alkylverbindungen die folgenden Produkte: 1 7a-(3-Chlorpropinyl)- 1 8-methylöstr-4-en- 17ss-ol-3-on, 1 7o-(3-Chlorpropinyl)- 1 8-äthylöstr-4-en- 1 7t3-ol-3-on und 1 7a-(3-Chlorpropinyl)- 1 8-n-propylöstr-4-en-l 7-ol-3-on.
Versuch 4
Zu einer Aufschlämmung aus 1,0 g Natriumhydrid in 10 ccm trockenem Diäthylen-glykoldimethyläther wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre langsam 1,0 g 3-Meth oxy-17α-äthinylöstra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol in 10 ccm trockenem Diäthylenglykoldimethyläther innerhalb von 20 Minuten eingetropft. Zu dieser Mischung wurde innerhalb von 10 Minuten 0,9 g 2-Chlortetrahydropyran eingetropft, die Mischung weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter Rühren vorsichtig zu einer EislWasser- Mischung zugegeben.
Die organische Phase wurde mit Diäthyläther extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und ergab das 3-Methoxy-1 7a-äthinyl-1 7-tetra- hydropyran-2 -yloxyöstr 1-1,3,5(1 0)-trien, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
Eine Lösung aus 1,5 g Phenyllithium in 25 ccm Diäthyl äther wurde bei Zimmertemperatur gehalten, und dazu wurden 10 g 3-Methoxy-17α-äthinyl-17ss-tetra-hydropyran- 2 -yloxyöstra-1,3,5(10)-trien zugefügt, wodurch man eine 3-Methoxy-17α-äthinyllithium-17ss-tetrahydropyran- 2 -yloxyöstra-1,3,5(10)-trien enthaltende enthaltende Lösung erhielt. Zu dieser wurden absatzweise unter Rühren 4 g Paraformaldehyd zugegeben. Die Zugabe erfolgte bei einer Geschwindigkeit, so dass ein milder Rückfluss der Lösung aufrechterhalten wurde.
Nach der Zugabe wurde die Mischung 20 Stunden gerührt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferten das 3-Methoxy-l 7a-(3-hydroxypropiny1)-1 7B-tetra- hydropyran-2 -yloxyöstra- 1,3,5(1 0)-trien als Produkt.
1 g 3-Methoxy-17α-(3-hydroxypropinyl)-17ss-tetra- hydropyran-2-yloxyöstra-1,3,5(10)-trien wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren in 50 ccm wasserfreiem Äther dispergiert. Zur erhaltenen Lösung wurden absatzweise bei 0 1,5 ccm gereinigtes Thionylchlorid zugefügt, die erhaltene Reaktionsmischung dann 6 Minuten bei 0OC stehen gelassen und dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Das gewaschene Material wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte das 3-Methoxy-17α-(3-chlorpropinyl)-17ss-tetrahydropyran2'-yloxyöstra-l ,3,5(10)-trien als Produkt, das aus Äther/Äthylacetat umkristallisiert wurde.
Zu einer Lösung aus 1 g 3-Methoxy-17a-(3-chlor propinyl)- 17ss-tetrahydropyran-2 -yloxyöstra-1,3,5(10)trien-in 30 ccm Dioxan wurde 0,5 ccm 2N-Salzsäure zugefügt, die Mischung 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man das 3-Methoxy-1 7a-(3-chlorpropinyl)- östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
Versuch 5
1,5 g 17a-(3-Hydroxypropinyl)-östr-4-en-17-ol-3-on wurden in 75 ccm Toluol gelöst und die erhaltene Lösung mit 2 g Benzolsulfonylfluorid gemischt. Dann wurde die Reak- tionsmischung 4 Stunden auf 80900C erhitzt, nach dieser Zeit abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert; so erhielt man das 17a-(3-Fluorpropi nyl)-östr-4-en-17ss-ol-3-on als Produkt.
Versuch 6
Wurde in Versuch 3 anstelle von Thionylchlorid Thionylbromid verwendet, so erhielt man 17a-(3-Brompropinyl) androst-4-en- 1 7P-ol-3 -on. Durch Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen erhält man in ähnlicher Weise die 18-Methyl-, -Athyl- und -Propylderivate. Diese Verfahren lassen sich auch bei der Herstellung der 17a-(Brompropinyl)derivate der Östrogen- und Ostran-Reihe anwenden.
Versuch 7
Eine Mischung aus 1 g 17a-(3-Hydroxypropinyl)-17ss- acetoxyöstr-4-en-3-on in 5 ccm Pyridin und 0,5 g Methansulfonylchlorid wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit Wasser verdünnt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert und ergab 17a-(3-Methylsulfonyloxypropinyl)- 170-acetoxyöstr-4-en-3-on.
Durch Verwendung von p-Toluolsulfonylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid in obigen Verfahren erhielt man das 17a-(3-p-Tolylsuffonyloxypropinyl)-17ss-acetoxy- östr-4-en-3-on. In ähnlicher Weise wurden die entsprechenden 17a-(3-Methylsulfonyloxypropinyl)- und 17a-(3-p- Tolylsulfonyloxypropinyl)-derivate der anderen erfindungsgemässen 1 7a-(3 -Hydroxypropinyl)-ausgangsverbindungen hergestellt.
Weiterhin wurden die entsprechenden 17a-(3-äthansulfonyloxypropinyl)-, -(3-Propansulfonyloxypropinyl)-, -(3-Benzolsulfonyloxy)- und -(3-Mesitylensulfonyloxy)-derivate hergestellt.
Versuch 8
Ein Perchlorylfluoridstrom wurde 5 Minuten durch eine auf 00C abgekühlte Lösung aus 1 g 3-äthoxyöstra-3 ,5-dien-17-on in 25 ccm Dimethylformamid geleitet. Nach langsamem Erreichen einer Temperatur von 20 C wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Dann wurde der Rückstand auf Tonerde chromatographiert und ergab eine Mischung der 6a- Fluor- und 6ss-Fluorisomeren. Zu dieser Mischung in 7,5 ccm wasserfreiem, peroxydfreiem Dioxan wurden 1,2 ccm frisch dest. Äthvlorthoformiat und 0,8 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben, die Mischung 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurden 0,8 ccm Pyridin und anschliessend Wasser bis zur Verfestigung zugefügt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet und ergab das 3-Äth oxy-6-fluoröstra-3 ,5-dien-1 7-on, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
Ein Perchlorylfluoridstrom wurde 5 Minuten durch eine auf 00C abgekühlte Lösung aus 1 g 3-Äthoxy-6-fluoröstra-3,5dien-17-on in 25 ccm Dimethylformamid geleitet. Nach langsamem Erreichen einer Temperatur von 20OC wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert.
