DE1518980B2

DE1518980B2 - Verfahren zur herstellung von 3keto-delta hoch 4 - bzw. delta hoch 1,4 -9 beta, 10 alpha-steroiden der androstanbzw. pregnanreihe

Info

Publication number: DE1518980B2
Application number: DE19651518980
Authority: DE
Inventors: Milan Radoje Upper Montclair Williams Thomas Henry Passaic NJ Uskokovic (VStA)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1964-09-29
Filing date: 1965-03-27
Publication date: 1973-08-16
Also published as: DE1618507A1; DK123235B; SE353905B; DE1518980C3; GB1103986A; MY6900082A; ES311225A1; DE1518980A1; SE353904B; CH577446A5; GB1103574A; FI43593B; FI42552B; IL31353A; MY6900078A; NO125273B; MY6900083A; NL6901812A; FI43592B; GB1103985A

Description

H,C

IO

15 gemeinsam eine Acetal- oder Ketalgruppe und R₅, Z und R₆ gemeinsam eine 17a,20;20,21-Bismethylendioxygruppe und X und T dasselbe wie oben bedeuten, mit einem Niederalkyl-vinyl-keton oder einem Niederalkyläthinyl-keton kondensiert. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Kondensation an Stelle eines Niederalkyl-vinylketons ein Niederalkyl-/3-dialkylaminoäthyl-keton oder ein Quartärsalz eines solchen oder ein entsprechendes 1,3-Dichloralken-(2) verwendet.

20

25

worin R₁ eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, R₂ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkinylgruppe, R₁ und R₂ zusammen auch eine Niederalky-Iendi oxy gruppe oder eine 17/S-Hydroxy-17a-niederalkancarbonsäurelaktongruppierung, R₃ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, X ein Wasserstoffatom oder einen Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkylthio- oder Niederalkanoylthiosubstituenten in der 6- oder 7-Stellung und T ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, oder ein 9/?,10/?-desA-pregnan-5-on der Formel

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CH₂-R₅

45 Natürliche Steroide besitzen 9a,10/?-Konfiguration. Steroide mit der unnatürlichen 9/3,10a-Konfiguration stellen eine pharmazeutisch wertvolle Klasse von Verbindungen dar, die bisher nicht auf rein klassischchemischem Wege erhalten werden konnten. Die bisher bekannten Methoden zur Herstellung von 9/J,10a-Steroiden erforderten vielmehr eine im Vergleich mit rein chemischen Reaktionen sehr unergiebige photochemische Reaktion mit intensiver und anhaltender Ultraviolettbestrahlung.

Nach der vorliegenden Erfindung ist es nun möglich, ohne photochemische Reaktion zu 9/?,10a-Steroiden der Androstan- und Pregnanreihe zu gelangen, insbesondere zu Verbindungen der nachstehend angegebenen Formeln I und II

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worin R₃ ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, R₅ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, R₆ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, Z eine ketalisierte Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls veresterte Hydroxymethylengruppe, R₃ und R₆ oder R₅ und R₆

worin R₁ eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, R₂ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkinylgruppe, R₁ und R₂ zusammen auch eine Niederalkylendioxygruppe oder eine n/S-Hydroxy-na-niederalkancarbonsäurelaktongruppierung, R₃ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, R₃ ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, R₅ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, R^ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, Z eine ketalisierte Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls veresterte Hydroxymethylengruppe, R₃ und R₆ oder R₅ und R₆ gemeinsam eine Acetal- oder Ketalgruppe und R₅, Z und R₆ gemeinsam eine na^O^O^l-Bismethylendioxygruppe, X ein Wasserstoffatom oder einen Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkylthio- oder Niederalkanoylthiosubstituenten in der 6- oder 7-Stellung und T ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe und Y Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet.

In den oben angeführten Verbindungen kann eine niedere Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele solcher Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl. Eine niedere Alkanoylgruppe ist z. B. die Acetylgruppe, eine niedere Alkanoyloxygruppe ist z. B. die Äcetoxygruppe, eine niedere Alkenylgruppe die Vinylgruppe und eine niedere Alkinylgruppe die Äthinylgruppe. Als Halogenatome kommen alle vier Halogene, d.h. Jod, Brom, Chlor und Fluor in Betracht.

