DE1618507A1 - Verfahren zur Herstellung von desA-Steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von desA-Steroiden

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DE1618507A1 DE1965H0062701 DEH0062701A DE1618507A1 DE 1618507 A1 DE1618507 A1 DE 1618507A1 DE 1965H0062701 DE1965H0062701 DE 1965H0062701 DE H0062701 A DEH0062701 A DE H0062701A DE 1618507 A1 DE1618507 A1 DE 1618507A1
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Description

10 !0QU/
Aktenzeichen H 55 602 IVb/12 ο Tr. A. RAN 4IO4/19-ÖOI
F.Hoffmann-La Roche & Go. Aktiengesellschaft. Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung von desA-Steroiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9ßt10ß-desA-Androstan (oder Pregnan)-5-onen der Formel
in der X ein Wasserstoff atom oder einen Halogen-^ Niederalkylthio- oder Uiederalkanoylthiosubstituenten in der 6- oder 7-Stellung; T ein WasserstoffatoBi, eliie Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe und D den Steroid B-Ring einer der Teilformeln Ia und Ib
10S809/207S
C=O
Ia Ib
darstellt, worin R, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppej R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe; R-, und R2 zusammen auch eine ^xogruppeteine Niederalkylendioxygruppe oder eine 17ß-Hydroxy-lTa-niederalkancarbonsäurelaktongruppierung; R, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe; R, ein Wasserstoff atom, ein Fluor atom, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe; Rc ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom und Rg ein Wasserstoffaton, ein Halogenatom, eine liiederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe öder eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten und in der eine 16-, 17-, 20- oder 21-Sauerst of funkt ion in geschützter Form vorliegen kann.
Bas erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein desÄ-Aadrost (oder Pregn)-9-en-5-on der Formel II
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II
in der der Substituent R2 im Steroid-D-Ring auch eine Kiederalkenyl- oder Niederalkiny!gruppe darstellen kann und in der eine 16- g 17-, 20- oder 21-Sauerstofffunktion in geschützter Form vorliegen kann, katalytisch hydriert.
In den oben angeführten Verbindungen kann eine niedere Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele solcher Alkylgruppen sind Methyl, Aethyl, Propyl und Isopropyl. Eine
niedere Alkanoylgruppe ist z.B. die Acetylgruppe, eine niedere Alkanoylosygruppe ist z.B. die Acetoxygruppe, eine niedere Alkenylgruppe die Vinylgruppe und eine niedere Alkinylgruppe die Aethinylgruppe. Als Halogenatome kommen alle 4 Halogene, d.h. Jod, Brom, Chlor und Fluor in Betracht.
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Eine 17ß-Hydroxy-17a-niederalkancarbonsäurelaktongruppierung entspricht der Teilformel
-CmO
wobei WNiederalkylen, z.B. Polymethylen, wie Aethylen
oder Propylen bedeutet.
In S- und 7-Stellüng substituierte Verbindungen sind
vorzugsweise solche mit Niederalkyl in 6- oder 7-Stellüng und . Halogen in 7-Steilung.
Der Schutz einer 17-Oxo- oder 20-Oxo-Gruppe erfolgt geeigneterweise durch Ueberführung in ein 17- oder 20-Ketal durch Reaktion mit einem Niederalkandiol.
l6-Hydroxy-;17a-Hydroxy->L7ß-Hydroxy- oder 21-Hydroxy-Gruppen können durch Veresterung und/oder Verätherung geschützt -werden. Die Veresterung kann z.B. mit Niederalkansäuren,wie Essigsäure
und Capronsäure; mit Benzoesäure oder Phosphorsäure und mit
Kiederalkandicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, durchgeführt werden I6a-Hydroxy-, 17a-Hydroxy- oder 21-Hydroxygruppen können ferner durch Ueberführung in ihre Niederalkyl-orthoester geschützt werden« Sine geeignete Aetherschutzgruppe ist beispielsweise der Tetrahydrop^yranyläther.