Die Extrakte wurden mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Tonerde chromatographiert und ergab das 6,6-Difluoröstr-4-en-3,17-dion als Produkt nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan.
Aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen erhielt man in ähnlicher Weise: 6,6-Difluorandrost-4-en-3,17-dion, 6,6-Difluor-18-methylöstr-4-en-3,17-dion, 6,6-Difluor-18-methylandrost-4-en-3,17-dion, 6,6,Difluor-18-äthylöstr-4-en-3,17-dion, 6,6,Difluor- 18-äthylandrost-4-en-3,17-dion, 6,6-Difluor- 1 8-propylöstr-4-en-3,17-dion und 6,6-Difluor- 1 8-propylandrost-4-en-3,17-dion.
Versuch 9
Eine Mischung aus 1 g 17ss-Acetoxyöstr-4-en-3-on, 25 ccm trockenem Benzol, 5 ccm Äthylenglykol und 50 ccm p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde unter Verwendung eines Wasserabscheiders 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde auf Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan/Benzollundlreinem Benzol eluiert wurde; so erhieltjman das 3,3-Äthylendioxy-17ss-acetoxy-östr-5(10)-en, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
Zu einer Lösung aus 1,0 g 3,3-Äthylendioxy-17ss-acetoxyö- str-5(10)-en in 50 ccm Benzol wurde 0,2 g Magnesiumsulfat zugefügt, die Mischung 40 Minuten zum Rückfluss erhitzt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung neutralisiert, unter vermindertem Druck auf etwa 20 ccm konzentriert und in Wasser gegossen. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab das 17 -Acetoxyöster-5 (1 0)-en-3-on, das aus Aceton umkristallisiert werden kann.
Zu einer Lösung aus 0,2 g 17ss-Acetoxyöstr-5(10)-en-3-on in 5 ccm Pyridin wurde 1,1 g Pyridinperbromidhydrobromid zugefügt, die Mischung 7 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zwischen Wasser und Äthylacetat geteilt und die organische Phase abgetrennt. Diese wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde auf Tonerde chromatographiert, wobei mit Benzol/Äther und reinem Benzol eluiert wurde; so erhielt man das 17 ss-Acetoxyöstra-4,9 (10) -dien-3 -on .
Eine Lösung aus 1 g 17ss-Acetoxyöstra-4,9(10)-dien-3-on in 50 ccm Methanol wurde 3 Stunden mit einer Lösung aus 1 g Kaliumhydroxyd in 1 ccm Wasser zum Rückfluss erhitzt, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet; so erhielt man )stra-4,9(10)-dien-17ss-ol-3-on, das aus Methylenchlorid/ Äther umkristallisiert wurde.
Eine Lösung aus 6 g Ostra-4,9(10)-dien-17ss-ol-3-on in 120 ccm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 6 g Chromtrioxyd in 20 ccm Pyridin zugefügt, die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Äthylacetat verdünnt und durch Celite-Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man Östra-4,9(10)-dien-3,17-dion, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
Eine Mischung aus 2,0 g Östra-4,9(10)-dien-3,17-dion, 100 ccm trockenem Benzol, 10 ccm Äthylenglykol und 250 mg p Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde 6 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 3,3; 17, 17-Bisähtylen-dioxyöstra-5,(10),9(11)- dien, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
Zu einer Lösung aus 1,75 g 3,3: 17,17-Bisäthylendioxyöstra-5(10),9(11)-dien in 5 ccm Methylenchlorid wurde 1,2 g m-Chlorperbenzoesäure zugefügt, die Reaktionsmischung 20 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und zu einem Öl eingedampft.
Das so erhaltene Öl wurde auf Kieselsäure mit 1:1 Äthylacetat: Hexan chromatographiert und dann in 4 ccm Dioxan gelöst und bei 25OC 20 Minuten mit 0,05 ccm Perchlorsäure (70%) behandelt. Die Isolierung durch Chromatographie ergab das Östra-4,9(10),11-trien-3,17-dion.
Ähnliche Ergebnisse erhielt man durch Verwendung von Perbenzoesäure anstelle der m-Chlorperbenzoesäure im Epoxydationsverfahren. In ähnlicher Weise können im letzten Verfahren anstelle von Perchlorsäure Schwefelsäure oder andere starke Säuren mit Erfolg verwendet werden.
Das wie oben nach Epoxydation erhaltene Öl kann auch in 10 ml Aceton gelöst und mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt werden. Die Mischung wurde 20 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und dann zu einer öligen, die entsprechenden Hydroxyderivate enthaltenden Mischung eingedampft. Diese letzteren Derivate können durch Chromatographie isoliert werden, oder das Öl kann wie oben mit Perchlorsäure oder eine anderen Mineralsäure zur Erzielung von Östra-4,9(10),11-trien-3,17-dion behandelt werden.
Nach den Verfahren dieses Versuches kann man auch 18 Methylöstra-4,9(10),11-trien-3,17-dion erhalten.
Eine Lösung aus 2 g Östra-4,9(10),11-trien-3,17-dion in 20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde in einem Trocken eis/Aceton-Bad auf -750C abgekühlt und mit einer vorher abgekühlten Lösung aus 0,6 g Lithiumaluminiumtert.-but-oxyd in 20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Nachdem die Reaktionsmischung 15 Minuten unter Rückfluss gehalten war, wurde sie abgekühlt, in Eiswasser gegossen und einige Male mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man Östra-4,9(10),11-trien-3ss,17ss-diol.
Eine Mischung aus 1 g Östra-4,9(10),11-trien-3ss,17ss-diol, 4 ccm Pyridin und 2 ccm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So erhielt man 3ss-Acetoxyöstra-
4,9(10),11-trien-17ss-ol, das durch Chromatographie auf Kie selsäuregel gewonnen wurde.
Eine Lösung aus 6 g 3B-Acetoxyöstra-4,9(10),11-trien-178- ol in 120 ccm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 6 g Chrom trioxyd in 20 ccm Pyridin zugefügt, die Reaktionsmischung 15
Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Äthylace tat verdünnt und durch Celite-Diatomeenerde filtriert. Das
Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur
Trockne eingedampft und ergab das 3P-Acetoxyöstra-4,9(10)- 1 l-trien-17-on, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
In dieser Weise wurden weiterhin hergestellt: 3ss-Acetoxy-18-methyöstra-4,9(10),11-trien-17-on, 3 P-Acetoxy-l 8-äthylöstra-4,9(1 0).1 1 -trien-17-on und P-Acetoxy-1 8-propylöstra-4,9( 10), 11 -trien-1 7-on.