Eine n^-Hydroxy-na-niederalkancarbonsäurelaktongruppierung entspricht der Teilformel

oder ein 9/?,10/?-desA-pregnan-5-on oder der Formel

C=O

wobei W Niederalkylen, z. B. Polymethylen, wie Äthylen oder Propylen bedeutet.

In 6- und 7-Stellung substituierte Verbindungen sind vorzugsweise solche mit Niederalkyl in 6- oder 7-Stellung und Halogen in 7-Stellung.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 9/S,10/S-desA-androstan-5-on der Formel

H,C

(III)

(IV)

worin die Substituenten die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Niederalkyl-vinyl-keton oder einem Niederalkyl-äthinyl-keton kondensiert.

Zur Angliederung des Steroid-A-Rings können an Stelle eines Niederalkylvinyl-ketons auch verwendet werden: Niederalkyl-^-dialkylaminoäthyl-ketone [wie 1-Dialkylamino-butan (oder pentan)-3-on] oder Quartärsalze solcher Verbindungen oder ein entsprechendes l,3-Dichlor-alken-(2), wie z. B. 1,3-Dichlorbuten-(2) oder l,3-Dichlor-penten-(2).

Die Kondensation kann oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur, z. B. bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches oder bei 0° C oder darunter durchgeführt werden. Geeigneterweise wird sie in einem organischen Medium, vorzugsweise einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, oder einem anderen nichtketonischen Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, einer organischen Säure, wie Essigsäure, durchgeführt. Zweckmäßig wird die Kondensation katalysiert, z. B. mit einem Alkalimetallniederalkylat, z. B. Natriumäthylat, einem Alkalihydroxyd oder einem quaternären Ammoniumhydroxyd, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxyd oder mit p-Toluolsulfonsäure.

Wird für das Methyl- oder Äthyl-vinyl-keton oder für das Methyl- oder Äthyl-äthinyl-keton eine diese Verbindungen liefernde Vorstufe eingesetzt, wird die Kondensation zweckmäßig unter alkalischen Bedingungen durchgeführt. Wie oben aufgezeigt, sind solche Vorstufen l-Dialkylamino-butan(bzw. pentan)-3-on und Methyl-(oder Äthyl)-/?-dialkylaminovinyl-keton. Bevorzugte Dialkylaminogruppen sind Niederalkylaminogruppen, wie Dimethylamino, Diäthylamino, Piperidino oder Morpholino. Bevorzugte quaternäre Ammoniumsalze solcher tertiärer Aminogruppen sind die mit Niederalky!halogeniden, wie Methyljodid, gebildeten.

Werden Methyl-vinyl-keton, Äthyl-vinyl-keton, l-Brombutan-3-on oder l-Brompentan-3-oh als Reaktionspartner in die Kondensation eingesetzt, erfolgt der Ringschluß des die 3-Oxogruppe enthaltenden Ringes A des gewünschten 9/?,10a-Steroids der Formein I oder II gleichzeitig mit der Kondensation. Werden jedoch z. B. l,3-Dichlorbuten-(2) oder 1,3-Dichlorpenten-(2) als Reaktionspartner eingesetzt, kann die 3-Oxogruppierung durch Behandlung mit einer

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starken Säure, vorzugsweise einer konzentrierten Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, erhalten werden. Es ist zu bemerken, daß l,3-Dichlor-buten-(2) und l,3-Dichlor-penten-(2) nicht als Reaktionspartner für die 17a-Niederalkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Verbindungen der FormeHII verwendet werden können. Wird ein sich vom Butan herleitender Reaktionspartner, d. h. ein solcher mit einer C₄-KeUe verwendet, so werden Verbindungen der Formeln I und II mit Y = Wasserstoff erhalten. Analog gibt ein sich vom Pentan ableitender Reaktionspartner eine Verbindung der Formeln I und II mit Y = Methyl.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es weiterhin möglich, Verbindungen der Formeln I und II herzustellen, in denen der Α-Ring neben der Doppelbindung in 4(5)-Stellung eine weitere Doppelbindung in 1(2)-Stellung enthält. Solche den Verbindungen der Formeln I und II entsprechende 1,4-Diene können durch Kondensation von Verbindungen der Formeln III und IV mit einem Niederalkyläthinyl-keton erhalten werden. Die Kondensationsbedingungen sind hierbei die gleichen wie zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II.

Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen kann auf die belgische Patentschrift 663 197 verwiesen werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Unter »Pregnanen« sind Verbindungen der 17/5-Pregnanreihe zu verstehen, soweit nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1

Zu 132 mg 17a-Äthyl-17^-hydroxy-desA-9/3,10/S-androstan-5-on in 12,5 ml absolutem Äthanol, das 34 mg Natriumäthylat enthielt, wurden 0,15 ml frisch destilliertes Methylvinylketon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt, danach gekühlt, mit 0,1 ml Eisessig versetzt und in 11 Äther gegossen. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Fluoreszenzsilicagel mit 60% Äthylacetat, 40% Heptan als Solvens chromatographiert. Der fluoreszierende Teil der Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert; der nach Eindampfen des Extraktes erhaltene Rückstand wurde zuerst aus Petroläther, danach aus reinem Äther kristallisiert und lieferte 17a-Äthyl-9/3,10a-testosteron, Schmelzpunkt 131 bis 135°.

Beispiel 2

Durch Kondensation von 20£-Hydroxy-9/S,10/S-desA-pregnan-5-on mit Methylvinylketon gemäß Beispiel 1 wurde 20/?-Hydroxy-9/?,10a-pregn-4-en-3-on, Schmelzpunkt 176,5bis 178,5°; [a]|⁵ -143°(inChloroform) erhalten.

Beispiel 3

Durch Kondensation von 17a-(Prop-l'-inyl)-17/S-hydroxy-9/?,10/?-desA-androstan-5-on _mjt Methylvinylketon gemäß Beispiel 1 wird 17a-(Prop-l'-inyl)-17/?-hydroxy-9/J,10u-androstan-4-en-3-on, Schmelzpunkt 164 bis 165°, erhalten.

Beispiel 4

Durch Kondensation von 17a-(2'-Methyl-prop-

2'-enyl)-17/3-hydroxy-9/S,10/?-desA-androstan-5-on mit Methylvinylketon gemäß Beispiel 1 wird 17a-(2'-Me-

iο thyl-prop-2'-enyl)-17/3-hydroxy-9/S, 1 Oa-androst-4-en-3-on, Schmelzpunkt 106 bis 108°, erhalten.

B e i s ρ i e 1 5

Durch Kondensation von na-Methyl-17/S-hydroxydesA-9/?,10/?-androstan-5-on mit Methylvinylketon gemäß Beispiel 1 wird 17a-Methyl-9jS,10a-testosteron, Schmelzpunkt 128 bis 129°, erhalten.

Beispiel6

20/?-Hydroxy-9/?,10ß-desA-pregnan-5-on (hergestellt durch Hydrieren von 1 g 20/?-Hydroxy-desA-pregn-9-en-5-on mit einem Rhodium-Aluminiumoxyd-Katalysator in salzsaurem Äthanol) wird unter Erwärmen in 3 ml Benzol gelöst. Nach Abkühlen wird die Lösung mit 3 ml einer benzolischen Natrium-tert.-amylatlösung (einem 50%igen Überschuß entsprechend) unter Stickstoffatmosphäre versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Im Verlauf von 2 Stunden werden dann 3 g 4-Diäthylaminobutan-2-on, gelöst in 4 ml Benzol, in sechs gleichen Portionen zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Eisessig angesäuert, in Äther aufgenommen, mit 2-N wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Eindampfen der Lösung erhaltene gelbe öl wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und durch Zusatz von 1 ml Chromsäure in Eisessig oxydiert. Aufarbeitung des Reaktionsgemisches liefert 9/?,10a-Pregn-4-en-3,20-dion vom Schmelzpunkt 163 bis 164°.