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Eine Bihydroxyacetonseitenkette in IT-Stellung-.(js.ß. in einer Verbindung mit R6 - Hydroxy) kann durch
Bildung einer 17,20; 20,21-bis-Methylendioxygruppe oder durch Bildung eines 17,21-Acetals oder-Ketals oder durch Bildung eines 17,21-Diesters geschützt werden. Das 17,21-Acetal oder-Ketal und der 17,21-Diester hindern die 20-.0xo-Gruppe an der Teilnahme an unerwünschten Nebenreaktionen. Sind sowohl eine Ιβα-Hydroxyals auch eine 17a-Hydroxygruppe anwesend, können sie durch Bildung eines löa.lTa-Acetals oder-Ketals geschützt werden. Die verschiedenen oben erwähnten Schutzgruppen können nach an sich
bekannten Methoden, z.B. durch schwach saure Hydrolyse, entfernt ' werden.
Ist weder eine 17a-Hydroxygruppe, noch eine 21-Hydroxygruppe anweisend, kann eine 2Ö-0xogruppe durch Reduktion zur 2O-Hydroxygruppe geschützt werden; z.B. kann eine 17-Acetylseitenkette durch Ueberführung in eine 17-(a-Hydroxyäthyl)-Seitenkette geschützt werden. Die Regenerierung der 17-Acetyl-Seitenkettö kann durch übliche Oxydationsmethoden, z.B. durch Oxydation mit Chromtrioxyd in einem organischen lösungsmittel, wie Bisessig,, bewerkstelligt werden* Auch eine 17-Oxogruppe kann, zu einer 17ß-Hydroxygruppe reduziert werden,, aus der sie, wie oben beschrieben, durch Oxydation regeneriert werden kann. Die 20-Hydroxy- oder 17ß-Hydroxygruppen können selbst wieder, z.B.. durch Veresterung mit einer Niederalkancarbonsäure, w-χθ Essigsäurfi oder Gapronsäurö.geachU.fesfc werden,
•ft Ί09609/20Τ6
BADORiGfNAL
Die oben erwähnten 16α,Γ7α- oder 17α,21-Acetale und-Ketale warden bevorzugt durch Reaktion eines einfachen Acetale oder Ketals, z.B. eines Niederalkylenglykolacetals oder -ketals eines geeigneten Aldehyds oder Xetons, mit den zu schützenden Gruppen erhalten. /
Besonders geeignet sind solche Aldehyde oder Ketone,-die
mit der 16a,17a- oder 17a,21-bis-Hydroxygruppierung ein Acetal oder Ketal der Formel
in der P Wasserstoff oder Niederalkyl, Q Niederalkyl und P und Q zusammen auch Niederalkylen, insbesondere PoIymethylen, wie Tetramethylen und Pentamethylenbedeuten. '
Die erfindungsgema'sse katalytische Hydrierung wird vorzugsweise mit einem.Edelmetalljkatalysator durchgeführt. Bevorzugte Sdelmetallkatalysatoren sind Palladium, Platin und, fihodium» Besonders vorteilhaft isb die Anwendung von Rhodium, z.B. Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxyd. Im Gegensatz zu der Erwartung wurde gefunden, dass die katalytische Hydrierung von Verbindungen der Formel II überwiegend Verbindungen der Formel I liefert. Die katalyfcLache Hydrierung
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wird geeigneterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Aethanol, einem Aether, wie DIoxan oder DimethyIglykol, einem Kohlenwasserstoff, wie Gyelohexan oder Hexan, durchgeführt. Darüber hinaus erfolgt sie zweckmässig in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators* z.B. eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd, oder einer Mineralsäure, z.B. einer Halogenwasser st off säure, wie Chlorwasserstoffsäure. Die Reaktion kann oberhalb oder unterhalb Raumtemperattar, z.B. zwischen -5° und 100° Ο,: vorzugsweise zwischen 0° C und 35° C, durchgeführt werden. . ■"".
Die Verbindungen der Formel 1 können z.B. durch Kondensation mit Methylvinylketon, in 9ß»lÖa-3teroide übergeführt werden» die eine pharmazeutisch wertvolle Verbindungsklas£>e darstellen* Die in dem erfindungegemässen Verfahren als /iusgangsmaterlalien verwendeten desÄ-Androst (oder Pregn)-9-en-5-one der Formel II können dadurch hergestellt werden, dass man ein 3-Oxo-androst (oder pregn)-4-en ozonolysiert, die erhaltene 5-0x0-3,5-seco-A-norardrosten (bzw. norpregnan)-3-8äure in Form eines Alkalimetallsalzes pyrolysiert und in das erhaltene desA-Androstan (bzw. Pregnan)-5-on mittels Halogenierung und anschllessende Dehydrohalogenierung eine 9,10-Dbppelbindung einführt«
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--. Beispiel 1.