Wurden die so hergestellten Verbindungen gemäss den Verfahren von Versuch 1 behandelt, so erhielt man: 17ce-(3 -Tetrahydrofuran-2 -yloxypropinyl) östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 17a-(3-Tetrahydropyran-2 -yloxypropinyl) östra-3,9(10),1 l-trien-17P-ol-3-on, 1 7ct-[3-(4 -Methoxytetrahydrofuran-4 -yloxy)-propinyl] östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 1 7a-(3-Tetrahydrofuran-2 -yloxypropinyl)-1 8-methylöstra- 4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 1 7ct-(3-Tetrahydropyran-2 -yloxypropinyl) 18-methyl-östra4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 17a-[3-(4 -Methoxytetrahydropyran-4 -yloxy)-propinyl]- 1 8-methyöstra-4,9( 10),
11 -trien-l 7i3-ol-3-on 1 7ct-(3-Tetrahydrofuran-2 -yloxypropinyl )- 1 8-äthylöstra- 4,9(10),11-trien-170-ol-3-on, 17a-(3-Tetrahydropyran-2 -yloxypropinyl)- 1 8-äthylöstra- 4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 17a[3-(4 -Methoxytetrahydropyran-4 -yloxy)-propinyl] Is-methyöstra-4,9(10),1 l-trien-17P-ol-3-on, 17a-(3-Tetrahydrofuran-2 -yloxypropinyl)- 1 8-propylöstra4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 17a-(3-Tetrahydropyran-2 -yloxypropinyl)- 1 8-propylöstra- 4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on und 1 7a-[3-(4 -Methoxytetrahydropyran-4 -yloxy)-propinyl]- 1 8-propylöstra-4,9( 10), 11 -trien- 1 7-ol-3-on.
Nach den obigen Verfahren wurden weiterhin hergestellt: 17α-(3-Halogenpropinyl)-östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 17α-(3-Halogenpropinyl)-18-methylöstra4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 1 7a-(3-Methylsulfonyloxypropinyl)-östra- 4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 17α(3-Methylsulfonyloxypropinyl)-18-methylöstra- 4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 17α-(3-p-Tolylsulfonyloxypropiny)-östra- 4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on 1 7ct-(3-p-Tolylsulfonyloxypropinyl)- 1 8-methylöstra- 4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on usw.
Versuch 10
Eine Lösung aus 1 g Natriumborhydrid in 3 ccm Wasser wurde zu einer eisgekühlten Lösung aus 1 g 6,6-Difluoröstr-4- en-3,17-dion in 120 ccm Methanol zugefügt und die Mischung 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das überschüssige Reagenz wurde durch Zugabe von Essigsäure zersetzt und die Lösung dann unter Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und diese Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; so erhielt man das 6,6-Difluoröstr-4-en-3ss,17ss-diol, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
Eine Mischung aus 3 g 6,6-Difluoröstr-4-en-3ss,17ss-diol. 10 ccm Pyridin und 0,9 ccm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 3ss,17ss-Diacetoxy-6,6-difluor-östr-4-en, 3ss-Acetoxy-6,6-difluoröstr-4-en-17ss-ol und 6,6-Difluor-1 7P-acetoxy-östr-4-en-3-ol, die durch Chromatographie getrennt wurden.
Eine Lösung aus 6 g 3ss-Acetoxy-6,6-difluoröstr-4-en-17ss- ol in 120 ccm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 6 g Chromtrioxyd in 20 ccm Pyridin zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehen gelassen, mit Äthylacetat verdünnt und durch Celite-Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab das 3ss-Acetoxy-6,6- difluoröstr-4-en-17-on, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
Das so hergestellte Derivat wurde nach den obigen Verfahren zur Herstellung von 3ss-Acetoxy-6,6-difluor-17α (3-tetrahydropyran-2 yloxypropinyl)-östr-4-en-17ss-ol behandelt, das nach den obigen Verfahren in die entsprechenden 17α-(3-Hydroxypropinyl)-, 17α-(3-Halogenpropinyl)-, 17a-(3-Methylsulfonyloxy-propinyl)- und 17a-(3-p-Toluolsulfonyloxypropinyl)-derivate umgewandelt wurde.
So wurden weiterhin hergestellt: 3ss,17ss-Diacetoxy-6,6-difluor-17α- (3-halogenpropinyl) -androst-4-en, 3ss,17ssDiacetoxy-6,6-difluor-17α- (3 -methylsulfonyloxypropinyl) -androst-4-en, 3(3,17B-Diacetoxy-6,6-difluor-17cc- (3-p-tolylsulfonyloxypropinyl)-androst-4-en,
3ss,17ss-Diacetoxy-6,6-difluor-17α- (3-tetrahydrofuran-2'-yloxypropinyl)-androst-4-en und 3ss,17ss-Diacetoxy-6,6-difluor-17α- [3-(4'-methoxytetrahydropyran-4'-yloxy)propinyl]androst-4-en.
In ähnlicher Weise wurden die 3ss-Acetoxy-17α-(3-substitu- ierten-propinyl)-östra-4,9(10),11-trienverbindungen herge stellt, in welchen der Substituent Tetrahydrofuran-2-yloxy, Tetrahydropyran-2-yloxy, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yloxy, Halogen, Nethylsulfonyloxy und p-Tolylsulfonyloxy ist.
Durch Verwendung anderer Carbonsäureanhydride in den obigen Verfahren erhielt man die entsprechenden Acylate, wie Propionate, Benzoate, Pentanoate und Adamantoate, z. B.
3B-Propionyloxy-6,6-difluor-17cc-(3-halo
19-nor-androst-4-en-17ss-ol,
3ss-Propionyloxy-17α-(3-halogenpropinyl) östra-4.9(10),11-trien-17ss-ol,
3 3-Acetoxy-6 ,6-difluor- 1 7a-(3-methylsulfonyloxypropinyl)-
18-äthylöstr-4-en-17ss-ol,
30-Propionyloxy-6,6-difluor-17a-(3-p-tolylsulfonyl- oxypropinyl) -androst-4-en- 17 Mol,
3ss-Benzoyloxy-17α-(3-tetrahydropyran-2-yloxypropinyl)- östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3 ss-Benzoyloxy-17a-(3-benzolsulfonyloxypropinyl)-18- methylandrost-4-en-17ss-ol,
3 ss-Benzoyloxy- 17a-(3-benzolsulfonyloxypropinyl)-
18-methylöstra-4,9(10),11-trien-17ss-ol und 3ss-Adamantoyloxy-17α-(3-halogenpropinyl)-18-methylöstr-
5(10)-en-17ss-ol usw.
