DE1518980A1 - Verfahren zur Herstellung von 9Beta,10Alpha-Steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 9Beta,10Alpha-SteroidenInfo
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Description
RAN 4104/19
F.Hoffmann-La Roche & Go. Aktiengesellschaft. Basel (Schweiz)
Natürliche Steroide besitzen 9a,10ß~Konfiguration. Steroide
mit der unnatürlichen 9ß»10a-Konfiguration stellen eine pharmazeutisch
wertvolle Klasse von Verbindungen dar, die bisher nicht auf rein klassisch-chemischem Wege erhalten werden konnten. Die
bisher bekannten Methoden zur Herstellung von 9߻10a-Steroiden
erforderten vielmehr eine im Vergleich mit rein chemischen
Reaktionen sehr.unergiebige photochemische Reaktion mit intensiver
und anhaltender Ultraviolettbestrahlung.
Naeh der vorliegenden Erfindung ist es nun möglich, ohne
photxshemische Reaktion zu 9ß,lOa-Steroiden der Androstan- und
Pregnanreihe au gelangen, insbesondere zu Verbindungen der
nachstehend angegebenen Formeln I - Vi
si
Hl/19.3.1965
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In dieser Formel bedeutet R-, eine Hydroxygruppe oder eine
veresterte Hydroxygruppe, wie z.B. eine niedere Alkanoyloxygruppe;
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe?
% zusammen mit R2 auch eine Oxogruppe oder eine
lTß-Hydroxy-^a-niederalkancarbonsäurelaktongruppierung;
R3 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine
Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, wie z»B.
eine niedere Alkanoyloxygruppe; Y ein Wasserstoffatom oder
eine niedere Alkylgruppe; und X ein Wasserstoffatom oder einen Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkylthto- oder Niederalkanoylthiosubstituenten
in 6- oder 7-Stellung.
H,0
Mieder-' alkenyl
,Nieder- * alkinyl
In den Formeln II und III besitzen gleiche Bedeutung wie oben.
, X und Y die
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CH8-R5
IV
In der Formel IV besitzen X und Y die obige Bedeutung;
R^' bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine
Niederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte
Hydroxygruppe, wie z.B. eine Niederalkanoyloxygruppe? R5
ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatomj und Rg ein
Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe
oder eine Hydroxygruppe.
In dieser Formel bedeuten X, Y, R3' und R5 dasselbe wie
oben.
In den oben angeführten Verbindungen kann eine niedere Alkylgruppe
geradkettig oder verzweigt sein» Beispiele solcher Alkylgruppen sind Methyl, Aethyl, Propyl und Isopropyl. Eine
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niedere Alkanoylgruppe ist z.B. die Acetylgruppe, eine niedere
Alkanoyloxygruppe ist z.B. die Acetoxygruppe, eine niedere
Alkenylgruppe die Vinylgruppe und eine niedere Alkinylgruppe
die Aethinylgruppe. Als Halogenatome kommen alle 4 Halogene, d.h. Jod, Brom, Chlor und Fluor in Betracht.
Eine lVß-Hydroxy-lTa-niederalkancarbonsäurelaktongruppierung
entspricht der Teilformel
wobei WNiederalkylen, z.B. Folymethylen, wie Aethylen
oder Propylen bedeutet.
In 6- und 7-Steilung substituierte Verbindungen sind
vorzugsweise solche mit Niederalkyl in 6- oder 7-Stellung und
Halogen in 7-3teilung.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können 9ßilOa-Steroide
der Androstan- und Pregnanreihe, insbesondere die Verbindungen der Formeln I - V und, deren 1,2-Dehydroderivate, dadurch hergestellt
werden, dass man ein 9ß,10ß- desA--androstan-5-on oder
ein 9ß,10ß-desA-—pregnan-5-on mit einem Niederalkyl-vinyl-keton
oder einem Niederalkyl-äthinyl-keton kondensiert.
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Zur Angliederung des Steroid-A-Rings können anstelle eines
Niederalkylvinyl-ketons auch verwendet werden: Niederalkyl-β-dialkylaminoäthyl-ketone
[wie 1-Dialkylamino-butan (oder pentan)-3-on
oder Quartärsalze solcher Verbindungen]; Niederalkyl-ßbromäthyl-ketone
[wie 1-Brom-butan (oder pentan)-3-on] oder niedere Alkylenketale von solchen; freie, veresterte oder verätherte
Niederalkyl-ß- bromäthyl-carbinole fwie freies, verestertes-
oder veräthertes 1-Brom-butan (oder pentan)-3-ol] oder "ein entsprechendes
l,3-Dichlor-alken-(2), wie z.B. l,3-Dichlor-buten-(2)
oder l,3-Dichlor-penten-(2).
Gleicherweise können anstelle eines Miederalkyl-äthinylketons
auch verwendet werden: Niederalkyl-ß-dialkylaminovinylketone,
Quartärsalze von solchen, oder Niederalkyl-ß-niederalkoxyvinyl-ketone.
Nach einer besondern Ausfuhrungsart des erfindungsgemässen
Verfahrens verwendet man zur Kondensation mit dem Niederalkyl-
vinyl (bzw. äthinyl)- keton ein solches 9ß»10ß—desA—androstan
(bzw. pregnan)-5-on, wie man es durch katalytische Hydrierung
eines desAAndrost (bzw. Pregn)-9-en-5-ons erhalten kann.
Erfindung betrifft auch die Herstellung der eben genanntem
Sq3A-Androst (bzw. Pregn)-9-en-5-one aus natürlichen
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Steroiden, wobei wie folgt vorgegangen werden kann:
Bin 3-Oxo-androst (bzw. 17ß-pregnJ-4-en wird der ox dativen
Oeffnung des Α-Rings unterworfen, wobei eine 5-OxO-J1S-SeCO-A-norandrostan
(bzw. A-norpregnan)-3-säure gebildet wird. Diese Säure kann in ein Gemisch von 10ct-desA~androstan (bzw. 17ßpregnan)-5-on
und eines 10ß-desA«*-androstan (bzw. 17ß-pregnan)-5-OIK3übergeführt
werden, z.B. durch Pyrolyse eines Salzes der genannten 3-Säure oder über das Enollakton, d.h. ein 4-0xoandrost
(bzw. 17ß-pregn)-5-en-3-on> welches mit einem Grignardreagens
ein Aldol ergibt, das seinerseits in das gewünschte desA-Steroid
übergeführt werden kann. Das so erhaltene des A—-Steroid kann durch Halogenierung und anschliessende Dehydrohalogenierung
in das entsprechende desA—Androst (bzw. 17ß-Pregn)-9-en-5-on
umgewandelt werden.
Die Hydroxygruppe eines Steroids der ll-Hydroxy-3-oxoandrost-4-en-oder
ll-Hydroxy-3-oxo-17ß-pregn-4-en-Reihe wird
in eine abspaltbare Gruppe, z.B. eine Sulfonsäureestergruppe oder eine Carbonsäureestergruppe überführt. Oxydative Ringöffnung
des Α-Ringes gibt die entsprechende in 11- Stellung veresterte 5-Oxo-3,5-seco-A-norandrostän (bzw. A-norpregnan)-3-säure,
aus der durch Pyrolyse des Salzes das gewünschte desA-Androst
(bzw. 17ß-Pregn)-9-en-5-on. erhalten werden kann.
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Oxydative Ringöffnung des Α-Ringes von 11-Hydroxysteroiden
der S-Oxoandrost-A-en-oder 3-Oxo-17ß-pregn-4-enr-Reihe gibt
S-Oxo-ll-hydroxy-^^-seco-A-norandrostan (bzw. A-norpregnan)-3-säure-2,ll-laktone
die durch·Pyrolyse der Salze der entsprechenden
Ketosäure 11-Hydroxy-desA—androstan (bzw. 17ßpregnan)-5-one
liefern. Veresterung der 11-Hydroxygruppe und
Abspaltung der veresterten Hydroxygruppe gibt die gewünschten
desA,—Androst(bzw« 17ß-pregn)*-9-en-5-one. Als Ausgangsmaterialien
der obigen Reaktionsfolge können sowohl lto-Hydroxy- als auch
llß-Hydroxy-Steroide eingesetzt werden; bevorzugt verwendet
man jedoch Ha-Hydroxy-Steroide als Ausgangsmaterial.
Es kann notwendig oder zweckmässig sein, Substituenten,
in 16- und/oder 17-Stellung während einzelner Reaktionsschritte
oder im Verlauf der gesamten Reaktionsfolge zu schützen. Die
Einführung und Abspaltung von Schutzgruppen kann hierbei nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Beispiele für gegebenenfalls
zu schützende Gruppen sind die 16-Hydroxy-Gruppe in Verbindungen
der Formeln I - V, die I7ß-Hydroxy-Gruppe in Verbindungen
der Formeln I - III, die I7a-Hydroxy-Gruppe oder
eine 20-Oxogruppe in Verbindungen der Formeln IV - V, die
21-Hydroxy-Gruppe einer Verbindung der Formel V oder die
17-Oxogruppe einer Verbindung der Formel I.
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Der Schutz einer 17-Oxo- oder 20-Oxo-Gruppe erfolgt geeigneterweise
durch UeberfÜhrung in ein 17- oder 20-Ketal durch
Reaktion mit einem Niederalkandiol.
- oder 21-Hydroxygruppen können durch Veresterung und/oder Verätherung geschützt werden.
Die Veresterung kann z.B. mit Niederalkansäuren,wie Essigsäure
und Capronsäure; mit Benzoesäure oder Phosphorsäure und mit
Niederalkandlcarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, durchgeführt werden.
16a-Hydroxy-, 17a-Hydroxy- oder 21-Hydroxygruppen können ferner
durch UeberfUhrung in ihre Niederalkyl-orthoester geschützt werden.
Eine geeignete.Aetherschutzgruppe ist beispielsweise der Tetrahydrop^yranyläther.
Eine Dihydroxyacetonseitenkette in 17-Stellung (z.B. in
einer Verbindung der Formel V mit R6 = Hydroxy) kann durch
Bildung einer 17,20; 20,21~bis-Methylendioxygruppe oder durch
Bildung eines 17,21-Acetals oder-Ketals oder durch Bildung eines
17,21-Diesters geschützt werden. Das 17,21-Acetal oder-Ketal und
der 17,21-Diester hindern die 20-Oxo-Öruppe an der Teilnahme
an unerwünschten Nebenreaktionen. Sind sowohl eine I6a-Hydroxyals
auch eine 17a-Hydroxygruppe anwesend^ können sie durch
Bildung eines 16a,17a-Acetals oder-Ketals geschützt werden. Die
verschiedenen oben erwähnten Schutzgruppen können nach an sich
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bekannten Methoden, z.B. durch schwach saure Hydrolyse, entfernt
werden. .
Ist weder eine 17ct-Hydroxygruppe, noch eine 21-Hydroxygruppe
anwe send, kann eine 20-Oxogruppe durch Reduktion zur
2 O-Hydr oxy gruppe geschützt werden; z.B.. kann eine 17-Acetylseitenkette
durch Ueberführung in eine 17-(α-Hydroxyäthyl)-Seitenkette
geschützt werden. Die Regenerierung der 17-Acetyl-Seitenkette
kann durch übliche Oxydationsmethoden, z.B. durch Oxydation mit Chromtrioxyd in einem organischen lösungsmittel,
wie Eisessig, bewerkstelligt werden. Auch eine 17-Oxogruppe kann
zu einer 17ß-Hydroxygruppe reduziert werden, aus der sie, wie oben beschrieben, durch Oxydation regeneriert werden kann. Die
20-Hydroxy- oder 17ß-Hydroxygruppen können selbst wieder, z.B. durch Veresterung mit einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure
oder Capronsaure?geschützt werden.
Die oben erwähnten 16a,17a- oder 17a,21-Acetale und-Ketale
werden bevorzugt durch Reaktion eines einfachen Acetals oder Ketals, z.B. eines Niederalkylenglykolacetals oder -ketals,
eines geeigneten Aldehyds oder Ketone, mit den zu schützenden Gruppen erhalten.
Besonders geeignet sind solche Aldehyde oder Ketone, die
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mit der 16α,17α- oder 17α,21-bis-Hydroxygruppierung ein Acetal
oder Ketal der Formel
in der F Wasserstoff oder Niederalkyl, Q Niederalkyl und P und Q zusammen auch Niederalkylen, insbesondere PoIymethylen,
wie Tetramethylen und Pentamethylen>bedeuten.
Verbindungen der Formeln I - V können aus 9ß»10ß-desA-Androstan-5-onen
bzw. 9ß»10ß-desA—Pregnan-5-onen der Formel VI
erhalten werden
VI
in der X die gleiche Bedeutung wie oben hat und D den Steroid-D-Ring einschliesslich der in den Formeln I - V
angegebenen Substituenten in 16- und 17-Stellung bedeutet,
9ß,10a-Androstane der Formel I können aus 9ß»lCß-desA—
Androstan-5-onen der Formel VII
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VII
in der R1, R2, R3 und x die Sleicne Bedeutung wie oben
haben, erhalten werden.
9ß,10a~Androstane der Formel II können aus 9ß»10ß-desA-androstan-5-onen
der Formel VIII und 9ß,10a-Androstaner der
Formel III können aus 9ß,10ß-desA—Androstan-5-onen der
Formel IX
Niede-r-
Haß
IX
in denen R1, R3 und X die gleiche Bedeutung wie oben
haben, erhalten werden.
r der Formeln IV und V können aus
9ß,10ß~äesA—Pregnan-5-onen der Formeln X und XI'
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CHaOH
XI
in denen R^, R5, Rg und X die gleiche Bedeutung wie oben
haben,
erhalten werden.
erhalten werden.
Die üeberfUhrung einer 9ß>10ß-desA-Verbindung der
Formel VI in ein 9ß,10a-Steroid' der Formeln I -V (d.h. VII—*»I,
VIII—»II,. IX·—>III, X—>IV und XI->V) kann, wie oben gesagt,
durch Kondensation der 9ß,10ß-desA—Verbindung mit einem Niederalkyl-vinyl-keton
oder mit einer der genannten Brsatzverbindungen erhalten werden. Es ist dabei zweckmässig, vor der Kondensation
eine in Verbindungen der Formeln X und XI anwesende 20-0xogruppe zu schützen, in welchem Fall sich ein Schutz von anwesenden
Ιβα,17a- oder 21-Hydroxygruppen erübrigt, Gegebenenfalls
bereits vorhandene Schutzgruppen für diese Hydroxygruppen können jedoch belassen werden.