Eine Suspension von 262 ag von '5#igem Ehodium-Aluminiumoxyd-Katalysator in einem Gemisch von 26 ml 95#igem Aethanol und 5»25 ml 2 η Natriumhydroxydlösung wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck vorhydriert. Danach wurden 262 mg 17a-Aethyl-17ß~hydroxy-desA-androst-9-en-5-on in 15 ml 95#igem Aethanol zugesetzt und das Gemisch bis zur Aufnahme eines Moläquivalentes Wasserstoff bei Atmosphärendrupk und Raumtemperatur hydriert. Es wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 1 ml Eisessig versetzt und in einem Liter Aether geläst. Die wolkige Lösung wurde mit 2 η Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zum Trocknen eingedampft.
Die Reaktion wurde noch drei NaI wiederholt und die erhaltenen Produkte wurden gemeinsam an Plorisil chromatographiert. Die Eluate mit 1?S Aethylacetat enthaltendem Benzol gaben zuerst kristalline Fraktionen, die von nichtkristallinen gefolgt wurden. Die nichtkristallinen Traktionen wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2*5 ml 2$ CrO- in 9Obiger Essigsäure versetzt und über Nacht gerührt. Die überschüssige Chromsäure wurde durch Waschen der Methylenchloridlösung mit 10 ml lO^iger Natriumbisulf itlösung ,2 η Natriumcarbonatlösung und Wasser entfernt, danach wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml wasserfreiem Aethanol, das 172 mg Natriumaethylat
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enthielt,gelöst und Über Nacht stehen gelassen. Die Lösung
iwurde nach Zusatz von 0,5 ml Eisessig im Vakuum eingedampft
I und der Rückstand in 1 Liter Aether aufgenommen* Die aetherische
Lösung wurde mit 2 η Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, ;
getrocknet und eingedampft und der Rückstand an Plorisil chro- ;■
matographiert. Man erhielt kristallines rfa-Aethyl-rZß-hydroxy- ·
desA-9ß,lOß-androstän-5-on, Schmelzpunkt 142-144° (aus Aether) !
[a]|5 - -11,65° [c a 1,245 in Methanol], nach Dünnechichtchro- [
matographie identisch mit dem aus der ersten Fraktion erhaltenen i
kristallinen Material. ; j
■;■■■■ ■ ■■] , : ." ..; : "-, -"..V--' . .■ -"■■ j
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
■ !
Eine Lösung von 3,2 g rZa-Aethyltestosteron in 50 ml I
Methylenchlorid und 25 ml Aethylacetat wurde bei -70° (Aceton- ?
- I
Troekeneisbad) bis zur Blaufärbung der Lösung ozonisiert. Nach j Durchleiten von Sauerstoff wurde die Lösung bei Raumtemperatur
im Vakuum eingedampft, der sirupöse Rückstand in 100 ml Eisessig
gelöst und nach Zusatz von 5 ml 30#igem Hydrogenperoxyd
24 Stunden bei 0-5° belassen. Danach wurde zum Trockenen eingedampft, in 1500 ml Aether gelöst und mit 2 η Natriumcarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde in eiskalte Salzsäure gegössen, der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton schmolz die 17a-Aethyl-17ß-hydroxy-5-oxo-3,5-söoo-A-norandroatan-3-'Bäure bei . 196-197°. ■-. :
iO08OÖ/2O7B
a) Eine Lösung von 1,5 g
seco-A-norandrostan-3-säure in 100 ml. Methanol wurde mit 2 η Jiatriummethylatlösung zur Rätlichfärbung von PhenolpÄXhalein titriert, darauf im Vakuuna zur Trockene eingedampft, wobei das Natriumsalz der ITa-Aethyl-lTß-hydroxy-S-oxo-JtS-aeco-A-norandrostan-3-säure als Rückstand erhalten .wurde. Zu diesem Rückstand wurden 5 g Natriumphenylacetat gegeben und das Gemisch wurde im Vakuum (<0.1 mm) bei 285-295° 2 1/2 Stunden pyrolisieit.