Versuch 11
Eine Lösung aus 7 g 6.6-Difluoröstr-4-en-3,17-dion in 20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf -75 C in einem
Trockeneis Aceton-Bad abgekühlt und mit einer vorher abge kühlten Lösung aus 0,6 g Lithiumaluminiumtert.-butoxyd in
20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Nachdem die
Reaktionsmischung 15 Minuten unter Rückfluss gehalten war, wurde sie abgekühlt, in Eiswasser gegossen und einige Male mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 6,6-Difluor östr-4-en-3ss,17ss-diol.
Zu einer Aufschlämmung aus 1,0 g Natriumhydrid in 10 ccm trockenem Diäthylenglykoldimethyläther wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre langsam 1,0 g 6,6 Difluoröstr-4-en-3ss,17ss-diol in 10 ccm trockenem Diäthylenglykoldimethyläther innerhalb von 20 Minuten eingetropft. Zu dieser Mischung wurde innerhalb von 10 Minuten 0,9 g 2 Chlortetrahydropyran eingetropft. Dann wurde die Mischung weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und vorsichtig unter Rühren zu einer Eis/Wasser-Mischung gegeben.
Die organische Phase wurde mit Diäthyläther extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; so erhielt man 3ss,17ss-Bis-(tetrahydropyran-2 -yloxy)6,6-difluoröstr-4-en, 3 ss-Tetrahydropyran-2 -yloxy 6.6-difluoröstr-4-en-17ss-ol und 6.6-Difluor- 17ss-tetrahydropyran 7 -yloxyöstr-4-en-3 ss-ol, die durch Chromatographie auf Tonerde getrennt wurden.
Durch Verwendung von Dihydrofuran im obigen Verfahren erhielt man die entsprechenden Tetrahydrofuran-2'-yloxyderivate.
Eine Lösung aus 6 g 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6- difluoröstr-4-en-17ss-ol in 120 ccm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 5 g Chromtrioxyd in 20 ccm Pyridin zugefügt, die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Äthylacetat verdünnt und durch Celite Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab das 3 ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluor-östr-4-en- 17-on, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
Zu einer Lösung aus 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde kontinuierlich ein langsamer Strom von gereinigtem Acetylen für 1 Stunde eingeleitet. Dannwurde 1 g 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluoröstr-4-en-17-on in 10 ccm Tetrahydrofuran zugefügt und die Reaktionsmischung 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Dann wurden 8 ccm Wasser zugegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt. Anschliessend wurde filtriert und das organische Filtrat eingedampft. So erhielt man 3ss-Tetrahydropyran 2{-yloxy-6,6-difluor-17a-äthinylöstr-4-en-17-ol, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-17α-äthinylöstr- 4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3ss-Tetrahydrofuran-2'-yloxy-6,6-difluor 17a-äthinylöstr-4-en-17ss-ol und 3ss-Tetrahydrofuran-2'-yloxy-17α-äthinylöstr- 4,9(10),11-trien-17ss-ol.
Die so hergestellten 3(3-Tetrahydropyran-2'-yloxy- und 3ss- Tetrahydrofuran-2'-yloxyverbindungen wurden dann nach den obigen Verfahren behandelt und ergaben: 3 B-Tetrahydropyran-2Cyloxy-6,6-dif luor- 17a- (3 -tetrahydropyran-2t-yloxy- propinyl)-östr-4-en- 17 f3-ol, 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-17α- (3-tetrahydrofuran-2'-yloxypropinyl) östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluor-17α- (3 -tetrahydropyran-2 -yloxy propinyl)-östr-4-en-17B-ol, 3 @ B-Tetrahydropyran-21-yloxy- 17 a - (3-tetrahydropyran-2'-yloxypropinyl) östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluor-17α
; [3-(4'-methoxytetrahydropyran-4'-yloxy)propinyl]-östr-4-en-17ss-ol, 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-17α- [3-(4'-methoxytetrahydropyran-4'-yloxy)propinyl]-östra-4,9(10),1 1-trien-17P-ol, 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluor-17α- (3-halogenpropinyl)-Östr-4-en-17ss-ol, 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-17α (3-halogenpropinyl)-östra-4,9(10),11-trien- 17ss-ol, 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluor-17α- (3-methylsulfonyloxypropinyl)-Östr-4-en-17ss-ol, 3 P-Tetrahydropyran-2'-yloxy-1 7 - (3-methylsulfonyloxypropinyl)-östra4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3ss-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluor-17α
;- (3-p-tolylsulfonyloxypropinyl)-Östr-4-en-17ss-ol, 3 ss-Tetrahydropyran-2/-yloxy- 17a- (3-p-tolylsulfonyloxypropinyl)-Östra4,9(10),11-trien-17ss-ol und die entsprechenden 3 P-Tetrahydrofuran-2'-yloxyverbindungen derselben.
Die so hergestellten 3ss-Monoäther können dann wie oben zu gemischten Ester-äther-Derivaten acyliert werden. So erhielt man z.
3ss-Tetrahydropyran-2-yloxy-6,6-difluor-17α- (3-tetrahydropyran-2-yloxy-propinyl)17ss-acetoxyöstr-4-en, 3ss-Tetrahydrofuran-2-yloxy-17α- (3-tetrahydropyran-2-yloxypropinyl)17ss-acetoxyöstra-4,9(10),11-trien, 3ss-Tetrahydropyran-2-yloxy-6,6-difluor-17α- (3-tetrahydropyran-2-yloxy-propinyl) 1 7(3-acetoxyandrost-4-en, 3ss-Tetrahydrofuran-2-yloxy-17α (3-tetrahydropyran-2-yloxypropinyl)- 17ss-acetoxyöstra-4,9(10),11-trien, 3ss-Tetrahydropyran-2-yloxy-6,6-difluor-17α- (3-tetrahydropyran-2-yloxy-propinyl)17ss-propionyloxyöstr-4-en, 3ss-Tetrahydrofuran-2-yloxy-17α- (3-tetrahydropyran-2-yloxypropinyl)17ss-propionyloxyöstra-4,9(10),11-trien, 3ss-Tetrahydropyran-2-yloxy-6,6-difluor-17α
;- (3-tetrahydropyran-2-yloxy-propinyl)17ss-propionyloxyandrost-4-en, 3ss-Tetrahydrofuran-2-yloxy-17α- (3-tetrahydropyran-2-yloxypropinyl)17ss-propionyloxyöstra-4,9(10),11-trien, 3ss-Tetrahydrofuran-2-yloxy-6,6-difluor-17α- (3-tetrahydropyran-2-yloxy-propionyl)17ss-caproyloxyöstr-4-en, 3i3-Tetrahydrofuran-2 -yloxy- 17 a- (3-tetrahydropyran-2-yloxypropinyl)- 17ss-caproyloxyöstr-4,9(10),11-trien, 3ss-Tetrahydropyran-2 -yloxy-6,6-difluor-1 7a- (3-tetrahydropyran-2 -yloxy-propinyl)17ss-capropyloxyandrost-4-en, 3ss-Tetrahydrofuran-2-yloxy-17α- (3-tetrahydropyran-2-yloxypropinyl)17ss-caproyloxyöstra-4,9(10),11-trien usw.
sowie die entsprechenden 17α-(3-Halogenpropinyl)-, 17α-(3-Methylsulfonyloxy-propinyl)- und 1 7a-(3-p-Tolylsulfonyloxypropinyl)-verbindungen.