Werden Methyl-vinyl-keton, Aethyl-vinyl-keton, 1-Brombutan-3-on
oder l-Brompentan-3-on als Reaktionspartner in die
Kondensation eingesetzt, erfolgt der Ringschluss des die
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3-Oxogruppe enthaltenden Ringes A des gewünschten 9ß,10cc-Steroids
der Formeln I - V gleichzeitig mit der Kondensation.
Werden jedoch z.B. l,3-Dichlor-buten-(2), l,3-Dichlor-penten-(2),
l-Brom-butan-^-on-niederalkylenketale, l-Brom-bu.tan-3-ol,
dessen Aether und Ester, l-Brompentan-3~on-niederalkylenketale, l-Brom-pentan-3-ol, dessen Aether oder Ester als Reaktionspartner eingesetzt» so ist ein weiterer Reaktionsschritt zur
Herstellung der 3-Oxogruppierung erforderlich. Im Falle des
l-Brom-butan-3-ols oder des l-Brom-pentan-3-ols kann die Oxogruppe
durch Oxydation nach an sich bekannten Methoden, z.B. mit Chromsäure, Chromtrioxyd, beispielsweise in Essigsäure,
erhalten werden. Bei Verwendung von verestertem oder veräthertem l-Brora-.butan-3-ol oder verestertem oder veräthertem 1-Brompentan-3-ol
als Reaktionspartner sollte die Ester- oder Aethergruppe
vor der Oxydation hydrolysiert- werden. Geeignete Esterkomponenten sind z.B. Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Benzoesäure.
Die Hydrolyse von solchen Estergruppen wird vorzugsweise
alkalisch durchgeführt, z.B. mittels eines wässrigen Alkallmetallhydroxyds,
wie wässrigem Natriumhydroxyd. Aethergruppen, wie eine 3-Methoxy- oder 3-Aethoxygruppe, werden geeigneterweise
sauer hydrolysiert, z.B. mittels wässriger Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Wenn ein Niederalkylenketal
eines l-Brom-butan-3-ons oder l-Brom-pentan-3-ons
als Reaktionspartner verwendet wird, gibt schwach saure Hydrolyse des Ketalrestes die 3-Oxogruppierung. Werden
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echliesslich l,3-Dichlor-buten«-(2) oder l,3-Dichlor-penten-(2)
verwendet, kann die 3-Oxogruppierung durch ,Behandlung mit einer
starken Säure, vorzugsweise einer konzentrierten Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure erhalten werden.
Bs ist zu bemerken, dass l,3-Dichlor-buten-(2) und 1,3-Dichlorpenten-(2)
als Reaktionspartner für Verbindungen der Formeln X und XI, jedoch nicht für die lTa-Niederalkyl-, Alkenyl- oder
Alkinyl-Verbindungen der Formeln VII bis IX verwendet werden
können. Wird ein sich vom Butan herleitender Reaktionspartner, d.h. ein solcher mit einer C^-Kette verwendet, so werden Verbindungen
der Formeln I - V mit Y = Wasserstoff erhalten. Analog gibt ein sich vom Pentan ableitender Reaktionspartner eine Verbindung
der Formeln I - V mit Y.= Methyl.
Fach dem erfindungsgemässen Verfahren ist es weiterhin möglich, Verbindungen der Formeln I - V herzustellen, in denen
der Α-Ring neben der Doppelbindung in 4(5)-Stellung eine weitere Doppelbindung in 1(2)-Stellung enthält. Solche den Verbindungen
der Formel I - V entsprechende 1,4-Diene können durch Kondensation
von Verbindungen der Formeln VI - XI mit einem Niederalkyläthinylketon
oder mit einer der genannten Ersatzverbindungen erhalten werden. Die Kondensationsbedingungen sind hierbei die,
gleichen wie zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I - V.
9 0 9 8 3 7/1575
Die Kondensation kann oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur,
z.B. bei Rückflusstemperatur des ReaktionsgemiBchea oder bei 0° oder darunter durchgeführt werden. Geeigneterweise wird sie in
einem organischen Medium, vorzugsweise einem niederen Alkenol, wie Methanol oder Aethanol, oder einem anderen nichtketonischen
lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol, 3CyIoI, einer organischen
Säure, wie Essigsäure, durchgeführt. Zweckmässig wird die Kondensation katalysiert,'z.B. mit einem Alkalimetallniederalkylat,
z.B. Natriumäthylat, einem Alkalihydroxyd oder einem
ejuaternären Ammoniumhydroxyd, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxyd
oder mit ρ — !Doluolsulf onsäure.
Wird für das Methyl- oder Aöthyl-vinyl-keton oder ,für das
Methyl- oder Aethyl-äthinyl-keton eine diese Verbindungen
liefernde Vorstufe eingesetzt, wird die Kondensation zweckmässig unter alkalischen Bedingungen durchgeführt. Wie oben aufgezeigt,
sind solche Vorstufen 1-Dialkylamino-butan (bzw, pentan)-3-on
und Methyl-(oder Aethyl)-ß-dialkylaminovinyl-keton. Bevorzugte
Dialkylaminogruppen sind Niederalkylaminogruppen, wie Dimethylamino,
Diäthylamino, Piperidino oder Morpholino. Bevorzugte
quaternSre Ammoniumsalze solcher tertiärer Aminogruppen sind
die mit Kiederalkylhalogeniden, wie Methyljodid, gebildeten.
Bin Beispiel für ein Niederalkyl-ß-niederalkoxyvinyl-keton ist
9 09837/1575
Aethyl-ß-methoxyvinyl-keton.
9ß,10ß-desA-Androstan-5-one der Formel VII können durch
Hydrierung von desA-Androet-9-en-5-onen der Formeln XII, XIII
und XIV
XII
' Niederr —alle
enyl ■R,
HsO
Niederalkinyl
XIV
in denen %, R2» R3 und X die gleiche Bedeutung wie oben
haben, erhalten werden.
9ß,10ß-^desA-Pregnan-5--one der Formeln X und XI können
durch Hydrierung von desA-Pregn-9-en-5-onen der Formeln XV
und XVI
909837/15 75
COPY
-.17 -
1H2OH
XVI
in denen R^,R5, Rg und X die gleiche Bedeutung wie oben
haben, erhalten werden. .
Vor der Hydrierung sollte eine G-20—Oxogruppe in Verbindungen
der Formeln XV und XVI oder eine C-17—Oxogruppe
in Verbindungen der Formel XII entweder durch Ueberführung in
das entsprechende Carbinol oder durch Ketalisierung, wie oben
beschrieben, geschützt werden.
10 15
Neben der Hydrierung der 9(10)-Doppelbindung kann natürlich
gleichzeitig eine Hydrierung anderer Gruppen im Molekül stattfinden. Beispielsweise kann eine C-20—Oxogruppe zur Carbinol-
gruppe, eine C-17-Niederalkenylgruppe in Verbindungen der
Formel XIII oder eine C-17-Niederalkinylgruppe in Verbindungen
der Formel XIV zur entsprechenden C-17-Niederalkylgruppe
hydriert werden.
Verbindungen der Formeln VIII und IX können aus Verbindungen
der Formel VII, in der Ri und R2 zusammen eine Oxo-Gruppe bilden,
909837/1575
COPY
ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
über eine Reaktion mit einer Niederalkenyl- oder Niederalkinyl-Grignard-Verbindung
unter vorherigem selektivem Schutz der 5—Oxogruppe, z.B. durch Bildung des 5-Ketals, erhalten werden.
In gleicher Weise sind Verbindungen der Formeln XIII und XIV aus Verbindungen der Formel XII, in der Ri und R2 zusammen eine
Oxogruppe bilden, erhältlich.
Die Hydrierung der desA-Androst-9-en-5~one der Formeln
XII - XIV und der desA-Pregn-9-en-5-one der Formeln XV - XVI
erfolgt katalytisch, vorzugsweise mit einem Edelmetallkatalysator. Bevorzugte Edelmetallkatalysatoren sind Palladium, Platin und
Rhodium. Besonders vorteilhaft ist die Anwendung von Rhodium, z.B. Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxyd. Im Gegensatz zu
der Erwartung wurde gefunden, dass die katalytische Hydrierung von Verbindungen der Formeln XII - XVI überwiegend Verbindungen
der Formeln VI - XI liefert. Diese katalytische Hydrierung wird geeigneterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z,B.
einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Aethanol, einem Aether, wie Dioxan oder Dimethylglykol, einem Kohlenwasserstoff, wie
Cyclohexan oder Hexan,durchgeführt. Darüber hinaus erfolgt sie zweckmässig In Gegenwart eines sauren oder basischen
Katalysators, z.B. eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds, wie
Natriumhydroxyd; oder einer Mineralsäure, z.B. einer Halogenwasserstoff
säure, wie Chlorwasserstoffsäure. Die Reaktion kann
909337/1578
oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur, z.B. zwischen -5° und
100° C, vorzugsweise zwischen O0C und 350C, durchgeführt werden.
\vie- oben "beschrieben, können die desA-Androst-9-en-5-one
und die desA-17ß-Fregn-9-en-5-one der Formeln XII - XVI aus natürlichen Steroiden gewonnen werden. Nach einer besondern
Arbeitsweise können die desA-Androst-9-en-5-one oder die desA-17ß-Pre£n-9-en-5-on.e
aus.Steroiden der 3-Oxo-androst-4~en- oder
3-Oxo-lT?-pregn~4-en-Reihe durch eine Reaktionsfolge mit
öxydativ*:- ?.is/^öffnung des Ringes A der natürlichen Steroide
als erster1 P-er-ktionssehritt erhalten werden. Als Ausgangsmaterialic-r?
können dabei natürliche Steroide der 3-0xo~ä.ndrost-4-enoder-
;;-0:co-17ß-pregn-4-en-Reihe der Formel XVII
XVIX
in der X1 '''nrRerstoff, eine niedere Alkyl-, niedf re AZkylthio-
oder niedere Alkanoylthio-Gruppe in 6-Stel.aing oder
Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkylthio-,,
niedere .Alkanoylthio-Gruppe oder Halogen in 7-Stellung,
und Z den Steroid D-Ring mit den in den Formeln I, IV und V
angegebener! Substituenten in 16- und 17-Stellung bedeuten,
verwendet werden.
90 337/1575. .
BADORiGINAt
Die oxydative Ringöffnung von natürlichen Steroiden der Formel XVII führt zu 5-Oxo-3,5-seco-A-norandrostan-3-säuren
bzw. 5-0x0-3,5-seco~A-norpregnan-3-säuren der Formel XVIII
XVIII
ι " ι ·" HOOC
in der X' und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben.
Die oxydative Ringöffnung von Verbindungen der Formel XVII
kann nach verschiedenen Methoden bewerkstelligt werden. Vorzugsweise
erfolgt sie durch Ozonolyse, die geeigneterweise in einem organischen lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Aethylacetat,
Methanol, Chloroform, Methylenchlorid oder Gemischen von 2 oder mehr solcher Lösungsmittel, wie Aethylacetat/Essigsäure, Aethylacetat/Methylenchlorid
durchgeführt wird. Die Ozonolyse wird vorteilhaft unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen
-70 und 250C ausgeführt. Die erhaltenen Ozonide können auf
übliche V/eise, z.B. durch Behandlung mit Wasser oder Hydroperoxyd
in Wasser, Essigsäure oder Aethylacetat zerlegt werden. Die oxydative Ringöffnung einer Verbindung der Formel XVII zu
einer Verbindung der Formel XVIII kann auch durch andere Oxydationsmethoden, z.B. durch Behandlung mit Hydroperoxyd
909837/15 75
BAD ORIGINAL
durchgeführt werden. Keine dieser Ringöffnungsmethoden erfordert
einen Schutz der" Substituenten in 16- und 17-Stellung, jedoch
können, wie oben ausgeführt, diese Substituenten bereits für nachfolgende Reaktionsschritte in der gesamten Reaktionsfolge
geschützt werden.' Andererseits kann die oxydative Ringöffnung
auch durch Oxydation mit Chromtrioxyd oder durch Behandlung mit
Natriumperjodat oder Kaliumpermangana.t in Kaliumcarbonatiösung
durchgeführt werden, und in diesem Fall ist ein Schutz von in 16, 17ß- oder 21-Stellung gegebenenfalls vorhandenen sekundären
Hydroxygruppen erforderlich; vorzugsweise mit nicht-aromatischen Schutzgruppen.
909 83 7/1575
Anschliessend an die oxydative Ringöffnung des A-Ringes
werden die erhaltenen 5-Oxo-3,5-seco-A-norandrostan-3-säuren
bzw. die 5-Oxo~3»5-seco-A-norpregnan^3-säuren der Formel XVIII
in ein Geraisch von lOa-desA-Androstan-5-onen und 10ß-desA-Androstari-5-onen
bzw. ein Gemisch von lOa-desA-Pregnan-5-onen
und lOß-desA-Pregnan-5-onen, wie unten aufgezeigt, überführt:
xviii
Alkalisalz von XVIII
XIX
wobei in den Formeln XIX und XX die Symbole X1 und Z di.j
' gleiche Bedeutung wie oben haben.
Die Verbindungen der Formel XIX sind, je nach der Bedeutung von Z, lOa-desA-Androstan-5-one oder lOa-desA-Pregnan-5-one und
die Verbindungen der Formel XX sind lOß-desA-Androstan-5-one oder lOß-desA-Pregnan-5-one. Die Umwandlung einer Verbindung
der Formel XVIII in Verbindungen der Formeln XIX und XX erfolgt durch Pyrolyse, wobei es zweckmässig ist, zuvor die 3-Säuren
der Formel XVIII in ein entsprechendes Metallsalz, z.B. ein Alkalisalz, wie das Natriumsalz, zu überführen, beispielsweise
909837/1575
BAD ORIGINAL
durch vorgängige Behandlung der Säure mit Natriumhydroxyd. Die
üeberführung in ein Metallsalz kann auch in situ erfolgen, z.B.
durch Verschmelzen der 3-Säure mit einer Natriumacetat-Kaliumacetat-Mschung.
Die Pyrolyse wird geeigneterweise im Vakuum (z.B. 0,001 - 0,5 mm Hg) bei etwa 2000C bis etwa 35O0C in Gegenwart eines Protonenakzeptors, z.B. eines Alkali- oder Erdalkalisalzes
einer schwachen organischen Säure, z.B. Kaliumacetat, Natriumacetat, Natriumphenylacetat oder Natriumbicarbonat, vorgenommen.