Das Sublimat wurde in Aceton gelöst, filtriert, das Filtrat im Vakuum konzentriert und der erhaltene sirupöse Rücketand an 60 g Jlorisil chromatographiert. Die mit Benzol und Benzol mit 0,5 # Aethylacetat erhaltenen Eluate wurden vereinigt und gaben 17a-Aethyl-17ß~hydroxy-10a-desA-androstan-5-on> Schmelzpunkt 94-95° (aus Petroläther). Die mit Benzol mit 2 und 5 fi Aethylacetat eluierten Fraktionen wurden vereinigt und gaben 17a- Aethyl-17ß-hydroxy-10ß-desA-androstan-5-onr Schmelzpunkt 185-185,5° (aus Petroläther).
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b) ZueinerLösung von 100 mg ITa-Aethyl-17ß-hydroxylOß-desA-androstan-5-on in 10 ml absolutem Aethanol wurde 1 Aequivalent Natriuoäthylat, gelöst in 5 ml absolutem Aethanol, gegeben. Das HeaktlonBgemisch wurde Über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, darauf mit Eisessig angesäuert, in. Wasser, gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert, Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über ÜTatriumeulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Durch DünnschichtChromatographie, wurde das Produkt als 17a-Aethyl-17ß-hydroxy-10a-desA-alxdrostan*5-on, Schmelzpunkt 89-95° (aus Petroläther-Aether) identifiziert» .
Eine lösung von 1,13 g ITo-Aethyl-lTp-hydroxy-lOa-desA-androstan-5-on in 120 ml wasserfreiem Aether (oder 1,13 g des lOß-Zsomeren in 300 ml wasserfreiem Aether) wurden unter Eiskoch-
salzkUhlung mit einigen Tropfen 30#iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure und darauf während 5 Hinuten tropfenweise mit 0,684 g Brom in 2 ml Essigsäure versetzt, wobei die Zugabe durch die Entfärbungsrate der Lösung geregelt wurde. Unmittelbar darauf wurden 5 ml gesättigte Natriumbisulfitlösüng und 5 ml 2 η Natriumcarbonatlösung zugesetzt und das Gemisch mil 500 ml Aether geschüttelt. Die Aetherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und die erhaltenen Bromide in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zusatz von 3 g Lithium-
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carbonat wurde die Lösung 45 Minuten auf 100° erwärmt, danach gekühlt, in einen Liter Aether gegossen, mit Wasser,1 η Salzsäure, 2 η Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 40 ml Eisessig gelöst, mit 1,2 g Natriumacetat und 1,2 g Zinkstaub versetzt und das Gemisch 10 Minuten auf 80° erwärmt. Es wurde dann in einen Liter Aethylacetat gegossen, die erhaltene Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Florisil ehromatographiert. Die mit Benzol und Benzol mit 1/2 f» Aethylacetat erhaltenen Fraktionen lieferten Ausgangsmaterial, die Fraktionen mit Benzol mit 1 und 2 fo Aethylaoetat 17a-Aethyl-17(>-hydroxy-desA-androst-9-en-5-on, glasig© Masse nach Sublimation (140 und 0,1 mm Hg), [a]^ =» -36,6° (o ■ 1 Chloroform).
Beispiel 2
Eine Suspension von 262 mg 5°/o Rhodium-Aluminiumoxydkatalysator in einem Gemisch von 26 ml 95°/o igem Aethanol und 5,25 ml 2 η wässrigem Natriumhydroxyd wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Zusatz von 262 mg 200-Hydroxy-desA-pregn-9-en-5-on in 15 ml 95°/o igem Aethanol wurde bis zur Aufnahme eines Molaequivalentes Wasserstoff bei Raum-, temperatur und Atmosphärendruck hydriert, danach wurde vom Katalysator abfiltriert. Nach Stehen Über Nacht wurde das FiI-fcrat im Vakuum konzentriert, der Rückstand mit X al Eisessig versetzt und in 1 Liter Aether gelöst. Die wolkige Lösung wurde
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mit 2 η wässriger NatriumcarbonatlöSüng und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum Trocknen ein-
■gedampft. Das erhaltene farblose OeI wurde an Silicagel mit
ο
1 /o Aethylacetat enthaltendemBenzol als Elutionsmittel
chromatographiert. Zuerst wurde 20ß-Hydroxy-IQa-desA-pregnan-5-on, Schmelzpunkt 107-108° (Methylenchlorld/Petroläther) eluiert. Rotations-Dispersionsspektrum (in Methanol): v Ca35OO -25-30Z- Ca]400; -89öi CaI350 -274°; Ca]305 -1335° [a]30O
Weitere Elution lieferte 20ß-Hydroxy-9ß,10ß-desA-pregnan-5-on als farbloses OeI. Rotations-Dispersionsspektrum
(in Methanol):
Ca35OO -l2t-8°; Ca]400 ^Λ°ί ^35O + 22 <?