Versuch 12
3ss-Acetoxy-6,6-difluoröstr-4-en-17-on und 3ss-Acetoxy Östra-4,9(10),11-trien-17-on wurden gemäss dem obigen Verfahren zur Herstellung von 3ss-Acetoxy-6,6-difluor-17a- äthinylöstr-4-en-17-ol und 3ss-Acetoxy-17α-äthinylöstr- 4,9(10),11-trien-17ss-ol behandelt.
Diese Derivate wurden dann veräthert und lieferten das entsprechende 3ss-Acetoxy-6,6-difluor-17α-äthinyl-17ss- tetrahydropyran-2-yloxyöstr-4-en, 3ss-Acetoxy-17α-äthinyl-17ss-tetrahydropyran- 2-yloxyöstra-4,9(10),11-trien, 3ss-Acetoxy-6,6-difluor-17α-äthinyl-17ss- tetrahydrofuran-2-yloxyöstr-4-en und 3ss-Acetoxy-17α-äthinyl-17ss-tetrahydrofuran-2 -yloxyöstra-4,9(10),11-trien.
Die obigen Verfahren können auch mit den anderen oben beschriebenen 3P-Ausgangsacylaten durchgeführt werden.
Beispiel I
Eine Supsension aus 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ccm trockenem Äther wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 5 g 3-äthoxy- 1 7a-(3-tetrahydropyran-2 -yloxypropinyl)-östra-3,5-dien-17ss-ol in 100 ccm trockenem Äther behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 2,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Reagenz wurde dann bei 0OC mit Aceton und einer gesättigten Natriumsulfatlösung und festem Natriumsulfat zersetzt. Dann wurde filtriert, mit Methylenchlorid gewaschen und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 3-Athoxy-l 7a-propadienylöstra-3 .5-dien-17 P-ol. das bei Zimmertemperatur 15 Minuten mit HCI in Methanol (100 ccm) hydrolysiert wurde.
Es wurde in Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man das 17a-Propa- dienylöstr-4-en-17ss-ol-3-on das mit einer präparaten Chromatoplatte ( preparative chormatoplate ) in einem 40/60 System aus Äthylenacetat/Hexan gereinigt wurde.
Beispiel 2
Eine Mischung aus 1 g 17 -(3-Tetrahydropyran-2 yloxypropinyl)-Östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on, 25 ccm trockenem Benzol, 5 ccm Äthylenglykol und 50 mg p Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde unter Verwendung eines Wasserabscheiders 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab das 3,3-äthylendioxy-17α-(3-tetrahydropyran-2- yloxypropinyl)-Östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
Eine Lösung aus 1 g 3,3-Äthylendioxy-17α-(3-tetra- hydropyran-2-yloxypropinyl)-östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol in 50 ccm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dazu wurden vorsichtig 5 ccm Äthylacetat und 7 ccm Wasser gegeben. Anschliessend wurde Natriumsulfat zugefügt, die Mischung filtriert und der so erhaltene Feststoff mit heissem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und lieferten 3,3-Äthylendioxy-17α- propadienylöstra-4,9(10),11-trien-17ss-ol, das durch Umkristallisation aus Aceton Hexan weiter gereinigt werden kann.
Eine Mischung aus 0.5 g 3,3-Athylendioxy-17α-propa- dienylöstra-4,9(10),11-trien-17ss-ol in 30 ccm Acetom und 50 mg p-Toluolsulfonsäure wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ather verrieben und ergab 17α-Propadienylöstra-4,9(10),11-trien-17ss-ol- 3-on, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 17a-Propadienyl- 18-methylöstra- 4,9(10),11-trien-17ss-ol-3-on.
17a-Propadienyl- 17ss-acetoxy-18-methylöstra- 4,9(10),11-trien-3-on und 17α-Propadienyl-17ss-acetoxyöstra- 4,9(10),11 -trien-3-on.
Beispiel 3
1 g Lithiumdi-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid wurde in 50 ccm Diäthylen-glykol-methyläther bei Zimmertempera tur dispergiert. Eine Steroidlösung aus 1 g 3-Methoxy- 17a-(3-p-tolylsulfonyloxypropinyl) östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol in 50 ccm Diäthylenglykolmethyläther wurde zur Hydrid dispersion zugefügt. Die Zugabe erfolgte absatzweise unter Rühren bei Zimmertemperatur innerhalb von etwa 30 Minuten. Danach wurde die erhaltene Mischung zum Siedepunkt erhitzt und etwa 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Dann wurden 5 ccm Äthylacetat vorsichtig zur Reaktionsmischung und dann 2 ccm Wasser zugegeben. Anschliessend wurde Natriumsulfat zur erhaltenen Mischung zugegeben und diese filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde mit heissem Äthylacetat gewaschen.
Die organischen Lösungen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 3-Methoxy-17a-propadienylöstra- 1,3,5(10)-trien- 17ss-ol, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
Bei Wiederholung des obigen Verfahrens, jedoch unter Aufarbeitung gemäss Beispiel 1, d. h. der Zersetzung des Reagenz bei 0OC, erhielt man 3 -Methoxy- 1 7 -propadienylö- stra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol.
Beispiel 4
Eine Lösung aus 1 g 6,6-Difluor-17a-(3-fluorpropinyl) östr-4-en-17ss-ol-3-on in 50 ccm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Aluminiumhydrid in 50 ccm Diäthyläther zugefügt und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Zur Mischung wurden vorsichtig 5 ccm Äthylacetat und 2 ccm Wasser zugefügt. Dann wurde Natriumsulfat zugegeben, die Mischung filtriert und der so gesammelte Feststoff mit heissem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben 6,6-Difluor-17 -propadie- nylöstr-4-en-3ss,17ss-diol, das durch Umkristallisation aus Aceton, Hexan weiter gereinigt werden kann.