Es ist daher vorteilhaft, die Pyrolyse unter alkalischen
Bedingungen, d.h. bei einem pH grosser als 7 durchzuführen.
Verbindungen der Formel XIX können aus Verbindungen der
Formel XIXa
XXX a
in der X1 und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben,
in der gleichen Weise erhalten werden, wie Verbindungen der Formel XIX aus Verbindungen der Formel XVII, d.h. durch oxydative
Ringöffnung des Α-Ringes einer Verbindung der Formel XIXa, gefolgt
von Eliminierung des Restes des Α-Ringes unter Erhält einer
9 0 9 8 3 7/1575
Verbindung der Formel XIX. Die oxydative Ringöffnung der Verbindung
der Formel XIXa kann durch Ozonolyse analog der Umwandlung der Verbindung der Formel XVII zu einer Verbindung der
Formel XVIII erfolgen. Eine solche Ozonolyse einer Verbindung der Formel XIXa führt zu einer Verbindung der Formel XIXb
XIX b ' HOOC
in der X1 und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben
und die in eine Verbindung der Formel XIX übergeführt werden kann. Die Entfernung des Restes des Α-Ringes, d.h. die Decarboxylierung,
kann wie oben beschrieben, durch Pyrolyse erfolgen. Die Decarboxylierung
ergibt neben wenig lOß-Isomeren der Formel XX hauptsächlich
Verbindungen der Formel XIX.
Verbindungen der Formel XIX können auch aus Verbindungen der Formel XVIII über ein Enollakton einer Verbindung der
Formel XVIII erhalten werden, d.h. über ein 4-0xo-androst-5-en-3-on
bzw. ein 4-Oxo-pregn-5-en-3-on der Formel XXI
909 837/157 5
in der X1 und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben,
gefolgt von einer Umsetzung mit einem Grignard-Reagens, wie
Phenylmagnesiumbromid oder Phenyllithium, zu einem Aldol, z.B,
einem solchen der Formel XXII
H3C
XXIZ
worin X1 und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben,.
und Behandlung mit einem Alkal!hydroxyd, z.B. Kaliumhydroxyd,
bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 20O0G bis etwa 2400C,
Die Pyrolyse einer Verbindung der Formel XVIII gibt sowohl die 10ß-Verbindungen der Formel XX als auch die 10a-Verbindungen
der Formel XIX, Obwohl jedes dieser Isomeren in die anschliessende
Halogenierung und Dehydrohalogenierung eingesetzt werden kann,
9098377 157 5
ist es manchmal vorzuziehen, eine 10ß-Verbindung der Formel XX
in die entsprechende 10a-Verbindung der Formel XIX überzuführen. Diese Ueberführung kann durch Behandeln eines lOß-desA-Androstan-5-ons
oder eines lOß-desA-Pregnan-5-ons der Formel XX mit jeder zur Bildung eines Carbeniat-Anions befähigten Base erfolgen;
z.B. mit einem Alkali-niederalkylat in einem organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Natriumäthylat
in äthanolischer Lösung oder Natriummethylat in methanolischer Lösung.
Die oben besprochene Umwandlung über das Alkalisalz und
die Pyrolyse von Verbindungen der Formel XVIII zu Verbindungen der Formeln XIX und XX kann ohne Schutz von in 16- oder 17-Stellung
etwa anwesenden Substituenten erfolgen. Sie kann aber auch, wenn dies für einen vorhergehenden oder nachfolgenden
Schritt der gesamten Reaktionsfolge erwünscht ist, in Anwesenheit von geschützten 16- und 17-Substituenten erfolgen.
Wie oben bemerkt, können die lOa-desA-Androstan-5-one und
die lOa-desA-Pregnan-5-one der Formel XIX oder die 10ß-desA-Androstan-5-one
und die lOß-desA-Pregnan-5-one der Formel XX
durch Halogenierung und anschliessende Dehydrohalogenierung in die gewünschten desA-Androst-9--en-5-one bzw. desA-Pregn-9-en-5-one
der Foriix·inXII, XV und XVI übergeführt werden.
909 83 7/1575
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein lOa-desA-Androstan
(bzw. Pregnan)-5-on der Formel XIX der Halogenierung
und-Dehydrohalogenierung unterworfen. Die Halogenierung einer
Verbindung der Formel XIX oder einer Verbindung der Formel XX
ergibt ein Gemisch halogenierter Verbindungen, darunter solchen
der Formel XXIII
XKIII
in der X1 und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben,
und Hai ein Halogenatoin, vorcugsvraise Brom oder Chlor, darstellt.
Die Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel XXIII gibt dann das gewünschte Produkt der Formeln XII, XV und XVI. Mit
Ausnahme der 5-Oxo—Gruppe werden Oxogruppen vor der Halogenierung
zweckmässig geschlitzt. Bei Verbindungen der Formeln XIX und XX mit einer C-lT-Dihydroxyacetonaeit.Hnkette, wie sie z.B. in
Verbindungen der Formel V mit Rg = Hydroxy vorliegen, kann dieser
Schutz durch Bildung des 17a,20;20,21-bis-Methylendioxy■»•■•Derivates
erreicht werden. Ist eine 17-Oxo oder 20-Oxogruppe anwesend,
so können diese durch Reduktion zu dem entsprechenden Carbinol
90 9 837/1575
BAD
entweder unmittelbar vor dem Haiogeniοrungsschritt oder vor
anderen Schritten in der zu den Verbindungen der Formeln XIX und XX führenden Reaktionsfolge geschützt werden.
Die Halogenierung kann mit halogenierenden Mitteln wie Brom oder Sulfurylchlorid bewerkstelligt werden. Die Bromierung
ist besonders bevorzugt und wird vorzugsweise durch Behandlung mit Brom bei Raumtemperatur oder darunter, vorzugsweise bei
b Bistemperatur oder darunter, durchgeführt. Sie wird ^weckmässig
in einem organischen Medium, z.B. einer organischen Säure, wie Essigsäure, einem Aether, wie wasserfreiem Aether, Dioxan,
Tetrahydrofuran; einem chlorierten organischen Lösungsrr.ittel,
wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff unter Zusatz von Bromwasserstoff als Katalysator durchgeführt.
Die anschliessende Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel XXIII wird vorzugsweise unter milden Dehydrohalogenierungsbedingungen
ausgeführt; z.B. mittels .einen Alkalicarbonate, wie Lithiumcarbonat oder eines Alkalihalo,";enids, wie
einem Lithiumhalogenid, in einem organischen Lösungsmittel,
wie einem Di-niederalkyl-formamid oder mit einer organischen
Base, wie Collidin oder Pyridin. Die Dehydrohalogenierung geschieht
vorteilhaft bei schwach erhöhter Temperatur, z.B. bei
909837/157 5
BAD ORIGINAL
etwa 50 bis etwa 15O0C, vorzugsweise zwischen etwa 800C und
etwa 12O0C.
Die Isolierung der desA-Androst-(bzw. Pregn)-9-en-5-one
der Formeln XII, XV und XVI kann mit den üblichen Mitteln, z.B.
durch Säulenchromatographie bewerkstelligt werden. Die Dehydrohalogenierung kann z.3. durch Behandlung mit Zink und Natriumacetat
in essigsaurer Lösung bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 80° C» durchgeführt werden.
Bei Verbindungen der Formeln XIX oder XX, die ein zu einer Oxogruppe α-ständiges Halogenatom enthalten, ist es angezeigt,
dieses Halogenatom gegen Dehydrohalogenierung zu schützen. Eine solche Gruppierung mit einem zu einer Ketogruppe α-ständigen
Halogenatom liegt in den 'Verbindungen der Formeln IV oder V vor,
wenn R5 oder Rg Halogen ist. Wenn z.B. ein 10a- oder ein lOß-desA-
Pregnan-5-an der Formeln XIX oder XX mit einem 17a- oder
21-Halosubstituenten der.Halogenierungs-Dehydrohalogenierungsreaktionsfolge
unterworfen wird, so ist es zweckmassig, zuerst den 17a- oder 21-Halosubstituenten zu schützen, z.B. durch
Ketalisierung der 20-Oxogruppe.
Die desA-Androst-9-en-5-one bzw. desA-Pregn-9-en-5-one
können, wie oben ausgeführt, auch aus Steroiden der 3-Oxo-.androst-4-en-bzw.
3-0xo-17ß-pregn-4-en-Reihe, die eine
909 837/157 5
BAD ORIGINAL...
BAD ORIGINAL...
11-Hydroxygruppe aufweisen, erhalten werden. So kann ein
11-Hydroxysteroid der Formel XXIV -
XXIV
in der X und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einer Säure oder einem reaktionsfähigen Säurederivat unter
Bildung einer abspaltbaren Gruppe in 11-Stellung umgesetzt werden.
Unter einem reaktionsfähigen Säurederivat ist z.B. ein Halogenid, wie das Chlorid, oder ein Anhydrid, zu verstehen. Als Ausgangsverbindungen
können sowohl llß- als auch lla-Hydroxyverbindungen
eingesetzt werden, doch sind a-Hydroxyverbindungen der Formel
XXIV bevorzugt. Vor der Veresterung werden in 16-, 17- oder
21-Stellung gegebenenfalls anwesende Hydroxygruppen vorteilhaft
geschützt. Geeignete Säuren für die Veresterung der ll-Hydroxygruppe zu einer abspaltbaren Gruppe sind anorganische Säuren,
wie Phosphorsäure; organische Carbonsäuren, wie Anthrachinon-ßcarbonsäure
oder organische Sulfonsäuren, z.B. Toluolsulfonsäuren, besonders ρ -Toluolsulfonsäure, Niederalkylsulfonsäuren,
wie Methansulfonsäure oder ITitrophenylsulfonsäuren, be-
909837/15 7 5
sonders ρ—Nitrophenylsulfonsäure. Besonders "bevorzugt als
abspaltbare Gruppe in 11-Stellung ist eine Niederalkylsulfonyloxygruppe,
wie die Mesoxygruppe. Bei der Veresterung der 11-Hydroxygruppe der Verbindungen der Formel XXIV werden Verbindungen
der Formel XXV
IfeC
XXV
in der X und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben und
LO die abspaltbare Gruppe darstellt, erhalten.
In der nächsten Stufe der Reaktionsfolge werden die in
11—Stellung veresterten Verbindungen der Formel XXV einer
oxydativen Qeffnung des Α-Ringes unterworfen, wobei die entsprechenden, in ll-3tellung veresterten 5-0xo-5,5-seco-A-norandrostan-3-säuren
bzw. die in 11-Stellung veresterten 5-0x0-3,5-seco-A-norpregnan-3~säuren der Formel XXVI
EOOO
XXVX
9 0983 7/1575 BAD ORIGINAL
in der X, Z und LO die gleiche Bedeutung wie oben haben, erhalten werden. Die oxydative Oeffnung des Α-Ringes einer
Verbindung der Formel XXV unter Bildung einer Verbindung der Formel XXVI kann, wie oben für die Ueberführung der Verbindung
der Formel XVII in die Verbindung der Formel XVIII beschrieben,
durch Ozonolyse vorgenommen werden. Pyrolyse der so erhaltenen Verbindung der' Formel XXVI unter den Bedingungen, wie sie oben
für die Pyrolyse einer Verbindung der Formel XVIII zu einer Verbindung der Formeln XIX und XX beschrieben sind, liefert
* direkt das gewünschte desA-Androst-9-en-5-on oder desA-Pregn-9~en-5-on
der Formeln XII, XV und XVI. Die Pyrolyse einer Verbindung der Formel XXVI bewirkt somit die Eliminierung der
abspaltbaren Gruppe in der 11-Stellung, wie auch die Abspaltung
des am C^q haftenden Restes des Ringes A. Diese Arbeitsweise,
die von einem 11-Hydroxy-, vorzugsweise einem llct-Hydroxysteroid
der Formel XXIV ausgeht und über die Zwischenstufen der Formeln XXV und XXVI zu Verbindungen der Formeln XII, XV und
XVI führt, stellt ein besonders elegantes Verfahren zur Her-
stellung letzterer Verbindungen dar.
Nach einer anderen Ausführungsform können die 11-Hydroxysteroide
der Formel XXIV direkt einer oxydativen Ringöffnung
des Α-Ringes durch Ozonolyse oder Behandlung mit Hydroperoxyd wie oben für die oxydative Oeffnung des Α-Ringes einer Verbindung
909837/1575
BAD ORiGfNAt
der Formel XVII zu einer Verbindung der Formel XVIII beschrieben,
unterworfen werden. Diese oxydative Oeffnung des Α-Ringes einer Verbindung der Formel XXIV führt zu einem 11-Hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-norandrostan-(bzw.
A-norpregnan)-3-säure-3,ll-lakton
der Formel XXVII
in der X und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben.
Behandlung des 3,11-Laktons der Formel XXVII mit einem Alkalihydroxyd,
wie Natriumhydroxyd, gibt das Salz der gleichen Ketosäure,
das ohne Isolierung unter Erhalt eines Gemisches eines ll-Hydroxy-lOa-desA-androstan-5-ons und eines 11-Hydroxy-lOßdesA-andrOstan-5-ons
oder eines Gemisches eines ll-Hydroxy-lOocdesA-pregnan-5-ons
und eines ll-Hydroxy-lOß-desA-pregnan-5-ons pyrolysiert werden kann:
909837/157b
JMXT.
Alkalisalz
H XXVIII
H8O.
XXIX
Hierbei haben X und Z die gleiche Bedeutung wie oben.
Die Pyrolyse eines Alkalisalzes einer Verbindung der
Formel XXVII kann unter den gleichen Bedingungen wie oben für die Pyrolyse einer Verbindung der Formel XVIlI zu Verbindungen
der Formeln XIX und XX beschrieben, durchgeführt werden. Für die nachfolgenden Reaktionsschritte können sowohl die ICß-Verbindungen
der Formel XXVIII als auch die lOcx-Verblndun^cn der
Formel XXIX verwendet werden, doch ist die Verwendung der 10ß-Verbindungen
der Formel XXVIII bevorzugt. Die 10a-Verbindung
der Formel XXIX kann, wie oben für die Umwandlung der Verbindungen
der Formel XX in die der Formel XIX beschrieben, in die 10ß-Verbindung der Formel XXVIII Übergeführt werden.