B ei s pi e1 7

Ig n/J-Hydroxy-desA^&lO/S-androstan-S-on werden in 50 ml Benzol gelöst. Danach werden 20 ml Lösungsmittel abdestilliert, das Reaktionsgefäß wird mit Stickstoff gespült und die Lösung mit 25 mg Kalium-tert.-butylat versetzt. Danach werden weitere 10 ml Lösungsmittel abdestilliert, und im Verlauf einer Stunde wird unter Rühren und Erhitzen zum Rückfluß eine Lösung von 0,5 ml 4-Diäthylaminobutan-2-on in 10 ml Benzol nach und nach zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt, danach gekühlt und über 10 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität III) filtriert. Man wäscht mit 100 ml Äther nach und dampft die Filtrate ein. Das gelbe Reaktionsprodukt wird in 30 ml Benzol gelöst und an 100 g Aluminiumoxyd (neutral; Aktivität III) chromatographiert. Elution mit Benzol—Äther (19:1) liefert in zehn 100-ml-Fraktionen etwas nicht umgesetztes Ausgangsmaterial. Weitere Elution mit Benzoläther (9:1), (4:1),

(2:1) liefert in sechs
9/?,10a-Testosteron.

Fraktionen zu 100 ml

B e i s ρ i je 1 8

Zu einem Gemisch von 1 g 17ß-hydroxy-desA-9/3,10/3-androstan-5-on und 20 mg Kaliumhydroxyd in 30 ml tert.-Butanol wird bei 50° im Verlauf von 30 Minuten unter Stickstoff und Rühren eine Lösung von 0,3 g (4-N-pyrrolidyl)butan-2-on gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 50° gerührt und dann auf 20° abgekühlt. Danach setzt man 0,1 ml Eisessig zu und dampft unter vermindertem Druck bei 30° ein. Das Rohprodukt wird, wie im Beispiel 7 beschrieben, chromatographiert und liefert 9^,1Oa-Testosteron.

Beispiel 9

100 mg 20/?-Hydroxy-9/?,10/?-desA-pregnan-5-on und 0,15 ml frisch destilliertes l,3-Dichlor-2-buten (Siedepunkt 130°) in 0,3 ml trockenem Benzol werden im Eisbad gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird in Stickstoff-Atmosphäre mit 0,3 ml einer Lösung von Natrium-tertAmylat versetzt, die durch Rückflußerhitzen von 4,41 g tertAmylalkohol und 25 ml trockenem Benzol über 1,77 g Natrium in Stickstoffatmosphäre erhalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 7 ml Benzol verdünnt, mit 2 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf 2 ml eingeengt. Chromatographie der so erhaltenen Lösung an 50 g Kieselsäure mit 1 % Äthylacetat in Benzol als Elutionsmittel liefert ein Gemisch von 3-Chlor-20/^hydroxy-3-methyl-3,5-seco-9/5,10a-A-nor-pregn-2-en-5-on und dem entsprechenden 10/Msomeren. Die so erhaltene Substanz wird in Methylenchlorid gelöst, mit Chromsäurelösung (40 mg Chromdioxid in 0,2 ml Wasser und 2 ml Essigsäure) oxydiert. Das so erhaltene S-Chlor-S-methyl-S.S-seco-^/^lOa-A-norpregn-2-en-5,20-dion wird in einem gleichen Volumen kalter konzentrierter Schwefelsäure gelöst, mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert und in Benzol in Gegenwart von p-ToluolsuIfonsäure 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dünnschichtchromatographie des erhaltenen Öls liefert 9/9,10a- Progesteron.

Beispiel 10

Eine Lösung von 20/J-Hydroxy-9/3,10/?-desA-pregnan-5-on (hergestellt durch Hydrierung von 1,2 g 20/S - Hydroxy - desA - pregn - 9 - en - 5 - on) in 5 ml Benzol wird mit 3 ml einer benzolischen Natriumtert.-Amylatlösung (in etwa 50% Überschuß entsprechender Menge) in der Kälte unter Stickstoffatmo- sphäre versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen und gibt dann 6 g 4-Diäthylamino-butan-2-on-methojodid als Suspension in 5ml Benzol im Verlauf von 2Stunden in sechs gleichen Portionen dazu. Die erhaltene Suspension wird über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Essigsäure angesäuert, in Äther aufgenommen, mit 2-N wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Eindampfen als gelbes öl erhaltene Produkt wird, wie im Beispiel 18 beschrieben, mit Chromsäure oxydiert. Man erhält 9/?,10a-Progesteron.

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Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-,:1⁴- bzw. /J^1>4-9/?,10a-Steroiden der Androstan- und Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 9/J,10/?-desA-androstan-5-on der Formel