Die Wiederholung des obigen Verfahrens unter Verwendung von 6,6-Difluor-17α-(3-tetrahydropyran-2 yloxypropinyl)östr-4-en-17ss-ol-3-on als Ausgangsmaterial lieferte dieselben Ergebnisse.
1 g 6.6-Difluor- 17a-propadienylöstr-4-en-3 ss,17ss-diol in 100 ccm Chloroform, das über Calciumchlorid destilliert worden ist wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur mit 10 g frisch ausgefälltem Mangandioxyd gerührt. Dann wurde das anorganische Material abfiltriert und mit heissem Chloroform gewaschen; das vereinigte Filtrat und die Waschmaterialien wurden eingedampft und ergaben 6,6-Difluor-17a-propadie nvlöstr-4-en-17-ol-3-on, das durch Umkristallisation aus Aceton, Hexan weiter greinigt werden kann.
Beispiel 5
Eine Lösung aus 1 g 17a-(3-Brompropinyl)-östr-5 (10) en-17ss-ol-3-on in 50 ccm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithiumdi-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in 50 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugefügt und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dazu wurden vorsichtig 5 ccm Äthylacetat und 2 ccm Wasser zugegeben.
Dann wurde Natriumsulfat zugefügt, die Mischung filtriert und der so erhaltene Feststoff mit heissem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben 17a-Propadienylöstr-5(10)-en-3 8-17(3- diol das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
Durch Oxydation erhält man das 17a-Propadienylöstr- 5.(10)-en-17ss-ol-3-on als Produkt.
Beispiel 6
Eine Lösung aus 1 g 17α-(3-Chlorpropinyl)-17ss-hydroxy- östr-4-en-3-on in 50 ccm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dazu wurden vorsichtig 5 ccm Athylacetat und 2 ccm Wasser zugefügt. Dann wurde Natriumsulfat zugegeben, die Mischung filtriert und der so erhaltene Feststoff mit heissem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben 17a-Propadienylöstr-4-en 3ss,17ss-diol, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
Eine Lösung aus 6 g 17a-Propadienyl-östr-4-en-3B,17B- diol in 120 ccm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 6 g Chromtrioxyd in 20 ccm Pyridin zugegeben, die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Äthylacetat verdünnt und durch Celite-Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab 17a-Propadienylöstr- 4-en-17ss-ol-3-on, das durch Umkristallisation aus Aceton/ Hexan weiter gereinigt werden kann.
Beispiel 7 bis 17
Erfindungsgemäss wurden die folgenden Verfahren durchgeführt:
Aus 17α-(3-Methylsulfonyloxypropinyl)-17ss-acetoxy-18- methylöstra-4,9(10),11-trien-3-on erhielt man 17a-Propadienyl- 17ss-acetoxy-18-methylöstra-4,9(10),11- trien-3-on als Produkt.
Aus 17α-(3-Chlorpropinyl)-18-äthylöstr-4-en-17ss-ol-3-on erhielt man 17α-(3-Chlorpropinyl)-18-äthlöstr-4-en-17ss-ol-3-on als Produkt.
Aus 17a-(3-Fluorpropinyl)- 17ss-tetrahydrofuran-2'-yloxy- östra- 1 ,3,5(10)-trien-3-ol erhielt man 17a-Propadienyl- 17 ss-tetrahydrofuran-2 -yloxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-ol als Produkt.
Aus 17α-(3-Brompropinyl)-17ss-propionyloxy-18-n-propyl- östr-5(10)-en-3-on erhielt man 17a-Propadienyl-17ss- propionyloxy-18-n-propylöstr-5(10)-en-3-on als Produkt.
Aus 17a-(3-Benzolsulfonyloxypropinyl)- 18-isopropyl östra-1,3,5(10)-trien-3,17ss-diol erhielt man 17 - Propadienyl- 18-isopropylöstra-1,3,5(10)-trien-3,17 ss- diol als Produkt.
Aus 3-äthoxy- 17α-(3-p-tolylsulfonyloxypropinyl)- 17 p- propionyloxyöstra-1,3,5(10)-trien erhielt man 3-Athoxy- 17a-propadienyl-17(3-propionyloxyöstra, 1,3,5(10)- trien als Produkt.
Aus 17α-(3-Brompropinyl)- 17 p-butyryloxy- 1 8-isopropyl- androst-4-en-3-on erhielt man 17a-Propadienyl-17ss-butyryl- oxy-18-isopropylandrost-4-en-3-on als Produkt.
Aus17 -(3-Chlor-propinyl)-17 -acetoxy-1 8-methylöstr- 4-en-3-on erhielt man 17a-Propadienyl- 17B-acetoxy-18- methylöstr-4-en-3-on als Produkt.
Aus 3-Methoxy-17α-(3-äthansulfonyloxypropinyl)-17ss- tetrahydropyran-28-yloxy-östra- 1,3,5(10)-trien erhielt man 3-Methoxy- 17a-propadienyl- 17ss-tetrahydropyran-2/- yloxyöstra-1,3,5(10)-trien als Produkt.
Aus 3-Äthoxy-17α-(3-chlorpropinyl)-östra-4,9(10),11- trien-17ss-ol erhielt man 3-Äthoxy-17 -propadienylöstra- 4, 9(10),1 l-trien-17 B-ol als Produkt.
Aus 3 ss,17ss-Diacetoxy-6,6-difluor- 17a-(3-chlorpropinyl)- androst-4-en erhielt man 3B,17B-Diacetoxy-6,6-difluor-17a- propadienylandrost-4-en als Produkt.
Nach den obigen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3ss,17ss-Bis-(tetrahydropyran-2'yloxy)-6,6-difluor-17apropadienylöstr-4-en, 3ss,17ss-Bis (tetrahydropyran-2'-yloxy)-17α-propadienyl-östra- 4,9(10),11-trien, 6,6-Difluor-17 -propadienyl- 17ss- acetoxyöstr-4-en-3-on, 17α-Propadienyl-17ss-acetoxyöstra-4,9(10),11-trien-3-on, 6,6-Difluor-17a-propadienyl-17B- propionyloxyandrost-4-en-3-on, 17α-Propadienyl-17ss-propionyloxyöstra4,9(10).11-trien-3-on 17α-Propadienyl-17ss-benzoyloxyöstr-4-en-3-on 17α-Propadienyl-17ss-benzoyloxyöstra-4,9(10),11-trien-3-on, 6,6-Difluor-17α-propadienyl-17ss- adamantoyloxyöstr-4-en-3-on, 17α-Propadienyl-17ss-adamantoyloxyöstra4.9(10),1 1-trien-3-on.