Der nächste Schritt der Reaktionsfolge ist die Veresterung
der 11-Hydroxygruppe der Verbindungen der Formel XXVIII oder der Formel XXIX zu einer abspaltbaren Gruppe, Diese Veresterung
kann mit den gleichen Säuren oder Säurederivaten und in der gleichen Weise wie oben für die Veresterung einer Verbindung
909837/1575
BAD ORIGINAL.
der Pormel XXIV zu einer Verbindung der Formel XXV beschrieben,
durchgeführt werden. Wie dort ist auch hier als abspaltbare
Gruppe die 11-Mesoxygruppe bevorzugt, obgleich natürlich auch hier
andere abspaltbare Gruppen verwendet werden können. Man erhält so eine Verbindung der Formel XXX
XXX
in der X, Z und LO die gleiche Bedeutung wie oben haben.
Die abspaltbare Gruppe in 11-Stellung der Verbindung der
Formel XXX kann dann unter direkter Bildung eines desA-Androst-..(Tbzwv
Pregn)-9-en-5-ons der FormeJnXII, XV und XVI eliminiert
werden. Diese Eliminierung kann mit den üblichen Methoden erreicht
werden. Geeigneterweise wird sie unter alkalischen Bedingungen in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, vorzugsweise unter
Erwärmen, d.h.· bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und
RUckflusstemperatur des Reaktionsgemisches vorgenommen. So gibt
eine Verbindung der Formel XXX durch Behandlung mit einer anorganischen
oder ο gunischen Base die gewünschten Verbindungen der Formeln XII, XV und XVI. Vorzugsweise wird eine schwache Base
Q0S837/1.575
BAD ORJGiNAt .
angewendet, z.B. ein Alkali- oder Erdalkalisalz einer Carbonsäure,
z.B. einer Niederalkancarbonsäure, wie Natriumacetat oder Kaliumacetat. Geeignete Lösungsmittel sind Niederalkyl-formamide,
z.B. Dimethylformamid, oder Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure. Ist das Lösungsmittel ein Protonenakzeptor, wie Dimethylformamid,
so kann es selbst als Base für die Eliminierungsreaktion dienen, d.h. mit einem basischen Lösungsmittel kann die
Eliminierung ohne Zusatz eines besonderen basischen Stoffes durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel XXX können auch aus Verbindungen der Formel XXXa erhalten werden,
ΈΏΙ a
worin X, Z und OL die obige Bedeutung besitzen. Die Verbindungen der Formel XXXa können ihrerseits durch Veresterung
entsprechender 11-Hydroxyverbindungen erhalten werden wie oben für die Veresterung der Verbindungen der Formel XXIV
beschrieben. Die Verbindungen der Formel XXX können aus den
909837/1575
BAD ORIGINAL
Verbindungen der Formel XXXa auf die gleiche Art und Weise gewonnen
werden wie, aus den Verbindungen der Formel XXV, nämlich
durch oxydative Oeffnung des Α-Rings einer Verbindung der Formel
XXXa, gefolgt von der Eliminierung des Restes des Α-Rings. Die oxydative A-Ringöffnung kann mittels Ozonolyse wie oben beschrieben
(vgl. XXV—^XXVI) vorgenommen werden. Die Ozonolyse
führt zu einer Verbindung der Formel XXXb
worin X, Z und OL die obige Bedeutung besitzen. Die Verbindung der Formel XXXb kann dann zur Verbindung der
Formel.XXX decarboxyliert werden, wie dies oben für die Ueberführung
XIXb->XIX beschrieben ist.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen
Verbindungen .der Formeln I - V sind nicht nur pharmazeutisch
wertvolle Verbindungen, sondern können auch als Zwischenprodukte für andere 9ß,10a-Steroide dienen; z.B. können Verbindungen, in
denen X Wasserstoff oder Niederalkyl ist, durch Einführung einer Doppelbindung in der 6(7)-Stellung modifiziert werden. Das kann
durch Halogenierung und Dehydrohalogenierung.oder durch
909837/1B75
Behandlung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon nach, bekannten
Methoden geschehen. So kann z.B. ein 9ß,10a-Progesteron der
Formel IV, in der X = Wasserstoff oder· Niederalkyl ist, in ein
9ß>10a-Pregna-4,6-dien-3,20-dion übergeführt werden.
Die Erfindung betrifft auch die'Herstellung von 9β,1Οα-Steroiden
der Formeln I - V mit einem 11-Hydroxy—substituenten.
Solche Produkte können aus den ll-Hydroxy-lOa-desA-androstanCbzw.
pregnan)-5-onen der Formel XXIX oder den 11-Hydroxy-10ß-desA-androstan(bzw.
pregnan)-5-onen der Formel XXVIII erhalten werden, wobei die Verwendung der lOß-Isomeren der Formel XXVIII als
Ausgangsmaterial bevorzugt ist. Zuerst sollte die 11-Hydroxygruppe
der Verbindung der Formel XXVIII oder XXIX geschützt werden, was durch Veresterung, vorzugsweise mit einer Carbonsäure, z.B. einer
Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure,oder mit Benzoesäure geschehen
kann. Halogenierung und anschliessende Dehydrohalogenierung der so erhaltenen^ in 11-Stellung veresterten Hydroxyverbindungen
führt dann zu den in 11-Stellung verestertaidesA-Androst-^en-S-onen,
z.B. zu Verbindungen der Formel XII mit einer veresterten 11-Hydroxygruppe oder zu den in 11-Stellung veresterten desA-Pregnan~9-en-5-onen,
z.B. zu Verbindungen der Formeln XV - XVI mit einer veresterten 11-Hydroxygruppe.'Die Halogenierung und
anschliessende Dehydrohalogenierung kann wie oben für die Umwandlung einer Verbindung der Formeln XIX oder XX zu einer Verbindung
der Formeln XII, XV oder XVI beschrieben, durchgeführt
909837/1575''
werden. Durch katalytische Hydrierung der so erhaltenen Verbindungen der Formel XXXI
H3C
rai
in der X1 und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben und
BO- eine wie oben beschriebene, veresterte Hydroxygruppe
darstellt, -
können in 11-Stellung, veresterte desA-9ß,10ß-Androstan (bzw.
Pregnan)-5-one der Formel XXXII
XXZIX
in der X', Z und EO die gleiche Bedeutung wie oben haben,
erhalten werden. Diese Hydrierung kann in der gleichen Weise
durchgeführt werden, wie oben für die Hydrierung von Verbindungen
der Formeln XII - XVI zu solchen der Formeln VII, X und XI be-
909837/1575
schrieben. Weiterhin können Verbindungen der Formel XXXII mit
einer 17-Oxogruppe in entsprechende 17ß-Hydroxy-17oc-niederalkenyl-(Qder-niederalkinyl)-verbindungen
nach den oben beschriebenen Methoden übergeführt werden. Verbindungen der Formel XXXII können
auch zu den entsprechenden 11-Hydroxyverbindungen hydrolysiert
werden.
Kondensation einer so erhaltenen Verbindung·der Formel XXXII
oder einer-entsprechenden 17ß-Hydroxy-, 17a-Niederalkenyl- oder
Niederalkinylverbindung, d.h. einer Verbindung der Formel VI
mit einer freien oder veresterten 11-Hydroxygruppe gibt dann die
gewünschten 9ß»10a*-Steroide der Formeln I - V mit einer 11-Hydroxygruppe.
Diese Kondensation kann in der für die Kondensation der Verbindungen der Formeln VII-XI zu Verbindungen der Formeln
I - V'beschriebenen Weise durchgeführt werden. Erhaltene 9ß>10a-Steroide
mit einer veresterten 11-Hydroxygruppe können zu den entsprechenden 11-Hydroxyverbindungen hydrolysiert werden. Durch
Oxydation der 11-Hydroxygruppe nach an sich bekannten Methoden können Il-Qxosteroid-Analoge der Formeln I - V erhalten werden.
Verbindungen der Formel I sind anabol, Verbindungen der Formel II anti-androgen, Verbindungen der Formeln III und IV
progestativ wirksam. Verbindungen der Formel V sind salzretardierendi
Mittel, d.h. zur Behandlung der Addison'sehen Krankheit brauchbar.
909837/15 75
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in
Celsiusgraden-angegeben. Unter "Pregnanen" sind Verbindungen
der 17ß-3?regnanreihe zu verstehen, soweit nichts anderes angegeben
ist.
909837/1575
Eine lösung von 392 g 17a-Aethyltestosteron in 50 ml
Methylenchlorid und 25 ml Aethylacetat wurde bei -70° (Aceton-Trockeneisbad)
bis zur Blaufärbung der .Lösung ozonisiert,, Nach
Durchleiten von Sauerstoff wurde die Lösung bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft, der sirupöse Rückstand in 100 ml Eisessig
gelöst und nach Zusatz von 5 ml 30#igem Hydrogenperoxyd 24 Stunden bei 0-5° belassen. Danach wurde zum Trockenen eingedampft,
in 1500 ml Aether gelöst und mit 2 η Natriumcarbonatlösung
extrahiert. Der Extrakt wurde in eiskalte Salzsäure gegossen, der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton schmolz die 17 a-Aethyl-17ß-hydroxy-5-oxo-3
ρ 5--seco~A-norandrostan--3-säure bei
196-197°.
a) Eine Lösung von. 1,5 g 17cE-Aethyl-17ß-hydroxy-5-oxo-395-seco-A-norandrostan-3-säure
in 100 ml Methanol wurde mit 2 η Natriummethylatlösung zur Rötlichfärbung von Phenolphthalein
titriert, darauf im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei das Natriumsalz der 17a-Aethyl-17ß-hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-norandrostan-3-säure
als Rückstand erhalten ,wurde. Zu diesem Rückstand wurden 5 g Natriumphenylacetat gegeben und das Gemisch
wurde im Vakuum (CO.l'mm) bei 285-295° 2 1/2 Stunden pyrolisiert.
909837/1575
BAD 10""
Das Sublimat wurde in Aceton gelöst, filtriert, das Filtrat im
Vakuum konzentriert und der erhaltene sirupöse Rückstand an 60 g
Plorisil chromatographiert«. Die mit Benzol und Benzol mit
0,5 fo Aethylacetat erhaltenen Eluate wurden vereinigt und gaben
^a-Aethyl-^ß-hydroxy-lOa-desA-androstan^-on,. Schmelzpunkt
94-95° (aus Petroläther)„ Die mit Benzol mit 2 und 5 $ Aethylacetat
eluierten Fraktionen wurden vereinigt und gaben 17a-Aethyl-17ß-hydroxy-10ß-desA-androstan~5-on9
Schmelzpunkt 185-185,5° (aus Petroläther),
b) Zu einer Lösung von 100 mg 17a*~Aethyl-17ß~hydroxyl.Oß-desA-androstan-5-on
in 10 ml Absolutem Aethanol wurde 1 Aequivalent Natriumäthylat, gelöst in 5 ml absolutem Aethanol,
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Eacht bei Raumtemperatur
gehalten, darauf mit Bisessig angesäuert, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Durch DünnschichtChromatographie wurde das Produkt als 17a-Aethyl-17ß-hydroxy—lOa-desA-androstan-5-on,
Schmelzpunkt 89-95° (aus Petroläther-Aether) identifiziert,
Eine Lo'boJig- von 1,13 g 17a-Aethyl-17ß-hydroxy-10a-desA-androstan-5-on
in 2 20 "i± wasserfreiem Aether (oder 1P13 g des
10ß-Isomeren in 300 ihl wasserfreiem Aether) wurden unter Eiskoch
009 83 7/ 15' 5
BADOFHGiNAL
BADOFHGiNAL
salzkühlung mit einigen Tropfen 30$iger Bromwasserstoffsäure
in Essigsäure und darauf während 5 Minuten tropfenweise mit 0,684 g Brom in 2 ml Essigsäure versetzt, wobei die Zugabe durch
die Entfärbungsrate der Lösung geregelt wurde» Unmittelbar darauf wurden 5 ml gesättigte Natriumbisulfxtlösung und
5 ml 2 η Natriumcarbonatlösung zugesetzt und das Gemisch mit 500 ml Aether geschüttelt. Die Aetherschicht wurde mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft und die erhaltenen Bromide in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zusatz von 3 g Lithiumcarbonat
wurde die Lösung 45 Minuten auf 100 erwärmt, danach gekühlt, in einen Liter Aether gegossen, mit Wasser,1 η Salzsäure,
2 η Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 40 ml Eisessig gelöst, mit 1,2 g
Natriumacetat und 1,2 g Zinkstaub versetzt und das Gemisch 10 Minuten auf 80 erwärmt. Es wurde dann in einen Liter Aethylacetat
gegossen, die erhaltene Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde an Florisil chromatographiert. Die mit Benzol und Benzol mit 1/2 fo Aethylacetat erhaltenen Fraktionen lieferten
Ausgangsmaterial, die Fraktionen mit Benzol mit 1 und 2 fo
Aethylacetat 17a-Aethyl-17( -hydroxy-desA-androst-g-en-S-on,
glasige Masse nach Sublimation (140° und 0,1 mm Hg), [ct]^ =
-36,6° (c =1 Chloroform).
909837/1575
BADORfGiMAL'
Eine Suspension von ?62nig von 5$igem Rhodium-Aluminiumöxyd-Katalysator
in einem Gemisch, von 26 ml 95$igem Aethanol und 5 »25
ml 2 η Natriumhydroxydlösung wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck
vorhydriert„ Danach wurden 262 mg 17a-Aethyl-17ß-hydroxy-desA-androst-9-en-5-on
in 15 ml 95/6igem Aethanol zugesetzt und das Gemisch bis zur Aufnahme eines Mol äquivalentes
Wasserstoff bei Atmosphärendrupk und Raumtemperatur hydriert» ■Es-wurde- filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft* der
Rückstand mit 1 ml Eisessig versetzt und in einem Liter Aether gelöst. Die wolkige Lösung wurde mit 2 η Natriumcarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zum Trocknen
eingedampft.
Die Reaktion wurde noch drei Mal wiederholt und die erhaltenen Produkte wurden gemeinsam an Florisil chromatographiert.
Die Eluate mit 1$ Aethylacetat enthaltendem Benzol gaben zuerst
kristalline Fraktionen, die von nichtkristallinen gefolgt wurden.
Die nichtkristallinen Fraktionen wurden in 100 ml Methylenchlorid
gelöst, mit 2,5 ml 2fo CrO- in 90?£iger Essigsäure versetzt und
über Nacht gerührt. Die überschüssige Chromsäure wurde durch Waschen der Methylenchloridlösung mit 10 ml lO^iger Natriumbisulf
itlösung ,2 η Natriumcarbonatlösuhg und Wasser entfernt, danach wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wurde in 50 ml wasserfreiem Aethanol, das 172 mg Natriumaethylat
983^7/157
BADiDRlGiNAL
BADiDRlGiNAL
enthielt»gelöst und über Nacht stehen gelassen. Die Lösung
wurde nach Zusatz yon 0,5 ml Eisessig im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 1 Liter Aether aufgenommen» Die aetherische
Lösung wurde mit 2 η Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft und der Rückstand an Plorisil chromatographiert.