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt Werdens
lla-Hydroxy-progesteron wird mit Ha-Mesoxy-progesteron, Schmelzpunkt 159,5-160° (Methanol) [a]^5 + 145,6° (c = 1 in Chloroform) übergeführt. Durch Ozonolyse wird daraus lla-Mesoxy-5f20-dioxo-3,5-seco-A-nor-pregnan-3-Säure, Schmelzpunkt 152-153°; (Aceton-Petroläther) [a]^5 + 47V90 (o = 1 in Chloroform), erhalten, Pyrolyse dieser Secosäure als Natriiamsalz in Gegenwart von Natriumphenylacetat liefert desA-pregn^-en-Si^O-dion; Schmelzpunkt 111-113° (Aether( [α]^5 + 56.8° (c = 0.25 in Methanol). Dieses Diketon wird durch Behandlung mit Natrium-
borhydrid und Nachoxydation der 5-Ketogruppe mittels Mangandioxyd in 20ß-Hydroxy-desA-pregn-9-en-5-onf farblose Nadeln Schmelzpunkt 122-123°; (Methylenohlorid/Petroläther) [a]^5-33° (c = 0.5 in absolutem Aethanol) übergeführt.
Beispiel 3
Eine Suspension von 262 mg 5$ Rhodium-Aluminiumoxydkatalysator in einem Geraisoh von 2 ml 3 η wässriger Salzsäure und l8 ml 95$ igem Aethanol wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Zusatz von 262 mg 20ß-HydroxydesA-pregn-9-en~5-on in 5 ml absolutem Aethanol wurde bis zur
Aufnahme eines Molaequivalentes Wasserstoff bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat mit 2 η wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit einem Ueberschuss von 5 "il 2 η wässriger Natriumhydroxydlösung über Nacht stehen gelassen. Das
Aethanol wurde darauf unter vermindertem Druck abdestilliert und die Lösung nach Zusatz von 1 ml Bisessig mit 1 Liter Aether extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 η wässriger Natriumcarbonatlösung und V/asser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das erhaltene farblose OeI wurde an Silicagel mit 2 % Aethylacetat enthaltendem Benzol als Blutionsmittel chromatographiert. Die ersten Fraktionen lieferten 20ß-Bydroxy-10adesA-pregnan-5-onf aus der unmittelbar folgenden Fraktion-
10*10672075
wurde 2Öß-Hydroxy-9ß,10ß-desA-pregnan-5-on erhalten. Beide Verbindungenwaren identisch mit den nach Beispiel 2 erhaltenen,
Beispiel 4
Aus 17uc-Acetoxy-20ß^hydroxy-de3A-pregn-9-en-5-on erhält man durch Hydrierung unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines HhodiuinkatalysatorB gemäss Beispil 3 17a-Acetoxy-20ßhydroxy-9ßrlOß-desA*-pregnan-5-Qn· -■ .
Das Äusgangsmaterial kann aus lTa-Acetoxyprogesteron durch mikrobielle Hydroxylierung in lla-Stellung, Veresterung mit Methansulfonylchlorid, Ozonolyse des r7a-Acetoxy-llamesoxyprogesterons, Pyrolyse der Secosäure und partielle Reduktion des ITa-Acetoxy-desÄ-pregn-S-en-StZO-dions hergestellt werden.
Beispiel 5
Eine Lösung von 2jj6 mg iTß-Hydroxy-desA-androst'-g-en-5-on in 40 ml 95S6igera Aethanol und 5.25 ml 2 η wässriger Natriummethoxydlösung wird mit einem Molaequivalent Wasser- . stoff in Gegenwart von 2>6 mg vorhydriertem 5% Rhodium-Aluminiumoxyd-Katalysator hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in einem Liter Aether aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum . zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch
109800/207 5
Kristallisation 17ß-Hydroxy-9ß,10ß-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt 144,5-145° [α]^5 = - 22° (c = 0,103, in Dioxan).
Das Ausgangsmaterial kann durch Ozonolyse von Testosteron, Pyrolyse der Secosäure und Bromierung urn Dehydrobromierung des so, erhaltenen 17ß-%droxy-l0a-desA-androstan-5-ons hergestellt werden.
In analoger Wwise wird 17ß-Acetoxy-9ß,10ß-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt 118-119°, [a]^5 = - 28° (c = 0,103 in Dioxan) hergestellt.
Beispiel 6
löa-Acetoxy^O-äthylendioxy-desA-pregn-g-en-S-on wird unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gemäss Beispiel 2 hydriert und liefert 16oc-Acetoxy-20-äthylendioxy-9ß,lOß-desA-pregnan-5-on.
Das Ausgangsmaterial kann durch Acetylierung von 16a-Hydroxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on; Ozonolyse des 16a-Acetoxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on zu I6a-Acetoxy-20-äthylendioxy-5-oxo-3i5-8eco-A~norpregnan-3-säure; Pyrolyse des Natriumsalzes der Secosäure und Reacetylierung zu 16a-Acetoxy-20-äthylendioxy-10a-desA-pregnan-5-on und I6a-Acetoxy-20-äthylendipxy-lOß-desA-pregnan-5-on; Bromierung und Dehydrobromierung von 16α-Acetoxy-20-äthylenclioxy-10α-desA-pregnan-5-on
109809/2075
hergestellt werden*
Beispiel 1
16a-Methylr-2O^äthylendiöxy-desA-pregn-9-en-5-ön wird unter "basischen Bedingungen in Gegenwart eines Bhodiumkataly« sators gemäss Beispiel 2 hydriert und liefert 16a-Methyl-2Ö-ä^hylendioxy-9ß,10ß-desA*-pregnan*5~ön.
Das Ausgangsmaterial· kann wie^folgt hergestellt werden:
3ß-Hydroxy-16a-methyl-pregn-5-en-20-on wird mit Aethylenglykol ketalisiert* Pyridin-Ghromsäureoxydation des so erhaltenen 3ß-Hydroxy-16a-methyl-2Ö-äthylendioxy-pregn-4-ens gibt 16α-Methyl-2Ö-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on1> aus dem durch Ozonolyse löa-Methyl-EO-äthylendioxy-S-oxo-?,5-seco-A-norpregnan-3-säure erhalten wird. Durch Pyrolyse·des Natriumsalzes dieser Secosäure werden 16a-Methyl-20-äthylendiöxy-10a-desA-pregnan-5-on und l6a-Methyl-20-äthylendioxy-10ß-desA-pregnan-5-on erhaben. Bromierung und Dehydrobromierung von löa^Methyl-20-äthylendioxy-10a-desA-pregnan-5-on liefert 16a-Methyl-20-äthyl·endioxy-desA-pregn-9-en-5-on. -
Beispiel 8
Duroh Hydrierung von 21-Aoetoxy-20-äthylendioxydesA-pregn-9-en-5-on unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines Rhodium-Katalysators geraUss Beispiel 3 erhält nan 21-Aoetoxy-20-äthy?endioxy-9ß,10ß-desA-pregnan-5-on.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
21-Acetoxy-20-äthylendioxy«pregn-4'-en-3-on wird auf mikrobiologischem Vfeg in 21-Acetoxy-liα-hydroxy-20-äthylendioxypregn-4-en^3-ön übergeführt. Behandlung mit Methansulfonylchloiid gibt 21-Acetoxy-llα-mesoxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on, das zu 21-Acetoxy-lla-mesoxy-20-äthylendioxy-5-oxo-3f 5-seco-A-norpregnan-3-säure ozonolysiert wird. Pyrolyse des Nätriumsalzes dieser Secosäure und Reacetylierung des Rohprodukts vor der Aufarbeitung liefert 21-Aeetoxy-20-athylendioxydesA-pregn-9-en-5-on·
Beispiel 9
20ß-Hydroxy-l6a,lTa-isopropylidendioxy-desA-pregn-gen-5-on wird durch Hydrierung gemäss Beispiel 2 in 20ß-Hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-9β f lOß-desA-pregnan-5-on übergeführt ·
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wird lla-Hydroxy-
1098Ö8/2Ö76
16α, iTo-isopropylidendioxyprögesteron au Ha-Mesoxy-16a, 17a
UiPd diesesj isopropylidendioxyprogeBteron verestertv durcn Ozonolyse in 5,20-DioxO-Ha-mesoxy-16a, 17a-isQpropylidendioxy-3,5-seco-A norpregnan-3-säure übergefüiirt. lyrolyse des Natriürnaalzes dieser Secosäure giit lea^lTa
en-5,20-diont das partiell zu
dioxy-desA-pregn-9-en-5-on reduziert wird,
. Beispiel 10
Aus
erhält man durch Hydrierung in Gegenwart; eines Rhodiumkatalysators gemäss Beispiel 1
androstan-5-on.
Das Ausgangsmaterial kann durch Ozonolyse von 7cs» 17a-Dimethyltestosteroa, I^rolyse der erhaltenen 7ayl7a-Dimethyl-17ß-hydrOxy-5-oxo-5t S-seco-A-norandrostan^-säure als Fatriumsalz unter Bildung von Ta/^a-Diniethyl-^ß-faydiOxy-lOa-desA-androstan-5-on und 7o,17a-2>iiüethyl-17ß-hydroxy-10ß-deeA-androstan-5-οη und Broraierung und Dehydrobromierung von 7cs,17a-Dimethyl-^P-hydroxy-löa-desA-androstan-S-on hergestellt werden.
Beispiel 11
Aus 20-Hydroxy-17a-methyl-desA-pregn-9-en-5-on erhält nach dem Verfahren des Beispiels 3 20ß-Hydroxy-17a-methyl-9ß,10ß-desA-pregnan-5-on.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
lla-Hydroxy-17a-methylprogesteron wird mit Methansulfonylchlorid verestert. Ozonolyse von lla-Mesoxy-^Ua-methylprogesteron gibt lla-Mesoxy-17a-methyl-5,20-dioxo-3,5-s-eco-A-norpregnan-3-säure aus der durch pyrolyse ala Natriumsalz 17a-Möthyl-desA-pregn-9-en"-5»20-dion erhalten wird. Partielle Reduktion liefert 20-Hydroxy«17a-methyl-desA-pregn-9-en-5-on.
Beispiel 12
Durch Hydrierung von 17a-Methyl-17ß-hydroxy-desA-androst-9-en*5^on gemäss Beispiel 1 wird 17a-Methyl-17ßhydroxy-desA*9ß,10ß-an<irostan-5-on, Schmelzpunkt 9^5-95*5* [·αJp5 - 36° (c m 0,0998 in Dioxan) erhalten.
Herstellung des Ausgangsmaterials: -
Durch Ozonolyse von 17a-Methyltestoateron erhält man 17a-Methyl-17ß-hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-norandrostan-3-aäure, Schmelzpunkt 191-194°; [a]^5 + 9,8° (c = 1 in Chloroform), daraus durch Pyrolyse des Natriumsalzes 17a-Methyl-17ß-hydroxylOa-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt 96-97°, t«]^ - 28,2° (c = 0,5 in Chloroform) und 17a-Methyl-r7ß-hydroxy-10ß-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt 165-167°, Ca]D - 19*8° (c =.0,5 in Chloroform). Aus lta-Methyl-^ß-hydroxy-lOa-desA-androstati-5-on wird durch Bromierung und Dehydrobromierung 17a-Methyl-17ß-hydroxy-desA-androst-9-en-5-on erhalten'.
Beispiel 15
Hydrierung von llai20ß-Diacetoxy-desA-pregn-9~en"5~on mit 5$igem Rhodium/Aluminiumoxyd-Katalysator in äthanolischer Salzsäure gemäss Beispier 3 gibt lla,20ß-Diacetoxy-9ß,10ß-desA-pregnan-5-on. .
Herstellung des Äusgangsmaterials%
Ozonolyse von 11a i20ß-Diacetoxy-pregn-4-en-3'-on gibt lla,20|i-Diacetoxy-5-oxo-3,5-seco-Ar-norpregnan-3-säure . Diese Secosäure wird als Uatriumsalz in Gegenwart von Kaliumacetat pyrolisiert und gibt Ha,20ß-Diacetoxy-10ß-desA-pregnan~5-on, aus dem man durch Bromierung und Dehydrobromierung lla,20ß-
109809/2OTS
Diäcetoxy-desA-pregn-9-en-5-on erhält
Beispiel 14
3- ί 17ß-
propionsäurelakton liefert durch Hydrierung in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gemäas Beispiel 1 3-il7ß-%droxy-5-oxo~9ß, lOß-desA-androstan-r/ci-yl) -prop! ons äurelakton.
Herstellung des Ausgangsmaterialss
Ozonolyse von 3-(3-^o-17ß-hydroxy-androst-4-en-17a-yl)-propionsäurelakton gibt 3-(17ß-Hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-. androstan-17a~yl-3-säure)-propionsäurelakton das, als Natriumsalz pyrolysiert, 3-(l7ß-%droxy-5-oxo-10a-desA-androstan-17a-yl)-propionsäurelakton und 3-(17ß-Hydroxy-5-oxo-10p-desA-androstan-17a-yl)-propionsäurelakton liefert· Durch Bromierung und DehydroTsromierung von 3-(17ß-Hydroxy-5-oxo-10a-desA~androstan
-17a-yl)-propionsäurelakton wird 3-(17ß-Hydroxy-5-oxo-desA-androsti-9-en-17a-y2)-propionsäurelakton erhalten·
109809/207S
Beispiel 15
Hydrierung von 17ai20j20,21-»Bie-methylendioxy-de8A-pregn-9-en-5-on in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gemäss ° Beispiel 2 gibt ΓΓα,20|20,21^Bie-.methylendioxy-9pi10P--desA-pregnan-5-on.
Herstellung des Ausgangsmaterialss
17af2Qj20>21-Bis-methylendioxy-lla-l?ydröxy-p2?©gn-4-en-5-on wird mit Methansulfonylchlorid veresterte Durch Oaonolyee voa 17as20520,2i->Bls-methylenäioxy-aJLa-4Besoxy-pregn-4-en-3-on erhält Baan 17af2O520,21-Bis«methylendioxy-lle-Äesoxy-5-oxo-3,5-see©-A~norpregnan«3-8äure, daraus durch Pyrolyse des Natriumsalzee

Claims (1)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 9ß»10ß-desA-Androstan (oder Pregnan)-5-onen der Formel I
in der X ein Wasserstoffatom oder einen Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkylthio- oder .tfiederalkanoylthiosubstituenten in der 6- oder 7-Stellungi T ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe und D den Steroid D-Ring einer der Teilformeln Ia und Ib
*2
C=O L
-'R
Ia
darstellt,
10980S/2Ö7Ö
1818507
worin R, eine Hydroxygruppe oder eine verestert© Hydroxy gruppe; R~ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppej R, und Rp zusammen auch eine Oxogruppe, eine Niederalkylendioxygruppe oder eine 17ß-Hydroxy-ITa-niederalkancarbonsäurelaktongruppierungj R- ein Wasserstoffatom, eine niedere Älky!gruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte iiydroxygruppe j R. ein
4 -
, Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Kiederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppej R1- ein Wasserst off atom, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom und Rg ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Kiederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten uad in der eine 16-, 17-» 20- oder 21-Sauerstoffunktion in geschützter Form vorliegen kann,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein desA-Ändrost (oder Pregn)-9-en-5-on der Formel II
in der der Substituant R„ im Steroid-D-Ring aueh
Niederalkenyl- oder Niederalkinylgruppe darstellen kann, und in der eine 16-, 17-, 20- oder 21-8auerstoffunktion in geschlitzter Form vorliegen kann, katalytisch hydriert.
2„ Verfahren nach Zuspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Rhodium als Hydrierkatalysator verwendet.
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