17α-Propadienyl-17ss-adamantoyloxyöstr-4-en-3-on, 3ss-Propionyloxy-6,6-difluor-17αpropadienylandrost-3-en-17-ol, 3 ss-Propionyloxy- 17 a-propadienylöstra- 4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3ss,17ss-Bis-(adamantoyloxy)-6,6-difluor-17α- propadienylöstr-4-en, 3ss,17ss-Bis-(adamantoyloxy)-17α-propadienylöstra- 4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3ss-(ss-Chlorpropionyloxy)-6,6-difluor-17α- propadienyl-17ss-tetrahydrofuran-2-yloxyandrost-4-en, 3ss-(ss-Chlorpropionyloxy)-17α-propadienyl-17ss- tetrahydrofuran-2-yloxy-östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3ss-Butyryloxy-6,6-difluor-17α-propadienyl-17ss- tetrahydropyran-2-yloxy-androst-4-en, 3ss-Butyryloxy-17α
;-propadienyl-17ss- tetrahydropyran-2-yloxyöstra-4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3ss-Tetrahydrofuran-2 -yloxy-6.6-difluor- 1 7apropadienyl-17ss-caproyloxy-östr-4-en, 3ss-Tetrahydrofuran-2-yloxy-17α-propadienyl-17ss- caproyloxyöstra-4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3 ss-Tétrahydropyran-9 -yloxy-6,6-difluor- 17α- propadienyl-17ss-caproyloxy-östr-4-en, 3ss-Tetrahydropyran-2-yloxy-17α-propadienyl-17ss- caproyloxyöstra-4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3ss-Tetrahydropyran-2-yloxy-6,6-difluor-17α- propadienyl-17ss-heptanoyl-oxyandrost-4-en, 3ss-Tetrahydropyran-2-yloxy-17α-propadienyl-17ss- heptanoyloxy-östra-4,9(10),11-trien-17ss-ol, 3ss,17ss-Dipentanoyloxy-6,6-difluor-17α
;- propadienylöstr-4-en und 3ss. 1 7ss-Dipentanoyloxy- 17a-propadienylöstra- 4,9(10).1 1-trien-17ss-ol.
Nach der Hauptreaktion erfolgt die Ausarbeitung am C- 3ss wie folgt.
Beispiel 18
Die 3-Oxoverbindungen wurden durch die erfindungsgemässe Hauptreaktion reduziert und ergaben z. B.: 17α-Propadienylöstr-4-en-3ss,17ss-diol, 17α-Propadienyl-17ss-acetoxyöstr-5-en-3ss-ol, 17α-Propadienyl-17ss-propionyloxyandrost-4-en-3ss-ol, 17α-Propadienyl-17ss-tetrahydrofuran-2- yloxyöstr-4-en-3ss-ol, 17α-Propadienyl-17ss-benzoyloxyandrost-4-en-3ss-ol, 17α-Propadienyl-17ss-adamantoyloxyöstr-4-en-3ss-ol, 6,6-Difluor-17α-propadienyl-str-4-en-3ss,17ss-diol, 17α-Propadienylöstr-4,9(10),11-trien-3ss,17ss-diol, 6,6,Difluor-17α-propadienyl-17ss- (ss-chlorpropionyloxy)-androst-4-en-3ss-ol und 17α
;-Propadienyl-17ss-(ss-chlorpropionyloxy) östra-4,9(107),1 1-trien-3ss-ol,
Beispiel 19 2 ccm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g 17α- Propadienyl-17ss-caproyl-oxyandrost-4-en-3ss-ol in 15 ccm Benzol zugefügt. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa I ccm abdestilliert; zur abgekühlten Lösung wurde 0,4 g p- Toluolsulfonylchlorid zugefügt. Diese Mischung wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan eluiert wurde.
So erhielt man 3ss-Tetrahydropyran-2@yloxy-17α-propadienyl-17ss-ca- proyloxyandrost-4-en, das aus Pentan umkristallisiert wurde.
Zu einer Lösung aus 1 g 1 7α-Propadienylandrost-4-en- 3ss,17ss-diol in 20 ccm Benzol wurden 90 ccm Dihydrofuran zugefügt. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurden 5 ccm abdestilliert, dann wurde die Mischung auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Zur abgekühlten Mischung wurde 0,2 g frisch gereinigtes p-Toluolsulfonylchlorid zugefügt, die Mischung 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann in einen Überschuss einer 5-Ncigen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert, die organische Lösung mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der ölige Rückstand kristallisierte bei Zugabe von Äther und ergab das 3(3,17P-Bis-(tetrahydrofuran-3 -vloxv)- 17α-propadienylandrost-4-en.
In ähnlicher Weise wurden die Tetrahvdropvranyl- und Tetrahydrofuranyläther der erfindungsgemässén 17a-Propadienylverbindungen hergestellt, wie z. B.
3ss-Tetrahydropyran-2-yloxy-17α-propadienyl-17ss- acetoxy-18-methylandrost-4-en, 3ss-Tetrahydrofuran-2-yloxy-17α-propadienyl-17ss heptanoyloxyöstr-5(10)-en, 3ss,17ss-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17α-propadienyl- 18-äthylandrost-4-en, 3 ss-Tetrahydropyran-2 -yloxy- 1 7a-propadienyl- 17ss- adamantoyloxy-18-methylöstr-4-en.
3ss,17ss-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6,6-difluor-17α- propadienyl-18-äthyl-androst-4-en, und 17α-Propadienyl-18-äthylöstra-4.9(10).11-trien.
Beispiel 20
Eine Mischung aus 1 g 17α-Propadienyl-17ss-acetoxyöstr-4- en-3ss-ol, 4 ccm Pyridin und 2 ccm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, in Eis- wasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So erhielt man 3ss,17ss- Diacetoxy-17a-propadienylöstr-4-en, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
Durch Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindung und des üblichen Acylierungsmittels wurden in ähnlicher Weise die entsprechenden 3ss-Ester der anderen erfindungsgemässen 17α-Propadienylprodukte hergestellt. wie z. B.
3ss-Trimethylacetoxy-17α-propadienyl-17ss-acetoxyöstr-4-en, 3ss,17ss-Dipropionyloxy-17α-propadienylandrost-4-en, 3ss-Butyryloxy-6,6-difluor-17α-propadienyl-17ss- tetrahydropyran-2-yloxy-östr-4-en, 3ss-Pentanoyloxy-17α-propadienyl-17ss-acetoxyöstr-5(10)-en, 3ss,17ss-Bis-(benzoyloxy)-17α-propadienylandrost-4-en.