Man erhielt kristallines 17a-Aethyl-17ß~hydroxydesA-9ß,10ß-androstan-5-on,
Schmelzpunkt 142-144° (aus Aether) [«In - -11,65 [c = 1,245 in Methanol], nach Dünnschiehtchromatographie
identisch mit dem aus der ersten Fraktion erhaltenen
kristallinen Material,
Zu 132 mg 17a-Aethyl--17ß-hydroxy-desA-9ßy10ß~androstan-5-on
in 12,5 ml absolutem Aethanol, das 34 mg Natriumaethylat
enthielt, wurden 0,15 ml frisch destilliertes Methylvinylketon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoff
zum Rückfluss erhitzt, danach gekühlt, mit 0,1 ml Eisessig versetzt und in 1 Liter Aether gegossen. Die ätherische Lösung
wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Fluorescenzsilicagel
mit 60$ Aethylacetat-4C$ Heptan als .;<
. -τ. 'j.ru---;.r.^;-'üi:. ;
Der fluoreszierende Teil der Schicht wurde mit Acthylacetat extrahiert;
der nach Eindampfen des Extraktes erhaltene Rückstand wurde zuerst aus Petroläther, danach aus reinem Aether kristallisiert und
lieferte 17a-Aethyl-9ß,10a-testosteron, Schmelzpunkt 131-135 ο
9 0 9 8 3 77 1 5 7 5 = . ''
BAD ORIGINAL
6,4 g Ua-Hydroxy-progesteron wurden in 100 ml Aethylacetat
und 50 ml Methylenchlorid bei -70° Ms zur Blaufärbung
der lösung ozonisiert,, Nach Durchleiten von Sauerstoff wurde
die lösung bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt, der sirupöse
Rückstand in 100 ml Eisessig gelöst un*d nach Zusatz von 5 ml 30$ Hydroperoxyd 24 Stunden bei 2° stehen gelassen. Die lösung
wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand unter Kristallisation
mit Aether verrieben. Umkristallisation aus Aceton lieferte
lla-Hydroxy-3>5-seco-A-nor-pregnan-5»20-dion-3-säure 3,11-lacton,
Schmelzpunkt 253-256° [a]^5 + 193,3° (c = 1 in ·
Chloroform).
Eine methanolische lösung von 7,5 g lla-Hydroxy-3,5-seco-A-nor-pregnan-5,20-dion-3-säure-3,11-lacton
wurde mit einem !equivalent 10 η Natriumhydroxydlösung behandelt und dann
zur Trockne eingedampft. Nach Zusatz von 26 g Natriumphenylacetat
wurde das Gemisch 2 Stunden im Vakuum bei 295° pyrolisiert. Das rohe Sublimat -wurde unter Elution mit 10% Aethylacetat
enthaltendem Benzol an Silicagel chromatographiert. Zuerst wurde amorphes lla-Hydroxy-10a-desA-pregnan-5j20-dion
eluiert. IR-Spektrum in Chloroform:3620 und 3600 cm"1 (-0H);
1706 cm" (Carbonylgruppe). NMR-Spektrum in Deuterochloroformi
909837/1575
■ ■ ■-. für '1Oa-OH3 bei 73,5 und 80,5 Hz9 (60 MHz; Tetramethylsilan
= 0).Weitere Elution mit 10$ Aethylacetat enthaltendem
Benzol gab kristallines lla-Hydroxy-lCß-desA-pregnan»5s>20-dion,
Schmelzpunkt 150-152° (aus Methylenchlorid-Petroläther) [a]^ +84.0° (c = 0,5 in absolutem Aethanol).
Eine lösung von 100 mg Methansulfonylchlorid in O97 ml
Pyridin wurde mit 100 mg lla~Hydroxy~10ß-desA-pregnan~5p20-dion
versetzt und das Gemisch über Nacht bei 2 stehen gelassen. Danach wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 χ 150 ml
Chloroform und 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, 1 η Salzsäure und
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand gab lla-Hydroxy-lOßdesA-pregnan-5,20-dion-methansulfonat>,
Schmelzpunkt 139-140°, (Aether) j [θί]-η = +46 (c = 0,5 in absolutem Aethanol).
Eine Lösung von 200 mg lla-Hydroxy-lOß-desA-pregnan-5,20-dion-.methansulfonat
in 50 ml Dimethylformamid wurde 8 Stunden am Rückfluss gehalten und danach zum Trocknen eingedampft.
Der Rückstand wurde unter Elution mit Benzol mit 2$ Aethylacetat
909837/157 5
BAD ORfGfNAL
15189
an Florisil chromatographiert und gab DesA-pregn-9-en-5*20-dion,
farblose Nadeln, Schmelzpunkt III-II3 , das nach dem
Mischschmelzpunkt mit der nach dem Beispiel 12 erhaltenen Verbindung
identisch war«
Eine Lösung von 20 g lla-Hydroxy-progesteron in 15Ο ml
Pyridin wurde nach Zusatz von 6 ml Methansulfonylchlorid über
Nacht bei 0 stehen gelassen. Es wurde dann mit einem grossen Ueberschuss Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, der
Extrakt mit 2 η Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand lieferte lla-Mesoxy-progesteron, Schmelzpunkt 159*5-160
(Methanol) [a]?^ +145,6° (c = 1 in Chloroform).
Eine Lösung von 12 g lla-Mesoxy-progesteron in 3OO ml
Methylenchlorid/Aethylacetat (2:1) wurde bei -70° bis zur Blaufärbung
der Lösung ozonisiert, danach wurde Sauerstoff durch die Lösung geleitet. Das Methylenchlorid wurde dann unter vermindertem
Druck entfernt und die Lösung mit Aethylacetat auf 200 ml verdünnt. Nach Zusatz von 12 ml 30°/oigem wässrigem Hydroperoxyd
wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei 2° belassen, darauf auf 75 ml eingeengt und mit 125 «*1 Benzol verdünnt. Es
/90983771575
wurde dann in 8 Portionen von 75 ml 2 η Natriumcarbonatlösung
extrahiertj die vereinigten Extrakte wurden mit kalter konzentrierter
Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat ge*
trocknet und im Vakuum zum Trocknen eingedampft» Verreiben des
Rückstandes mit Aether/Aceton lieferte unter Kristallisation lla-Mesoxy-5,20-dioxo-3,5-seco-A-nor-pregnan-3-säure, Schmelzpunkt
152-153°j (Aceton-Petroläther) [ajp + 47·9° (c = 1 in
Chloroform).
Eine Lösung von 6 g lla-Mesoxy-S^O-dioxo^^-seco-A-nor-pregnan-3-säure
in 15Ο ml Methanol wurde mit einer Lösung
von 1.5 g Natriumcarbonat in 55 ml Wasser zum Trocknen eingedampft.
Das erhaltene Salz wurde mit 20 g Natriumphenylacetat 5 Stunden bei 0.02 mm Hg und 2900 unter Sublimation pyrolisiert.
Das Sublimat wurde in Aether gelöst, die Lösung filtriert und das Piltrat zum Trocknen eingedampft. Chromatographie
des Rückstandes an 40 g Silicagel mit Benzol als Elutionsmittel gab kristallines DesA-pregn-9-en-5,20-dion ; Schmelzpunkt 111-113°
(Aether) [a]^ + 56.8° (c = 0.25.in Methanol).
Beispiel Γ5
Eine Lösung von 1.2 g DesA-pregn-9-en-5,20-dion in 20 ml
Methanol wurde bei 0 langsam mit einer gekühlten Lösung von
909837/1575
BAD ORjMNAL
1.2 g Natriumborhydrid in 22 ml Methanol versetzt, das er=
haitene Gemisch wurde 72 Stunden bei 0° belassen., Es wurde dann
mit 100 ml Wasser verdünnt und mit vier 100 ml-Portionen Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und lieferte ein farbloses
öliges Produkt, das in 250 ml Chloroform gelöst wurde ο Nach Zusatz von 6 g Mangandioxyd wurde die Lösung 72 Stunden bei Raum»
temperatur gerührt., danach filtriert und das Filtrat im Vakuum
zum Trocknen eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter A
Elution mit-5°/o Aethylacetat enthaltendem Benzol chromatographiert
und gab nach Konzentrieren kristallines 20ß-HydroxydesA-pregn-9~en-5-onj
farblose Nadeln, Schmelzpunkt 122-123 J
(Methylenchlorid/Petroläther) [al^ -33° (c = 0.5 in absolutem
Aethanol).
Eine Suspension von 262 mg 5 /° Rhodium-Aluminiumoxydkatalysator
in einem Gemisch von 26 ml 95 /o igem Aethanol und 5.25 ml 2 η wässrigem Natrlumhydröxyd wurde bei Raumtemperatur
und Atmosphärendruck hydriert. Nach Zusatz von 262 mg 20ß-Hydroxy-desA-pregn~9-en-5-on
in 15 ml 95 /o igem Aethanol wurde
bis zur Aufnahme eines Molaequivalentes Wasserstoff bei Raumtemperatur und Atmosphäfendruck hydriert, danach wurde vom
Katalysator abfiltriert. Nach Stehen über Nacht wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert, der Rückstand mit 1 ml Eisessig
vernetzt und in 1 Liter Aether gelöst. Die wölk]ge Lösung wurde
90-9837/1 575"
BAD ORIGfNAL
mit 2 η wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum Trocknen eingedampft.
Das erhaltene farblose OeI wurde an Silicagel mit l°/o Aethylacetat enthaltendem Benzol als Elutionsmittel
chromatographiert« Zuerst wurde 20ß-Hydroxy-Ιθα-desA-pregnan-5-on,
Schmelzpunkt 107-108° (Methylenchlorid/Petroläther) eluiert. Rotations-Dispersionsspektrum (in Methanol);
500
-1165°.
' Weitere Elution lieferte 20ß-Hydroxy-9ß,10ß-desA-pregnan-5-on
als farbloses OeI. Rotations-Dispersionsspektrum (in Methanol):
CaI500 -14.8°; [aJ4oo -4.4°; Ca]350 + 22.2°^ Ca]310 + 2148°.
CaI500 -14.8°; [aJ4oo -4.4°; Ca]350 + 22.2°^ Ca]310 + 2148°.
Eine Suspension von 262 mg 5$ Rhodium-Aluminiumoxydkatalysator
in einem Gemisch von 2 ml 3 η wässriger Salzsäure
und 18 ml 95% igem Aethanol wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck
hydriert. Nach Zusatz von 262 mg 20ß-HydroxydesA-pregn-9~en-5-on
in 5 ml absolutem Aethanol wurde bis zur Aufnahme eines Moiaequivalentes Wasserstoff bei Raumtemperatur
und Atmosphärendruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das FiItrat mit 2 η wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit einem üeberschuss von 5 ml 2 η
wässriger Natriumhydroxydlösung über Nacht stehen gelassen» Das
909837/1575
. ' BAD ORIGINAL
Aethanol würde darauf unter vermindertem Druck abdestilliert und die Lösung nach Zusatz von-1 ml Eisessig mit 1 Liter Aether
extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 η wässriger Natriumcarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das erhaltene farblose OeI wurde an Silicagel mit 2%
Aethylacetat enthaltendem Benzol als Elutionsmittel chromatographiert.
Die"ersten Fraktionen lieferten 20ß-Hydroxj—10adesA-pregnan-5-on,
aus der unmittelbar folgenden Fraktion wurde 20ß-Hydroxy~9ßj,10ß-desA-pregrian-5-on erhalten. Beide Verbin- , \
düngen waren identisch mit den nach Beispiel 14 erhaltenen.
Durch Kondensation von 20ß-Hydroxy-9ß,10ß~desA-pregnan-5-on
mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 5 wurde 20ß-Hydroxy-9ß}ia./.-pregn-4-en-3-on,
Schmelzpunkt Γ/ί ,5-178,5°; [cüp5 - 143°
(in Chloroform) erhalten.
12 Liter eines sterilisierten Nährmediums^ das in einem
Liter Leitungswasser 20 g Edamin (enzymatisches Lactalbumin-Hydrolysat) 3g Maisquellwasser und 50 g technische Dextrose
enthält und das auf pH 4*3~1i-.5 eingestellt ist, werden mit
einer Rhlzöpus nigricäns-Mangelmutante (A.T.C.C. 6227b) beimpft
und unter Belüftung und Rühren 24 Stunden bei 28° kultiviert, wobei die Belüftungsrate einer Sauerstoffaufnähme von
S09837/167S
6.3-7 Millimolen per Stunde per Liter Na2SO3 entsprach (Methode
von Cooper u.a., Ind.Eng.Chemo 36, 504 (1944))« Eine 24-Stundenkultur
wird mit 6 g r/a-Acetoxy-progesteron in 150 ml Aceton
versetzt, worauf die erhaltene Steroidsuspension weitere 24 Stunden unter den gleichen Temperatur und Belüftungsverhältnissen
kultiviert wird. Das Mycel wird dann abgetrennt und je zweimal
mit seinem Volumen an Aceton und Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden dann mit dem Substrat vereinigt und in
zwei Portionen jeweils mit ihrem halben Volumen Methylenchlorid und darauf in zwei Portionen mit 1/4 ihres Volumens Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden darauf in zwei Portionen jeweils mit 1/10 ihres Volumens
2$iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit 3~5 S
Natriumsulfat je Liter getrocknet und dann filtriert. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, der Rückstand in einem Minimum
von Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Die erhaltenen Kristalle werden
dann getrocknet und fünfmal jeweils mit 5 ml Aether pro Gramm Subatanz gewaschen. Das so erhaltene ^a-Acetoxy-lla-hydroxyprogesteron
wird aus Aether umkristallisiert, und gibt durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid gemäss Beispiel 10 17a-Acetoxy-lla-mesoxy-progesteron.
909837/15 7 5
BAD ORIGINAL
" Durch Ozonolyse von 17a-Acetoxy-lla-mesoxyprogesteron
gemäss Beispiel 11 erhält man 17a-Acetoxy-5,20-dioxo-llamesQxy-A-nor-3,5-seco-pregnan~3-säure.
. . Aus ^y^y^^ seoo-pregnan-3-säure wird durch Ueberführung in das Natriumsalz
und Pyrolyse gemäss Beispiel 12 lTa-Acetoxy-desA-pregn-gen-5/20-dion
erhalten.
Durch Reduktion und Reoxydation von r/a-Acetoxy-desA-pregn-9-en-5,20-dion
gemäss Beispiel 13 erhält man 17a-Acetoxy-20ß-hydroxy-desA-pregn-9-en-5,20-dion.
Beispiel 21
(
Aus 17a-Acetoxy-20ß-hydroxy-desA-pregn-9-en-5,20-dion
erhält man durch Hydrierung unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gemäss Beispiel I5 17a-Acetoxy-2Öß-hydroxy-9ß,10ß-desA-pregnan-5,20-dion.
90 3837/ 1 5 7.5
17a-Acetoxy-20ß-hydroxy-9ß,lGß-desA-pregnan-S^O-dion
wird mit Methylvinylketon geraäss Beispiel 5 kondensiert, wobei
anstelle von absolutem Aethanol als Reaktionsmedium und Natriumäthylat
als Katalysator in Eisessig und mit p-Toluolsulfonsäure
gearbeitet wird. Man erhält 17a-Acetoxy-20ß-hydroxy-9ß,10a-pregn-4-en-3-on.
Durch Kondensation von 20ß-Hydroxy-9ß,10ß-desA-pregran-5-on
mit Aethylvinylketon gemäss Beispiel 5 wird 20ß-Hydroxy-4-methyl-9ß,10a-pregn-4-en-3-on
erhalten.
Durch Ozonolyse von Testosteron gemäss Beispiel 1 erhält man 17ß~Hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-androstan-3-säure.
Aus 17ß-Hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-androstan-3-säure
werden durch Ueberführung in das Natriumsalz und Pyrolyse
gemäss Beispiel 2 17ß-Hydroxy-10a-desA-androstan-5-on und 17ß-Hydroxy-lOß-desA-androstan-5-on
erhalten.
90983 7/157 5
Betspiel 26
a) Durch Bromierung und Dehydrobromxerung von 17ß~HydroxylOa-desA-androstan-5-on
geraäss Beispiel 3 erhält man Γ/β-Hydroxy-desA-ajidrost-9-en-5"'on°
b) Durch Oxydation von 17ß-Hydroxy-desA-androst~9~en-5-on mit
2$iger Chromsäure in 9G%iger Essigsäure wird DesA-androst-9-en-5,17-dion,
Schmelzpunkt 123-123,5° (aus Cyclohexane [a]^5 +
(c = 0,1021 in Dloxan) erhalten.
Eine Lösung von 236 mg 17ß-Hydroxy-desA-androst-9-en-5-on
in 40 ml 95$igem Aethanol und 5.25 ml 2 η wässriger
Natriumme thoxydlosung wird mit einem Mo lae equivalent Wasserstoff
in Gegenwart von 236 mg vorhydriertem 5% Rhodium-Aluminiumoxyd-Katalysator
hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand
in einem Liter Aether aufgenommen., die ätherische Lösung mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und Im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch
S09S37/1
Kristallisation 17ß=Hydroxy-9ß., lOß-desÄ-ajadrostaxi-^-on.,
Schmelzpunkt 14.4,5-145° I>Jq5 = -22° (c = 0,103, in Dioxan).
Das 17ß-Ace'tat, d.h. 17ß~Acetoxy-9ßs,10ß-desA-and.rcHtan-5~on
wird durch Acetyllerung von Testosteron,, gefolgt von Ozonolyse,
Pyrolyse, Bromierung, Denydrobromierung und Reduktion gemäss
den Beispielen 24 bis 27 erhalten. Schmelzpunkt!- 118-119°,
[α]?? m -28° (c d 0,103 in Dioxan).
Eine Lösung von 238 rag 17ß-Hydroxy-9ß,.10ß-desA-androstan-5-on,
1 ml Aethylengiycol und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure
wird In 100 rr.i wasserfreiem Benzol lange :-m destilliert,
bis kein Wasser mehr übergeht. Die Lösung wird dann im
Vakuum auf ein kl.ei.aes VoIomeiv, konzentriert und aas l/ß-Hydroxy-9ß,10ß-desA-androstan-5-on-5-aethylenketal,
Schmelzpunkt II5-, II6 , [a] -^ = -9° (c = 0,0987 in Dioxan) aus dem Rückstand
durch Kristallisation isoliert.
Eine Lösung von 282 mg i7ß-Hydroxy-9ß310ß-desA-androstan~5~on-5~aethylenketäi
in 50 ml Methylenchlorid v/ird mit einem Aequlvalent 2^iger Chromsäure In Pyridin üoer Nacht ge-
909837/1575
BAD ORJGINAl^:.;'-
rührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit lO^iger wässriger
Natriumbisulfitlosung, 2 η wässriger Natriumcarbonatlösung und
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
zum Trocknen eingedampft. Kristallisation des Rückstandes liefert das 9ß,10ß-desA-androstan-5s17-dion-5-monoäthylenketal.
Spaltung des Ketals in Aceton in Gegenwart einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure gibt 9ß,10ß-desA-androstan-5,17-dion,
Schmelzpunkt 77,5-78°, M^5 = 55° (c =0,107
in Dioxan).
Zu einer Lösung eines Molaequivalentes Prop-1 —inyl
lithium in·100 ml wässrigem Ammoniak wird eine Lösung von 200 mg
9ß, lOß-desA-androstan-5,17-dion~5-monoäth3O_erJtetal ,.n Tetrahydrofuran
gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt wird. Nach Zusatz von 1 g Ammonchlorid lässt man das Reaktionsgemisch
eindampfen. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Aceton gelöst^ nach Zusatz einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure
2 Stunden am Rückfluss gehalten, darauf in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt
gibt nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und.
Eindampfen 17a-(Prop-1'-inyl)-17ß-hydroxy-9ß,10ß-desA-androstan-5
-on.
90^837/1575
BAD ORfGlNAL
Durch Kondensation von 17a-(Prop-l'-inyl)-17ß~hydroxy-9ß,10ß-desA-androstan-5-on
mit Methylvinylketon gemäss Beispiel
5 wird 17a-(Prop-l '-inyl)-17ß-hydroxy-9ß »lOa-androstan^-en-jJ-on,
Schmelzpunkt 164-165° erhalten.
Zu einer Lösung eines Moläquivalents 2-Methyl-prop-2-enylmagnesiumbromid
in 100 ml Aether wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 280 mg 9ß>10ß-desA-Androstan-5,17-dion-5-monaäthylenketal
in 100 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde am Rückfluss gehalten,
danach wird mit Eiskochsalz gekühlt und der Grignard-Komplex
durch langsame Zugabe einer gesättigten Natriumsulfatlösung zersetzt. Anschliessend wird wasserfreies Natriumsulfat zugesetzt.
Die Lösung wird filtriert, das Filtrat im Vakuum zum Trocknen eingedampft, der Rückstand mit einer katalytischen Menge ptoluiblsulfonsäure
in 20 ml Aceton 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, darauf in Wasser gegossen und mit Methylenehlorid extrahiert.
Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und liefert
17a-(2'-Methyl-prop-2·-enyl)-17ß-hydroxy-9ß,lOß-desA-androstan-5-on.
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Durch Kondensation von 17a-(21-Methy.l-prop-2i-enyl)-17ß-hydroxy-9ß>10ß-desA-androstan-5-on
mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 5 wird 17a-(2'-Methyl-prop-2'-enyl)-17ßhydroxy-9ß,10a-androst-4-en-3-on.,
Schmelzpunkt IO6-IO8 erhalten.
Beispiel 34
{
Durch Acetylierung von l6a-Hydroxy-20-äthylendioxypregn-4-en-3-on
mit einem'Aequivalent Acetanhydrid in Pyridin
bei Raumtemperatur' während zwei Stunden und anschliessendem Einengen zum Trocknen im Vakuum wird l6a-Acetoxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on
erhalten. Durch Ozonolyse des l6a-Acetoxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on
gemäss Beispiel 1 wird l6a-Acetoxy-20-äthylendioxy-5-oxo-3i
5~seco-A-norPregiian-3-säure
erhalten. (
Aus loa-Acetoxy-^O-äthylendioxy-^-oxo-^, 5-seco-A-norpregnan-3-säure
werden durch Pyrolyse des Natriumsalzes gemäss Beispiel 2 und Reacetylierung mit Acetanhydrid und Pyridin
l6a-Acetoxy~20-äthylendioxy-10a-desA-pregnan-'5~on und
i6a-Aoetox,7-20-äthyiendloxy-10ß-desA-pregnan-5-On erhalten.
!) Π = ]■ f: '\ Ί 1 \ ') 1 5
BAD ORlOlNAL
BAD ORlOlNAL
Durch Bromierung und Dehydrobromierung von l6a-Acetoxy-20-äthylendioxy-10a-desA-pregnan-5-on
gemäss Beispiel 3 erhält man l6a-Acetoxy-20-äthylendioxy-desA-pregn-'9-en~5""on·
loa-Acetoxy^O-äthylendioxy-desA-pregn-g-en^-on wird
unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gemäss Beispiel 14 hydriert und liefert l6a-Acetoxy-20-äthylendioxy-9ß,lOß-desA-pregnan-5-on.
Durch Kondensation von l6a-Acetoxy-20-äthylendioxy-9ß,
lOß-desA-pregnan-5-on mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 5
wird l6a-Hydroxy-20-äthylendiox<
-9ß,10a-pregn-4-en-3-on erhalten.
3ß-Hydroxy-l6a-methyl-pregn-5-en-20-on wird in Benzollösung
in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator mit
Aethylenglykol ketalisiert» Pyridin-Chromsäureoxydation des so
erhaLtenen 3ß-Hydroxy-l6α-methy.l-20-äthylendioxy-pregn-4-ens
9 0 c) B \ - ι l 1T, 7 δ
BAD ORIGINAL
gibt löa-Methyl-^O-äthylendioxy-pregn-ii-en^-on,, aus dem durch
Ozonolyse gemäss Beispiel 1 löa-Methyl-ZO-äthylendioxy-^-oxo-3J5-seco-A-nor-pregnan-3-säure
erhalten wird»
Durch Pyrolyse des Natriumsalzes der l6a-Methy1-20-äthylendioxy'-5'-oxo-3i
5-seco-A-n.or-pregnan-3-säure gemäss Beispiel 2 werden löa-Methyl^O-äthylendioxy-lOa-desA-pregnari-S-on Λ
und l6a-Methyl-20-äthylendioxy-10ß-desA-pregnan-5-on erhalten.
' % ' Beispiel Kl
Durch Bromierung und Dehydrobromierung von 16a-Methy1-20-äthylendloxy-10a-desA-pregnan-5-on
gemäss Beispiel 3 wird l6a-Methyl-20-äthylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on erhalten.
l6α-Methyl-20-äthylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on wird
unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gemäss Beispiel Ik hydriert und liefert l6a-Methyl-20-äthylendioxy-9ß,10ß-desA-pregnan-5-on.
909837/15 7 5
Durch Kondensation von l6a-Methy1-20-äthylendioxy-9ß,10ß-desA-pregnan-5-on
mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 5 erhält man l6a-Methyl-20-äthylendioxy-9ß,10a-pregn-4-en-3-on.
Gemäss Beispiel 17 wird 21-Acetoxy-20-äthylendioxypregn-4-en-3-on
auf mikrobiologischem Weg in 21-Acetoxy-llahydroxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on
übergeführt. Durch Behandlung dieser Verbindung mit Methansulfonylchlorid gemäss
Beispiel 10 wird 21-Acetoxy-lla-mesoxy-20-äthylendioxy-pregn~ 4-eri-3-on erhalten.
. Aus 21-Aoetoxy-llα-mesoxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-
3-on wird durch Ozonolyse gemäss Beispiel 11 21-Acetoxy-llamesoxy-20-äthylendioxy-5-oxo-3»5~seco-A-norpregnan-3-säure
erhalten.
Durch Pyrolyse des Natriumsalzes der 21-Acetoxy-llamesoxy-20-äthylendioxy-5-oxo-3,5-seco-A-norpregnan-3-säure
909837/157S
gemäss Beispiel 12, wobei das Rohprodukt vor der Aufarbeitung
mit Acetanhydrid/Pyridin reacetyliert wird, erhält man 21-Acetoxy-20-äthylendioxy-desA-pregn-9-en-5-cm.
Durch Hydrierung von 21-Acetoxy-20-äthylendioxydesA-pregn-9-en-5-on
unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines Rhodium-Katalysators gemäss Beispiel 15 erhält man 2-1-Acetoxy-20-äthylendioxy-9ß,10ß-desA-pregnan-5-on.
Durch Kondensation von 21-Acetoxy-20-äthylendiox---9ß, 10ßdesA-pregnan-5-on
mit Methylvinylketpn gemäss Beispiel 22 wird
21-Hydroxy-20-äthylendioxy-9ß,10a-pregn-4-en-3-on erhalten.
Beispiel 4Q
(
Aus lla-Hydroxy-loa^Ya-isopropylidendioxyprogesteron
wird mit Methansulfonylchlorid gemäss Beispiel 10 lla-Mesoxyl6a,lya-isopropylidendioxyprogesteron
erhalten.
§09837/1575
Durch Ozonolyse gemäss Beispiel 11 erhält man aus
lla-Mesoxy-loa, r/a-isopropylidendioxyprogesteron 5320-Dioxolla-mesoxy-löc^r/a-isopropylidendioxy^^-seco-A-norpregnan^-
säure.
Durch Pyrolyse des Natriumsalzes der 5,20-Dioxo-11α-mesoxy-loa^iya-isopropylidend
oxy~3?5-seco-A-norpregnan-3-säure
gemäss Beispiel 12 erhält man l6a,l7a-Isopropylidendioxjf
Durch Reduktion und Reoxydation von l6a, 17a-3s,opwttijÜdawdtL^
oxy-desA-pregn-9-en-5,20-dion gemäss Beispiel 13 erhält man
20ß-Hydroxy-l6α,17α-isopropylidendioxy-desA-pregn-9-en-5-on.
20ß-Hydroxy-l6a,17a-isopropylidendloxy-desA-pregn-9-en-5-on
wird durch Hydrierung gemäss Beispiel 14 in 20ß-Hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-9ßi, 10ß-desA-pregnan-5~on übergeführt.