3ss-Acetoxy-6,6-difluor-17α-propadienyl-17ss- propionyloxyandrost-4-en und 17α-Propadienyl-17ss-propionyloxyöstra-4,9(10),11-trien,
Beispiel 71
Nach den obigen Verfahren unter Verwendung der 3 Hydroxylderivate als Ausgangsverbindung wurden die entsprechenden C-3-substituierten Derivate der 17a-Propadienylpro- dukte der ()strogen-Reihe hergestellt. Die Ausgangsverbindung kann nach der erfindungsgemässen Hauptreaktion durch übliche Hydrolyse der schützenden Gruppe. z. B. einer Tetrahydropyran-2'-yloxygruppe, mit Säurehydrolyse gebildet werden. Die so hergestellten 3-substituierten Verbindungen dieser Reihe sind u. a.
3-Acetoxy-17a-propadienyl-17 (3-tetrahydrofuran-2'- yloxyöstra-1,3,5(10)-trien, 3,17ss-Diacetoxy-17α-propadienyl-östra-1,3,5(10)-trien, 3,17ss-Bis-(benzoyloxy)-17α-propadienyl-18- äthylöstra-1,3,5(10)-trien und 3-Caproyloxy- 17a-propadienyl-17 ss-tetrahydrofuran-2/- yloxy- 18-propylöstra-1,3,5(10)-trien.
Andere, nach den obigen Verfahren hergestellte 6,6,Difluor-17α-propadienyl-androst-4-ene und 17α-Propa- dienylöstra-4,9(10),11-triene sind z. B.: 3ss,17ss-Diacetoxy-6,6-difluor-17α- propadienyl-18-n-propylöstr-4-en, 3ss,17ss-Diacetoxy-17α- propadienyl-18-n-propylöstra-4,9(10),11-trien, 3(3,17(3-Diacetoxy-6,6-difluor-17cc- propadienyl- 1 8-methylöstra-4-en, 3ss,17ss-Diacetoxy-17α propadienyl-18-methylöstra-4,9(10),11-trien, 3ss,17ss-Diacetoxy-6,6-difluor-17αpropadienyl-18-äthylandrost-4-en, 3ss,17ss-Diacetoxy-17α- propadienyl-18-äthylöstra-4,9(10),11-trien, 3ss,17ss-Dipropionyloxy-6,6-difluor-17α
;- propadienylöstr-4-en, 3B,17P-Dipropionyloxy-17c( propadienylöstra-4,9(10),11-trien, 3ss,17ss-Dipropionyloxy-6,6-difluor-17α- propadienyl- 18-methylandrost-4-en, 3P.17B-Dipropionyloxy-17c(- propadienyl- 18-methylöstra-4,9(10), 1 1-trien, 3(317 ss-Bis-(tetrahydropyran-2 yloxy)-6,6-difluor- 17a- propadienyl-18-isopropyl-östr-4-en, 3(317 (3-Bis-(tetrahydropyran-2 yloxy)- 17a- propadienyl-18-isopropylöstr-4,9(10),11-trien, 3ss,17ss-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6,6-difluor-17α- propadienylandrost-4-en, 3ss,17ss-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17α
;- propadienylöstra-4,9(10),11-trien, 3ss,17ss-Bis-(tetrahydrofuran-2-yloxy)-6,6-difluor-17α- propadienyl-18-äthyl-androst-4-en, 313,17B-Bis-(tetrahydrofuran-7 -yloxy)-17 - propadienyl-18-äthylöstra-4,9(10),11-trien, 3P.17ss-Bis-(tetrahydrofuran-2 -yloxy)-6,6-difluor-1 7 - propadienylöstra-4-en, 3ss,17ss-Bis-(tetrahydrofuran-2-yloxy)-17αpropadienylöstra-4,9(10)1 1-trien, 6,6-Difluor-17cc-propadienyl-17B- propionyloxyöstr-4-en-3 -on, 17a-Propadienyl- 17ss-propionyloxyöstra-4,9(10),11-trien,
6,6-Difluor-17α-propadienyl-17ss- butyryloxyandrost-4-en-3 -on,
17a-Propadienyl- 17 (3-butyryloxyöstra4,9(10),11-trien-3-on, 6,6-Difluor-17α-propadienyl-17ss pentanoyloxyöstr-4-en-3-on,
17α
;-Propadienyl-17ss-pentanoyloxyöstra-4,9(10),11-trien,
6,6-Difluor-17α-propadienyl-17ss- hexanoyloxyöstr-4-en-3 -on, 17α-Propadienyl-17ss-hexanoyloxyöstra- 4,9(10),11-trien-3-on, 6,6-Difluor-17α-propadienyl-17ss- heptanoyloxyandrost-4-en-3-on, 17a-Propadienyl-17ss-heptanoyloxyöstra-4,9(10),11-trien, 6,6-Difluor-17α-propadienyl-17ss- caproyloxyandrost-4-en-3 -on, 17a-Propadienyl-17ss-caproyloxyöstra-4,9(10),11-trien, 6.6-Difluor-17α
;-propadienyl-17ss-benzoyloxyöstr-4-en-3-on,
17a-Propadienyl-17ss-benzoyloxyöstra-4,9(10),11-trien-3-on, 6,6-Difluor-17a-propadienyl-17B- adamantoyloxyandrost-4-en-3-on,
17a-Propadienyl-17 (3-adamantoyloxyöstra- 4,9(10),1 1-trien-3-on, 6,6-Difluor-17cr-propadienyl-17B- (ss-chlorpropionyloxy)-östr-4-en-3-on, 17α-Propadienyl-17ss-(ss-chlorpropionyloxy)-östra- 4,9(10),11-trien-3-on, 6,6-Difluor-17α-propadienyl-17sstrimethylacetoxyöstr-4-en-3-on, 17α-Propadienyl-17ss-trimethylacetoxyöstra- 4,9(10),11-trien-3-on, 6,6-Difluor-17α-propadienyl-18methylöstr-4-en-17(3-ol-3-on, 17a-Propadienyl-18-methylöstra-4,9(10),11 -trien-3-on, 6,6-Difluor-17α-propadienyl-17ss-acetoxy-18- methylöstr-4-en-3 -on, 17α
;-Propadienyl-17ss-acetoxy-18- methylöstr-4,9(10),11-trien-3-on, 6,6-Difluor-17a-propadienyl-17(S- acetoxyöstr-4-en-3-on und 17α-Propadienyl-17ss-acetoxyöstra-4,9(10),11-trien-3-on.