90 9 837/1575
BAD ORIGINAL
20ß-Hydroxy-l6ai17a-isopropylidendioxy-9ßj,10ß-desA-pregnan-5-on
gibt durch Kondensation mit Methylvinylketon ge-'Beispiel
5 20ß-Hydroxy-16a,I7a-isopropylidendioxy-9ß,10a
]■'■':■ .
Durch Ozonolyse gemäss Beispiel 1 wird aus 7<*.»17a-Dimethyltestosteron
7ttil7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-5-oxo-3j5-seco-A-norandrostan-3-säure
erhalten.
7a,17a-Dimethyl"17ß-hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-norandrostan-3-säure
wird als Natriumsalz gemäss Beispiel 2 pyrolysiert. Man erhält 7a,r7a-Dimethyl-r7ß-hydroxy-lOa-desA-androstan-5-on
und "Ja, ^a-Dimethyl-^ß-hydroxy-lOß-desA-androstan-5-on.
Durch Bromierung und Dehydrobromierung gemäss Beispiel ·
3 erhält man aus la, ^a-Dimethyl-r/ß-hydroxy-lOa-desA-androstan-5-on
7α,17α-Dimethyl-17ß-hydroxy-desA-androst-9-en-5-on.
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Aus 7α,17a-Dimethyl-17ß-hydroxy-desA-androst-9-en-5-on
erhält man durch Hydrierung in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators
gemäss Beispiel 4 7a,17a-Dlmethyl-r7ß-hydroxy-desA-9ß,10ßandrostan-5-on.
Durch Kondensation von 7a,17a-Dimethyl-17ß-hydroxydesA-9ß,10ß-androstan-5-on
mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 5 erhält man 7a,17a-Dimethyl-9ß,10a-testosteron.
Aus lla-Hydroxy-lta-methylprogesteron enthält man durch
Behandlung.mit Methansulfonylchlorid gemäss Beispiel 10 lla-Mesoxy-^a-methylprogesteron.
Durch Ozonolyse von lla-Mesoxy-17a-methylprogesteron
gemäss Beispiel 11 erhält man lla-Mesoxy-17a-methyl-5,20-dioxo-3,5"*seco-A-norpregnan-3-säure.
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Durch Umwandlung von lla-Mesoxy-r/a-methyl-S^O-dioxo-3,5-seco-A-norpregnan-3~säure
in das Natriumsalz gefolgt von Pyrolyse gemäss Beispiel 12 wird rTa-Methyl-desA-pregn-g-en-5,20-dion
erhalten.
Aus 17a-]VIethyl-desA-pregn-9-en-5,20-dion wird nach dem
Verfahren des Beispiels 13 20-Hydroxy-17α-methyl-desA-pregn-9-en-5-on
erhalten.
Aus 20-Hydroxy-Γ7α-πletb.yl-desA-pregn-9-en-5-on erhält
man nach dem Verfahren des Beispiels 15 2Oß-Hydroxy-17a-methy1-9ß,10ß-desA-pregnan-5-on.
Durch Kondensation von 20ß-Hydroxy-17a-methyl-9ß,10ßdesA-pregnan-5-on
mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 4 erhält man 20ß-Hydroxy-17a-methyl-9ß,10a-pregn-4-en-3-on.
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Durch Ozonolyse von r/oc-Methyltestosteron gemäss
Beispiel 1 erhält man 17a-Methyl-17ß-hydroxy-5-oxo-3>5-"sec°·"
A-norandrostan-5-säure, Schmelzpunkt 191-19^ ; [a]-^.*. 9,8°
(c = 1 in Chloroform).
Aus 17a-Methyl-17ß-hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-norandrostan-3-säure
erhält man durch Pyrolyse des Natriumsalzes gemäss Beispiel 2 ^a-Methyl-^ß-hydroxy-lOa-desA-androstan-S-on,
Schmelzpunkt 96-970, [alJp - 28,2° (c = 0,5 in Chloroform)
und 17a-Mβthyl-17ß-hydroxy-10ß-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt
165-167°, [a]?5 - 19,8° (c = 0,5 in Chloroform).
Aus 17a-Methyl-17ß-hydroxy-10a-desA-androstan-5-on
wird durch Bromierung und Dehydrobromierung gemäss Beispiel 3
17ci-Methyl-17ß-hydroxy-desA-androst~9-en-5-on erhalten.
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Durch Hydrieriang von 17a-Methyl-r7ß-hydroxy-desA-androst-9-en-5-on
gemäss Beispiel 4 wird 17a-Methy1-17β-hydroxy-desA-9ß,10ß-androstan-5-Qn,
Schmelzpunkt 94,5-95,5,
[a]^5 - 360 (c m 0,0998 in Dioxan) erhalten.
Durch Kondensation von 17a-Methyl-17ß-hydroxy-desA-9ß,10ß-androstan-5-on
mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 5 wird 17a-Methyl-9ß,10a-testosteron, Schmelzpunkt 128-129°
erhalten»
6g lla,20ß-Diacetoxy-pregn-4-en-3-on werden in 100 ml
Methylenchlorid und 50 ml Aethylacetat bei -70° ozonisiert. Nach Entfernen des Methylenchlorids durch Vakuum-Destillation
wird die Lösung mit Aethylacetat auf 100 ml verdünnt, mit 5 ml 30#igem Hydroperoxyd versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zum Trocknen
eingedampft, de:' Rückstand in 1 Liter Aether aufgenommen und
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die Lösung 10 mal mit 50 ml-Portionen 2 η wässriger Natriumcarbonatlösung
extrahiert. Aus dem Extrakt wird durch Ansäuren mit eiskalter konzentrierter Salzsäure kristalline 11a,
20ß-Diacetoxy-5-oxo-3,5-seco-A-norpregnan-3-säure erhalten.
Eine methanolische Lösung von 5 g lla,20ß-Dlaoetoxy~
5-oxo-3,5-seco-A-norpregnan-3-säure wird mit einem halben
Moläquivalent Natriumcarbonat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Zusatz von 5 g Kaliumacetat wird bei 0,02 mm Hg
und 2950 pyrollsiert. Das Sublimat wird an Silioagel ohromatographiert
und gibt lla,20ß-Dlacetoxy-10ß-desA-pregnan-5-on.
Durch Bromierung und Dehydrobromierung von 11a,200-Diaoetoxy-lOß-desA-pregnan-5-on
gemäss Beispiel 3 erhält man lla,20ß-Diacetoxy-desA-pregn-9-en-5-on.
Hydrierung von lla,20ß-Diacetoxy-desA-pregn-9-en-5-on mit 5^igem Rhodiura/Aluminiumoxyd-Katalysator in äthanolischer
Salzsäure gemäss Beispiel 15 gibt lla,20ß-Diacetoxy-9ß,10ß-desA-pregnan-5-on.
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Durch Hydrolyse von lia,20ß-Diacetoxy-9ß,10ß-desA-pregnan-5-on
mit einem Moläquivalent Kaliumcarbonat in methanolischer Lösung erhält man lla,20ß-Dihydroxy-9ß,10ß-desA-pregnan-5-on.
Durch Kondensation von lla,20ß-Dlhydroxy-9ß,10ß-desA-pregnan-5-on
mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 5 wird
lla,20ß«-Dihydroxy-9ß,10a-pregn-4-en-3-on erhalten.
3 g 17a-Aethyl-17ß-hydroxy-androsta-l,4-di(in-3-Qn werden
in 75 ml Methylenchlorid und 25 ml Aethylacetat bei -70° bis
zur Blaufärbung der Lösung ozonisiert. Naoh Eindampfen zur
Trookne wird der Rüokstand In. 100 ml Eisessig, die 5 ml 30$iges
Hydroperoxyd enthalten gelöst und 2 Tage bei Raumtemperatur gehalten.
Das Reaktionsgemisoh wird zur Trookne konzentriert, der Rückstand in 1 Liter Aether gelöst« die ätherische Lösung 10 mal
mit 25 ml-Fortlonen wässriger 2 η Natriumoarbonatlösung extrahiert und die Extrakte werden mit eiskalter konzentrierter
Salzsäure angesäuert. Der nicht-kristalline Niederschlag wird
abfiltriert, getrocknet, in 135 ml absolutem Aethanol gelöst
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BAD ORIGINAL,
BAD ORIGINAL,
- 7k -
und nach Zusatz von 9 ffll 2 η wässriger Natriumhydroxydlösung
1 Stunde gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und mit 1750 ml Aether
verdünnt. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Aether/Petroläther
lya-Aethyl-lTß-hydroxy-lOa-desA-androstan-S-on, Schmelzpunkt
89-90°.
. Beispiel 78
Duron Ozonolyse von 3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-androst-4-en-17a-yl)-propionsäurelakton
gemäss Beispiel 1 erhält man 3-(17ß-Hydroxy-5-oxo-3*5-seoo-A-nor-androstan-17a-yl-3-säure)-propionsäurelakton.
Duroh Umwandlung von 3-(17ß-ify>droxy-5-oxo-3,5-seoo-A-nor-androstan-17a-yl-3-säure)-propionsäurelakton
in das Natriumaalz und aneohllessende Pyrolyse gemäae Beispiel 2 erhält man
3-(17ß- Hydroxy-5-oxo-10a-desA-androstan-17a-yl)-propionsäurelakton
und 3-(17ß-^ydroxy-5-oxo-10ß-desA-androstan-17a-yl)-propioneäurelakton.
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Durch Broraierung und Dehydrobromierung von 3-(17ß-Hydroxy-5-oxo-lOa-desA-androstan-17a-yl)-propionsäurelakton
gemäss Beispiel 3 wird 3-(l7ß-Hydroxy-5-oxo-desA-androst-9-en-17a-yl)-propionsäurelakton
erhalten.
3-(17ß-Hydroxy-5-oxo-desA-androst-9-en-17ci-yl)-propionsäurelakton
liefert durch Hydrierung in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gemäss Beispiel H 3-(17ß-ffydroxy-5-oxo-9ß,
10ß-desA-androstan-17a-yl)-propionsäurelakton.
Duroh Kondensation von 3-(17ß-%droxy-5-oxo-9ß,10ßdesA-androstan-17a-yl)-propionsäurelakton
mit Methylvinylketon j gemäss Beispiel 5 wird 3-(W- ifrdroxy-3-oxo-9ß,10a-androst-4-en-17a-yl)-propionsäurelakton
erhalten.
^a^OjaO^l-Bls-methylendioxy-lla-hydroxy-pregn-^-en-3-on
gibt mit Methansulfonylchlorid gemäße Beispiel 10 17a,20;
20,21- BLs-methylendioxy-lla-mesoxy-pregn-^-en-^-on.
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Duron Ozonolyse von 17α/20;20,21-Bis-methylendioxy-llamesoxy-pregn-4-en-3-on
gemäss Beispiel 11 erhält man 17a,20;
20,21-BLs-methylendioxy-lla-mesoxy-5-oxo-3i5-seoo~A-norpregnan-3-säure.
Durch Pyrolyse des Natriumsalzes von 17a,20;20,21-3Lsmethylenedioxy-lla-mesoxy-5-oxo-3,5-seoo-A-norpregnan-3-säure
gemäss Beispiel 12 wird 17a,20;20,21-]3Ls-methylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on
erhalten.
Hydrierung von
pregn-9-en-5-on in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gemäss
Beispiel 14 gibt 17a,20;20,21-Bis-methylendioxy-9ß,10ß-desA-pregnan-5-on.
Durch Kondensation von 17a,20;20,21-Bis-methylendioxy-9ß,10ß-desA-pregnan-5-on
mit Methylvinylketon gemäss Beispiel 5 gibt 17a,20;20,21-Bis-methylendioxy-9ß,10a-pregn-4-en-3-on.
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OR(GfNAL INSPECTED
Durch Kondensation von 20ß-Hydroxy-9ß,lOß-desA-pregnan-5-on
mit einem Aequivalent Methyläthinylketon in siedendem Benzol in Gegenwart von Natriumhydrid als Katalysator erhält
man 20ß-Hydroxy-9ß,10a-pregna-l,4~dlen-3-on.
1 ml Jones Reagens (0,004 Mol CrO3) wird zu 200 mg
17ß-Hydroxy-9ß,10ß-desA-androstan-5-on in 20 ml Aceton bei -10° gegeben. Man lässt das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur
stehen und versetzt dann mit 5 ml Aethanol. Die Suspension wird im Vakuum zum Trocknen eingedampft, der Rückstand wird mit
Wasser versetzt und der ungelöste Rest in Aether aufgenommen.
Die Aetherphase wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum Trocknen eingedampft. Man erhält ein OeI, das auf Zusatz einer kleinen Menge *
Petroläther kristallisiert. Das so erhaltene 9ß,10ß-desA-androstan-5,17-dion
schmilzt nach Umkristallisatlon aus Cyclohexan
bei 77,5-78°; Ca]ip + 55° (c » 0,107 in Dioxan); Rotationsdispersion in Dioxan (c = 0,107 )'- C0^cC0 +7°°* CaK Q_
Ca]350 +798°; Ca]320 +2968° max; Ca]300 +467°; Ca]399
Ca]290 -1890°.
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Eine Lösung von 250 rag 17ß-Hydroxy-9ß,10ß-desA-androstan-5-on
in 2,5 ml Pyridin und 2,5 ml Essigsäureanhydrid wird bei Raumtemperatur l8 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch
wird dann bei 8O und 11 mm zum Trocknen eingedampft,
der Rückstand wird in Aether aufgenommen und die ätherische Phase wird mit 1 η Salzsäure (Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen
und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdampfen des Aethers wird der Rückstand mit einer kleinen
Menge Petroläther behandelt. Man erhält 17ß-Acetoxy-gß,10ß-desA-androstan-5-on,
Schmelzpunkt nach Umkristall!sation aus Methanol
II8-II90; Ca]^5 -28° (c a 0,103 in Dioxan). Rotationsdispersion
in Dioxan (c « O/IO3):[a]^00 -30°; La]556 0°; Ca]550 +10°;
° max; Ea] +37^° min; [α] +380°
[a] +449° max.; Ea]507 +37^° min.; [α] +380° max.; La
+224°; [a]293 0°; [a]^ -6520.
Eine Lösung von 25Ο mg 17ß-Acetoxy-9ß,10ß-desA-androstan-5-on
in 60 ml 95 o/oigern Methanol wird mit 144 mg Kaliumhydroxyd 60 Minuten am. Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im
Vakuum zum Trocknen eingedampft, der Rückstand wird mit Wasser versetzt und die Suspension mit Aether extrahiert. Die ätherische
Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert; das Lösungsmittel wird entfernt und der kristalline
903837/157 5
Rückstand aus einem kleinen Volumen Cyclohexan kristallisiert.
Man erhält 17ß-Hydroxy-9ß,10ß-desA-androstan-5~on, Schmelzpunkt 144,5-145° (aus Aethylacetatb [a]^5 -22° (c m 0,103 In Dioxan).
Rotationsdispersion in Dioxan (c - 0,103): [<*1^00 "1 i
0J [CiI +52°; CaI +571° max; Ca] +492°
O0J [CiI550 +52°; CaI513 +571° max.; Ca]307 +492° min.;
300 +324°; [a]293 O0MaJ290
+5O4° max,; Ja]300 +324°; [a]293 O0MaJ290 -202°
Durch Ozonolyse von llß-FQrmyloxy-androsta-l,4-dien~3j»17-dion
und ansohliessende Decarboxylierung gemäss Beispiel 77
erhält man llß-5brmyloxy-10i[-desA-androstan-5i)17-dlon, Schmel25-punkt
117-117,5°, [a]D^ + 93° (in Dioxan). Das Ausgangsmaterial
erhält man durch Auflösen von llß-HSrdroxy-androsta-l,4-dien-3,17-dion
in überschüssiger Ameisensäure, einstündigem Stehen bei
Zimmertemperatur» Ausgiessen des Reaktionsgemisohes auf Eis,
Extraktion mit Aether, Trocknen der ätherischen Lösung und Eindampfen.
Beispiel Q3 '
Durch Hydrolyse von llß-Formyloxy-lQIJ-desA-androstan-5,17-dion
in 2 o/oiger methanolischer Kalilauge erhält man
, Schmelzpunkt 154°;
+ 96°(in Dioxan).
909837/Io75
250 mg llß-Hydroxy-10|-desA-androstan-5,17-dion werden
mit 25G mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 20 ml Benzol 6
Stunden unter Stickstoff am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet/ filtriert und zum Trocknen eingedampft. Der Rückstand wird an Slllcagel (5 g)
κ mit Di chlorine than chromatographiert. Aus den ersten 250 ml Eluat
. wird desA-Androst-9-en-5,17-dion erhalten, Schmelzpunkt 123-123,5°
(aus Cyclohexan).
Gemäss Beispiel 11 erhält man aus llß-Formyloxy-androst-4-en-3,17-dion
durch Ozonolyse llß-Formyloxy-5,17-dioxo-3,5-seco-A-nor-androstan-3-säure,
Schmelzpunkt 220-221°; i^rP + 107°
(in Dioxan).
3,7 g des Natriumsalzes von llß-Pormyloxy-5,17-dioxo-3,5"Seco-A-nor-androstan-3-säure
und 12 g Natriumphenylacetat werden bei 0,1 Torr, im Vakuum geschmolzen. Bei einer Badtemperatur von 220 beginnt sich die geschmolzene Masse zu zersetzen.
Das Bad wird dann innerhalb 30 Minuten weiter auf 290°
909837/157 5
geheizt. Sobald die Temperatur erreicht ist," wird das Gemisch
für weitere 10 Minuten bei dem AnfangsdruGk von 0,1 Torr gehalten. Das destillierte Material wird an 30 g Aluminiumoxyd
(Aktivitätsstuffe 3) chromatographiert. Elution mit insgesamt
200 ml Petroläther Benzol (2?1) gefolgt von Abdampfen des
Lösungsmittels und Verreiben des Rückstandes mit Petroläther gibt desA-androst-9-en-5,17-dion, das nach Umkristallisation
aus Cyclohexan bei 123-123,5° schmilzt; CaI^ + 83° (o 0,1021
in Dioxan).
■ . . ■ i
Durch Ozonolyse.von 2Oß-Acetoxy-pregn-4-en-3-on gemäss
Beispiel 1 erhält man 20ß-Acetoxy-5-oxo-3*5-seco-A-nor-pregnan-3-säure.
Durch Umwandlung von 20ß-~Hydroxy-5-oxo-3,5.-seco-A-nor~
pregnan-3-säure in das Natriumsalz und anschliessende Pyrolyse
gemäss Beispiel 2 erhält man 20ß-Hydroxy-10a-desA-pregnan-5-on
und 20ß-Hydroxy-lGß-desA-pregnan-5-on.
Durch Bromierung und Dehydrobromierung gemäss Beispiel 3
909837/1575
wird aus 20ß-Hydroxy-10a-desA-pregnan-5-on 20ß-Hydroxy-desA-pregn-9-en-5-onj,
Schmelzpunkt 122-123 (aus Methylenchlorid-Petroläther)
erhalten.
Durch Ozonolyse von Progesteron gernäss Beispiel 1 er
hält man S^O
Durch Umwandlung von 5,20-Dioxo-3,5-seoo-A-nor-pregnan-3-säure
in das Natriumsalz und Pyrolyse gemäss Beispiel 2 werden 10a-desA-Pregna~5,20-dion und 10ß-desA-Pregnan-5,20-dion erhalten.
Durch Bromierung und Dehydrobromierung gemäss Beispiel
3 erhält man aus 10a-desA-Pregna-5,20-dion desA-Pregn-9-en-5,20-dion,
Schmelzpunkt 111-113° (aus Aether).
10 g lla-Mesoxy-5,20-dioxo-3,5-seoQ-A-nor-pregnan-3-säure
werden in 100 g eines Gemisches aus gleichen Gewichtsteilen
909837/15 75
Natriumacetat und Kaliumacetat unter Rühren 3 Stunden auf
275-300° im Stickstoffstrom erhitzt. Unter Rühren wird das
Gemisch auf 90° gekühlt, rait 100 ml Wasser und 75 ml Methylenchlorid
versetzt und bis zur Lösung des Salzes gerührt. Die
wässrige Schicht wird mit 2 mal 100 ml Methylenchlorid extrahiert
und die vereinigten organischen Extrakte werden nach
Waschen mit 2 mal 75 rol 2 η Natriumcarbonatlösung und 2 mal .
100 ml Wasser über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält 4,85 S eines neutralen öligen Rückstandes« Nach dem (j
U.V. Spektrum (Ä Aethari01 247-248 muj 6=9650) und Dünnschicht-."-.".
max.
Chromatographie (Silicagel mit Aethylacetat-Benzol 2si, Entwicklung
durch Schwefelsäure Methanol lsi Volumteile und 10 0/0
igem Phosphormolybd itisäure-iyiethanolspray) enthält das Roh·=
produkt etwa 2,9 gdesA-Prsgn-9-=en-5,20-dion.
909837/15 7S
BAD OBKälNAL
Claims (5)
- Patentansprüche1, Verfahren zur Herstellung von'90»10a-Steroiden der Androstan- und JPregnanr eihe, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9ß>10ß~desA-androstan-5-on oder ein 9ß,10ß-desA-pregnan-5-on mit einem Niederalkyl-vinyl-keton oder einem Niederalkyläthiriyl-keton kondensiert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Kondensation eine Verbindung der Formel VIIa verwendet(VIIa)worin R- eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppej R, und R« zusammen auch eine Oxogruppe, eine Niederalkylendioxygruppe oder, eine 17ß-Hydroxy-17 <?;-niederalkancarbonsäurelaktongruppierung; R- ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppen X ein Wasserstoff atom oder eänai Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkylthio- oder Niederalkanoylthiosubstituenten in909837/1575-.85-der 6- oder 7-Stellung} und T ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe oder eine veresterte .Hydroxygruppe bedeutet. - 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Kondensation, eine Verbindung der Formel Villa
verwendet,Niederalkenyl(Villa)worin R, eine.Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe ; R, ein Wasserstoffatom, eine niedere
Alkylgruppe, eine Hydroxyg'ruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe; X ein Wasserstoffatom, oder einen Halogen-, Niederalky}-, Niederalkylthio- oder Niederalkanoylthiosubstituenten jnder 6- oder T^Stellungt, und T ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet.909 8 37/1575 - 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Kcndensation eine Verbindung der Formel IXa verwendetHC I1 ^*Niöder alkinyl(IXa)worin R, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe; R_ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe; X ein Wasserstoffatom, oder einen Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkylthlo- oder Niederalkanoylth'iosubstituenten ti der 6- oder T- Stellung; und T ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Kondensation eine Verbindung der Formel Xa verwendetCH2-R5T.(Xa)90 9 837/1575worin RX ein Wasserstoffatom, ein Fluoratöm, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe j R5 ein Wasserstoffatom oder ein HaIo- ^enatomj Rg ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Ni ederalky!gruppe, eine Hydroacygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe? X ein Wasserstoffatom oder β irm Halogen-, NiederaUcyl^, Niederalkylthio- oder Niederalkanoylthiosubstituenten inder.6- oder 7- Stellung) und S ein Wasserstoffatom,.eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe "bedeutet;oder ein Derivat einer solchen Verbindung, in dem die 20-Eetogruppe ketalisiert oder zur Hydroxygruppe reduziert und letztere gegebenenfalls verestert ist} oder ein l6a-17a-Eetal- oder Acetalderivat einer Verbindung mit R' und Rß = Hydroxy.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Kondensation eine Verbindung der Formel XIa verwendetOH2OA(XIa)909837/1575worin Ri ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppen Eg ein Wasserstoffatom» ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppej OA eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe; X ein Wasserstoff atom oder absn Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkylthio- oder Niederalkanoylthiosubstituenten in 6- oder 7-Stellung; und T ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet;oder ein Derivat einer solchen Verbindung, in dem die 20-Ketogruppe ketalisiert oder zur Hydroxygruppe, reduziert und letztere gegebenenfalls verestert istj oder ein 17cc,20j20,21-Bismethylendioxyderlvat einer Verbindung mit Ri und Rg » Hydroxy \ oder ein 17a,21-Ketal- oder Acetalderivat einer Verbindung mit OA und Rg » Hydroxy.7. Verfahren nach Anspruch 1 - 6, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Kondensation Methyl-vinyl-keton verwendet.8. Verfahren nach Anspruch 1, 2 und 7 dadurch gekenn* zeichnet, dass man ein 17ß-Hydroxy-17a-niederalkyl-9ß^lOßdesA-androstan-5-on mit Methyl-vinyl-keton zu einem 17a-Niederalkyl-9j3,10a-test oster on kondensiert.909837/15759° Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 17ß-Hyaroxy-17a;-äthyl-9ßjlOß-desA-androstan-5-on mit Methyl-vinyl-keton zum 17a-Aethyl-9ß,10a-testosteron kondensiert,10. Verfahren nach Anspruch 1,5 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 20-Hydroxy-17ß-9ß,lOß-desA-pregnan-5-on mit Methyl-vinyl-keton zum 20-Hydroxy-l7ß,9ß,10a-pregn-4-en-3>-—on kondensiert,11. Verfahren nach Anspruch 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass mäh das zur Kondensation verwendete desA-Steroid durch katalytisch^ Hydrierung eines desA-Androst-(bzw. Pregn)~9-en-5-ons gewinnt.12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Rho.dium als Hydrierungskatalysator verwendet.13. Verfahren nach Anspruch 11 - 12, dadurch gekennzeichnet,' dass man ein 17a-ÜTiederalkyl-17ß-hydroxy-desA-androst-9-en-5-on zu 17a-Hiederalkyl-17ß-hydroxy-desA-9ß,10ß-androstan-5-on hydriert.14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Aethyl-17ß-hydroxy-desA-androst-9-en-5-on zum 17a-Aethyl-17ß-hydroxy-desA-9ß, lOß-aDd-rostan-5-on hydriert.909837/1575
BAD15o Verfahren nach Anspruch. 11-12, dadurch gekennzeichnet, dass man 20-Hydroxy-desA-pregn-9-en-5-on hydriert»16. Verfahren zur Herstellung von desA-Androst(oder Pregn)■ 9-en-5-oneh, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Oxo-androst* (oder pregn)-4-en ozcnoljiBlert, die erhaltene 5-Oxo-3,5-seco-A-norandrostan(bzw. norpregnan)-3-säure in Form eines Alkalimetallsalzes pyrolysiert und in das erhaltene desA-Androstan(bzw. Pregnan)-5-on mittels Halogenierung und anschliessende Dehydrohalogenierung eine 9,10-Doppelbindung einführt.17. Verfahren zur Herstellung von desA-Androst(oder Pregn)-9-en-5-onen, dadurch gekennzeichnet, dass man die H-Hydroxygruppe eines ll-Hydroxy-androst(bzw. pregn)-4-en-3-ons zu einer abspaltbaren Gruppe verestert, den erhaltenen Ester mit Ozon oder Wasserstoffperoxyd zu einer in 11-Stellung eine veresterte Hydroxygruppe enthaltenden 5-Oxo-3-,5-seco-A-norandrostan(bzw. A-norpregnan)-3-säure oxydiert und die erhaltene Säure in Form eines Alkalimetallsalzes pyrolysiert.18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die.Pyrolyse unter alkalischen Bedingungen durchführt.19. Verfahren zur Herstellung von desA-Androst(oder Pregn)-9-en-5~onen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein H-Hydroxy-androst(bzw. pregn)-4-en-3-on mit Ozon oder-Wasserstoffper-909837/1575BAD ORJGfNAL;.oxyd oxydiert, aus den* erhaltenen S-Oxo-llnorandrostan(bzw. A-norpregnan)-3-säure-3,H-lakton ein Alkylimetallsalz bildet, dieses pyrolysiert, die 11-Hydroxygruppe des dabei erhaltenen ll-Hydroxy-desA-androstan(bzw. pregnan)-5-ons zu einer abspaltbaren Gruppe verestert und aus dem erhaltenen Ester die veresterte 11-Hydroxygruppe abspaltet-,20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Pyrolyse unter alkalischen Bedingungen durchführt.21. Verfahren nach Anspruch 1 - 10, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Kondensation anstelle eines Uiederalkyl-vinylketons ein Mederalkyl—ß-dialkylaminoäthyl-keton oder ein Quartärsalz eines solchen; ein Uiederalkyl-ß-bromäthyl-keton oder ein niederes Alkylenketal eines solchen; ein freies, verestertes oder veräthertes' Uiederalkyl-ß-bromäthyl-carbinol oder ein entsprechendes l,3-Dichlor-alken-(2) und anstelle eines Nieder alkyl-äthinyl-ketons ein Uiederalkyl-ß-dialkylaminovinylketon oder ein Quartärsalz eines solchen; oder ein Niederalkylß-niederalkoxyvinyl-keton verwendet.903837/157 5
. BADORlGiNAL
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |