DE1768162A1 - Neue 18-Nor-14ss-pregnano-[13,14-f]-hexahydro-1,4-oxazepine - Google Patents

Description

Äi'Nc: ag Berlin, den 15. April 197o

Neue 18-A^Tor-14ß-pregnano-/l3>14--f_7-

hexahydro-1,4-oxazepine

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 18-Nor-14ß-pregnano- /13,lA-£j/-hexahyäTO~l, 4—oxazepine der Teilformel

w ) ^UJ ^τ

worin X eine Ketogruppe oder <CT (~0Ro ist α- oder ß-

^0R2

ständig und Rp ist ein Wasserstoffatom oder ein Acyl-, ein Alkyl- oder ein Tetrahydropyranylresi), R-, Wasserstoff, ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylodcr ein Acylre^t, C_1i:....C_v, . -·4.χ· j. j

^d 16 1/ eine gesattigte oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, Y ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine -OR-,-Gruppe (R, = Wasserstoff, ein Acylrest, eine Alkylgruppe oder ein Tetrahydropyranylrest) und W den Steroidrest, der in den Ringen A, B und C beliebig substituiert sein kann, bedeuten und deren Ammoniumsalze.

Der Steroidrest W kann zusätzliche Substituenten in den

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Ringen A, B und C enthalten, wie beispielsweise freie oder funktionell abgewandelte, vorzugsweise veresterte Hydroxylgruppen in 1-, 3-, 7-, 9- und 11-Stellung, Ketogruppen in ;>-, 6-, 7- oder 11-Stellung, Epoxyringe, insbesondere in 9,11-Stellung, Halogenatome, vorzugsweise Chlor oder Fluor in z.B. 6- und 9-Stellung, und vorzugsweise niedere Alkylgruppen in 1-, 2-, 6- oder 7-Stellung. Sind die Ringe A und B cis-verknüpft, so können die gleichzeitig anwesende 3-Keto gruppe und die 9a-Hydroxylgruppe auch über eine Halbacetalbindung miteinander verknüpft sein. Ausserdem kann der Steroidrest W zusätzliche Doppelbindungen enthalten in 1,2-, 4,5-, 5,6-, 6,7-, 7,8- oder 9»11-Stellung. Bevorzugte Steroidreste W sind z.B.

worin U die Gruppierung

("OR/ i·³^ ^a~ oder ß-ständig

und R. ist ein V/asserstoffatom oder ein Acyl-, ein Alkyl- oder der Tetrahydropyranylrest) oder C=O, wobei die Ketogruppe auch in ketalisierter Form vorliegen kann, C, . .. .C_c bzw. C_K ....C_g gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen, V....C» die Gruppierung -C₇-C_QH<J C₇H-C₈H^ (-OR^ hat die gleiche Bedeutung wie -OR.)

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II odor -C₇=CqC, und Z die Gruppierung G^ (OR- ist α- oder

ß-ständig und R^ ist ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest) oder C=O bedeuten und ein 5-ständiges Η-Atom α- oder ßkonfiguriert sein kann.

Als bevorzugte Alkylgruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen -gleichgültig ob 3ie C-, 0- oder N-verknüpft sind- kommen insbesondere niedere Alkylgruppen infrage, wie zum Beispiel M die Methyl-, Äthyl- und Propylgruppe oder in üblicher Weise substituierte Alkylreste wie z.B. der Benzylrest.

Ist der Alkylrest ein Ätherrest, so kann diese Alkylgruppe auch durch weitere Sauerstoffatome unterbrochen sein. Bevorzugte Äthergruppen dieser Art sind beispielsweise die -O.CHp·

O.CH, oder -0.C₀H..OCH,-Reste.
3 2 4 3

Als geeignete Reste R^ seien noch zusätzlich beispielsweise

genannt der iso-Propyl-, tert.-Butyl-, Propenyl-, iso-Propenyl-, ™ Methallyl-, Vinyl-, .Alkyl-, Äthinyl-Rest.

Die Acylgruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen leiten sich her von Carbonsäuren, wie sie üblicherweise zur Veresterung von freien Hydroxylgruppen in der Steroidchemie verwendet werden. Sie können geradkettig oder verzweigtkettig, gesättigt oder ungesättigt, ein- oder mehrbasisch sein. Bevorzugt sind die Acylreste von Carbonsäuren mit 1-11 'Kohlenetoffatomen.

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Beispielsweise genannt seien Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Chloressigsäure, Oxyessigsäure, Aminoessigsäuro, Diäthylessigsäure, TrimethyleBsigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylessigsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, Bernsteinaäure u.a.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken blutdrucksenkend und diuratisch, besitzen eine positive inotrope und myotrope Wirkung und fördern die Herzkranzgefäßdurchblutung und das Schlagminutenvolumen des Herzens.

Im medizinischen Gebrauch sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere bei Herzinsuffizienzen angewandt werden. Sie können parenteral, vorzugsweise eubcutan, oder auch per os, z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Emulsionen, appliziert werden.

Weiter betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen von der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Teilformel

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(II)

worin 0-^....C₁-, R₁, X, Y und V/ die oben angegebene Bedeutung haben und T ein Yfasserstoffatom, den Acyl-, einen Sulfonsäure- oder den Tetrahydropyranylrest und entweder Cn· ···(/·,, oder C_{1 λ} ... .C-, _c eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung und, v,^renn C _Q. . . .C₁ „ . . . .C-, _c gesättigte

o———— 14 J-P

Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen sind, P eine α- oder ßständige Hydroxylgruppe darstellen, in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart cyclisierender Reagenzien bei einer Reaktionstemperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels unter Ausbildung eines /I'3,14-f_7 -Wexahydro-l^-oxazepinringes umsetzt und gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Yfeise anwesende funktionell abgev/andelte Hydroxyl- oder Ketogruppen hydrolysiert, freie Hydroxylgruppen verestert oder vcräthert oder zur Ketogruppe oxydiert, anwesende Ketogruppen oder Kohlen^tüff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduziert, an eine anwesende Δ -Doppolbindung R-. .0H anlagert, wenn C-jr . · · ·0·ι7 gesättigt ist, die Δ -Doppelbindung einführt, anwesende Doppolbindungen epoxydiert, in 9a-8tellung ein vorzugsweise Chlor- oder Bromatom einführt und/oder das Primär produkt in sein Amnioniunisalz überführt.

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Diι- erfindungsgemäßc Ringschlußreaktion, wobei ein entsprechendes Ausgangssteroid der Pregnanreihe in ein entsprechendes /l5»14-f_7~Hexahydro-l,4-oxazepin umgewandelt wird, ist neu.

Für die glatte Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I, d.h. daß die gewünschte Cyclisierung selektiv am C-,. angreift, ist es notwendig, das Kohlenstoffatom C,. in geeigneter Weise zu aktivieren. Diese Aktivierung des Kohlenstoffatoms C^, kann auf verschiedene Weise erreicht werden und bestimmt im Wesentlichen die Wahl der cyclisierenden Reagenzien. Die bevorzugte Ausführungsform - insbesondere auch im Hinblick auf das am zweckmäßigsten geeignete cyclisierende Reagenz -für das jeweilige Ausgangssteroid wird bestimmt von dem im Molekül

Bedingungen .

anwesenden Substituenten. Die zweckmäßigete~nYicohnen gegebenenfalls durch einfache Vorversuche, wie sie für Cyclisierungsreaktionen dem experimentell arbeitenden Fachmann allgemein bekannt sind, ermittelt werden.

Werden Ausgangssteroide verwendet, in denen entweder Cq. . . .0·, , oder C-,.... .C-, c eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ist, werden für die erfindungsgemäße Ringschlüßreaktion Reaktionsbedingungen gewählt, wie sie in üblicher Weise für nucleophile Addition-Reaktionen angewandt werden. Bei Anwe~ senheit einer Δ -Doppelbindung im Ausgangsprodukt wird ·

— 7 — . 1 098 An/165 5

ν-; «■ ■ »■■ -'»■■' it

das C-, ,-Kohlenstoffatom durch eine zusätzliche Δ -Doppelbindung oder vorzugsweise durch eine gleichzeitig anwesende Δ -20-Ketogruppierung aktiviert. Enthält das Ausgangsprodukt eine Og... .C-, ,-Doppelbindung, erfolgt die Aktivierung des C-,,-Kohlenstoffatoms zweckmäßigerweise durch die gleichzeitige Anwesenheit einer 7-Btändigen Ketogruppe. Die C-, *-Aktivierung der Δ '-AuBgangssteroide kann aber auch durch die Anwesenheit eines 7-ßtändigen Bromatoms oder Acyloxyrestes, z.B. Acetoxyrestes, erreicht werden. Ist in dem erfindungsgemäß einzusetzenden Ausgangsprodukt Oq... .C-..... . Ο-,ε eine gesättigte Kohlenstoffkette, wird die Aktivierung des C₁₄-Kohlenstoffatoms dadurch erzielt, daß P eine vorzugsweise freie oder auch veresterte Hydroxylgruppe ist. Der gewünschte Ringschluß wird dann dadurch erzielt, daß man auf das Ausgangsßteroid wasserabspaltende Reagenzien einwirken läßt.

Bevorzugte Ausführungsformen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Pregnanverbindung der Formel

OT

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worin R-, und W die oben genannte Bedeutung haben und T ein Wasserotoffatom, einen Acylrcst oder SuIfouäurcreut und Y'WaaoerDtoff oder, einen vorzugsweise niederen Alkylrost bedeuten, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer Base bei einer Reaktionstemperatur von etwa 0° C bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels umsetzt, oder
b) eine Pregnanverbindung der Formel

•i^.

Y (IV) ,

worin R-, , T, X und Y die oben genannte Bedeutung haben und W den W entsprechenden beliebigen Steroidrest bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels cyclioiert, oder
c) eine Pregnanverbindung der Formel

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OT¹

q -

BAD ORtGtNAL

worin R-, und V/ die oben genannte Bedeutung haben und ϊ'οπη Wasserstoffatom oder einen Sulfosäurerest bedeutet und die 14-OH-Gruppe α- oder ß-ständig ist, in Gegenwart eines

/θ C_? vor^ursv/e"i_nc/ Lösungsmittels bei einer Reaktionstemperatur zwiscnün^ov.vu

Raumtemperatur, und dem Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels mit einem wasserabspaltenden Reagenz umsetzt, oder
d) ein"Pregnanderivat der Formel

(VI)

worin R₁ und W^fdie oben genannte Bedeutung haben, X'eine ketalisierte Ketogruppe oder die<^ -Gruppe und E ein

Bromatom oder einen Acyloxyrest, vorzugsweise Acetoxyrest, bedeuten, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° C :und etwa 70° C cyclisiert,

und gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise anwesende funktionoll abgewandelte Hydroxyl- oder Ketogruppen hydrolysiert, freie Hydroxylgruppen verestert oder vnräthert oder zur Ketogruppe oxydiert, anwesende Ketogruppon .oder Kohlen-

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- 10 _BAD

stoff-Kohlenatoff-Doppolbindungen reduziert, an eine anwesende Δ -Doppelbindung IU. OH anlagert, wenn C-, r . . . ·0γη gesättigt ist, die Δ -Doppelbindung einführt, anwesende Doppelbindungen tipoxydiert, in 9oc-Stellung ein vorzugsweise Chlor- oder Bromatom einführt,und/oder das Primärprodukt in sein Aimnoniumsalz überführt. . *

Erfolgt die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I nach der Verfahrensvariante a) wird da» AUfSgangS'-steroid, in dem die Hydroxylgruppe der IJ-ständigen Seitenkette in freier oder veresterter Form, z.B. als Acetoxygruppe_r vorliegt, in einem organischen Lösungsmittel gelöst. AIa LösuaagS'-mittel sind neutral und basisch reagierende Lösungsmittel geeignet. Als neutral reagierende Lösungsmittel werden vorzugsweise Dioxan, Tetrahydrofuran,, tert.-Butan«!, jfct&er* Dimethyl— sulfoxyd, Dimethylformamid u.a. verwendet- Werden, basische Lösungsmittel angewandt, wie z.B. Pyridin, Piperidin, Lutidin, Collidin, Triethylamin u.a., so können diese sowohl die Funktioa als Lösungsmittel als auch als Base erfüllen. Als Basen kommen· alle inf rage, die der Fachmann üblicherweise zur Bi*rchführun{j, einer nucleophilen Addition benutzt. Beis-pielaw«ise genannt seien hier Alkylihydroxyde , Alkalicarb-onate und AIk^lihydrogencarbonate wie z.B. Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natrium»- hydrogencarbonat, die dem Reaktionsgemisch in pulverisierter οώβν gelöster Form zugesetzt werden. Geeignete organische, bas-isehe Reagenzien sind- insbesondere die bereits o-b-en genannten Gleichfalls gut geeignet 3ind die Salze, vorzugsweise Alkalisalze *

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•r 11 -

BAD OnKaINAL

vnrzweigtkettiger Alkohole wie z.B. Kolium-tert.-Butylat. Die Reaktion kann durchgeführt werden bei etwa 0 C oder auch bei erhöhter Reaktionstemperatur, z.B. bei der Siedetemperatur dee angewandten Lösungsmittels. Vorzugsweise beträgt sie etwa 30 - 80° G. Um den Endpunkt der Umsetzung genau bestimmen zu können, wird der Reaktionsablauf zweckmäßigerweise in Dünnschichtchromatogramm analytisch bestimmt.

Die Cyclisierung gemäß Verfahrensvariante b) erfolgt in analoger Weise wie sie für die Ausführungsform a) erläutert wurde.

Pur die Ausführungsform gemäß Verfahrensvariante c) kann die Hydroxylgruppe der 13-ständigen Seitenketten in freier oder veresterter Form, wobei als Esterrest ein Sulfonsäurerest infrage kommt, vorliegen. Man löst das Ausgangsprodukt in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Ä'thylenchlorid, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform u.a., und läßt darauf in an sich bekannter V/eise ein wasserabspaltendes Reagenz, wie beispielsweise Thionylchlorid, Phosphoroxychloride Perchlorsäure, konzentrierte Schwefelsäure, Chlor-Wasserstoff, längere Zeit bei Raumtemperatur oder erhöhter fteaktionsteraperatur, z.B,

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BAD OF.KätNAL

Oia zur ijicüo temperatur des Lösungsmittels^ einwirken. Jiine bcvoräugte AusfünrungDforr.i besteht darin, daß man auf das in üinor organischen Base, a.B. !Pyridin oder Collidin, Piperidin, Triäthylarnin, gelöste ΰϊοΐ ein Suifosäurechlorid, wie z.3. p-Toluolsulfosäurechlorid u.a., einwirken läßt.

t unter diesen Reaktionsbedingungen erfolgt der Ringschiuß

bereits bei Raumtemperatur.

Erfolgt die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I gemäß der Verfahrensvariante d) ,· so .werden die "günstigsten Reaktbnsbedingungen mitbestimmt durch die Art , des ijubstituenten am kohlenstoffatom C₇, Ist der Substituen-u E ein J3romatofii ist die erfindungsgemäße basische Cyclisierung unter Anwendung sehr milder Reaktionsbedingungen glatt durchführbar. Sine bevorzugte Ausführungsform besteht zum Beispiel darin, daj3 man auf das Ausgangsprodukt in niederen aliphatischen Ketonen wie vorzugsweise Aceton, Xethyläthyiketon, Di-Il thy !keton eine basish reagierende S.ii Server bindung, v/ie z.3. fjilberozyd, Silbercarbonat, bei etv/a Rauratempera.tur bis etwa 4O⁰C einwirken läßt. Ist der Substituent S jedoch ein Acyloxyrest, z.3. ein Acetoxyrest, wird für die Cyclisierungsreaktion vorzugsweise Kalium-1ert.-batylat in Diiaethylsulfoxyd, Dimethylformamid, tert.- 3utan±ü u.a. angev/andt.

Alle erfindungsgeraäßen Cyclisierungsreaktionen gemäß der /erfahrensvarianten a) - d) können grundsätzlich auch .in

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I5

BAD ORIGINAL

Gegenwart von Luftsauerstoff durchgeführt werden. Um Nebenreaktionen weitest möglich zu vermeiden, werden alle Umsetzungen «wockinäßigerweise unter Ausschluß von Luftsauerstoff und vorzugsweise in Gegenwart einer Schutzgasatmosphäre, wie z.B. Stickstoff oder Argon, durchgeführt.

Die nach der Cyclisierungsreaktion sich gewünschtenfalls anschließenden Reaktionen werden nach an sich bekannten Arbeits,- ^ methoden durchgeführt. ·

War es notwendig bzw. zweckmäßig vor der Ringschlußreaktion eine im Ausgangsprodukt anwesende Ketogruppe, z.B. die 3- oder 20-ständige Ketogruppe, intermediär' zu schützen, z.B. vorzugsweise durch Ketalisierung mittels Äthylenglykol, wird die Schutzgruppe durch saure Hydrolyse in z.B. Aceton oder Methanol in Gegenwart geringer Mengen einer Säure, wie HpSO., HCl, p-Toluolsulfonsäure oder Oxalsäure, abgespalten.

.Die Reduktion anwesender Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel-

/ 5 16 bindungen, z.B. einer Δ - oder Δ - oder Δ -Doppelbindung . oder einer Ketogruppe, z.B. der 3- oder 20-Ketogruppe, erfolgt zweckmäßigerweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von vorzugsv/eise Edelmetallkatalysatoren, z.B. Platin- oder Palladiumkatalysaooren, die gewünschtenfalls ■ auch auf den üblichen Trägersubstanzen niedergeschlagen sein können·, wie z.B. PtOp oder Pd auf Kohle oder Pd auf CaCOv. Die Reduktion einer Ketogruppe' kann aber auch in ·

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gleich guter Weise mittels Ketallhydriden, wie 2.B. Nacriumborhydrid oder Lithiumalurainiumhydrid, erfolgen.

Die nachträgliche Einführung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung erfolgt ebenfalls nach Methoden, wie.sie dem Fachmann dafür allgemein bekannt sind. Es können vor- _t zugsweiae chemische, z.B. Bromierung gefolgt von einer Kalogenbrorawasserstoffabspaltung,oder aber auch mikro-Mologiuche Arbeitsmethoden angewandt werden. Die nachträgliche Einführung einer Δ °-Doppelbindung erfolgt beispielsweise dadurch, daß man zunächst in 17ct-Stellung bromiert, z.B. mittels Cu(ll)-bromid bei erhöhter Reaktionstemperatur, und anschließend in üblicher Weise HBr abspaltet, zweckmäßigerweise mittels Lithiumcarbonat/Lithiumbromid in Dimethylformamid.

Soll das letzlich gewünschte Verfahrensprodukt in 16-Stellung eine verätherte Hydroxylgruppe enthalten, so kann die Einführung nach erfolgter Cyclisierung in der Weise erfolgen, daß man an die Δ -Doppelbindung in bekannter Weise Alkohol, z.3. Methanol oder Äthanol, anlagert. Dazu wird die Δ _ Verbindung beispielsweise in dem entsprechenden Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol, in Gegenwart von vorzugsweise Pottasche etwa 1-5 Stunden auf 40 0. erwärmt. Andererseits kann eine ursprünglich anwesende 16-Hydroxygruppe, 16-Acyloxygruppe, z.B. 16-Acetoxygruppe_/oder eine 16-Alkoxygruppe, z.B. die 16-Methoxygruppe, zwecks Einführung der Δ °-Doppel-

bindung wieder abgespalten werden, indem man die entsprechend substituierte Verbindung, z.B. in wässerigem Dioxan und in Gegenwart von Alkali, vorzugsweise KaOII, unter Rückfluß erhitzt.

Die nachträgliche Einfuhrung einer vorzugsweise niederen Alkylgruppe, z.B. der Methylgruppe, erfolgt ebenfalls in * an sich bekannter Weise. SoII sie beispielsweise in 16-Stellung substituiert sein, erfolgt diese Alkyleinführung vorzugsweise derart, daß man auf die im Molekül anwesende Δ -20-Ketogruppierung in bekannter V/eise Alkylmagnesiumhalogenid, z.B. Methylmagnesiumhalogenid, in Gegenwart von Cu-I-Chlorid einwirken läßt.

Die gewünschtenfalls anschließende Hydrolyse funktionell abgewandelter Hydroxylgruppen, wie die Verseifung von Acyloxygruppen oder Abspaltung von Ätherresten, wie z.B. die Abspaltung eines Tetrahydropyranylrestes, und die Veresterung oder Verätherung freier Hydroxylgruppen erfolgt ebenfalls nach Methoden, wie man sie üblicherweise in der Steroidchemie anwendet.

Sollen die gewünschten Verfahrensprodukte oder auch schon die erfindungsgemäß verwandten Ausgangsprodukte einen-Epoxyring, z.B. in 9,11- oder 16,17-Stellung enthalten, so erfolgt die Einführung dieses Epoxyringes nach den in der St'eroidehemie dafür allgemein bekannten Arbeitsmethoden. Beispielsweise angeführt seien hier die Einwirkung von

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Persäuren oder PeiOxyden auf die entsprechenden .Doppelbindungen, z.B. die Δ-^ '- oder Δ -Doppelbindung.

Die 16,17-Epoxygruppe, die z.B. durch Peroxydeinwirkung auf die Δ -Doppelbindung eingeführt wird, ist auch als Schutzgruppe für die Δ °-Doppelbindung geeignet, weil sie, z.^lB. .mittels Chrom-II-Salzen, vorzugsweise mit Chrom-II-chlorid in Essigsäure bei Raumtemperatur, unter Rückbildung der Δ °- Doppelbindung wieder abspaltbar ist. Außerdem ist·die 16,17-Epoxygruppe gut geeignet, um nachträglich eine 16a~ständige Kydoxylgruppe einzuführen, z.B. indem man das 16,17-Epoxy umsetzt mit Chrom-II-Salzen, vorzugsweise mit Chrom-II-acetat in Essigsäure bei Raumtemperatur.

Die Epoxydgruppen sind auch gut zur nachträglichen Einführung eines Halogenatoms geeignet. So erhält man aus z.B. 9,11-Epoxyd.en durch Behandlung mit z.B. Mineralsäuren' wie Chlor- oder Fluorwasserstoffsäure in bekannter V/eise die entsprechenden Il-Hydroxy-Qct-Halo-Verbindungen.

Soll das letztlich gewünschte Verfahrensprodukt eine llß-Hydroxy-9tt-Brom- bzw. Chlorverbindung sein, erhält man die aus der entsprechenden Δ'¹'' ''-Verbindung, indem man auf die Δ·^" '-Doppelbindung in bekannter Weise ein z.B. Acylirnid wie N-Brom- bzw. N-Chlorsuccinimid oder ein Acylamid wie N-Broin- oder N-Chloracetamid in z.B. Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran einwirken läßt.

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BAD

Solion die primär entstandenen freien Basen in die Salze übergeführt werden, so erfolgt die Salzbildung ebenfalls nach den dafür gebräuchlichen Methoden·, Zweckmäßigerweise wird die Base in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther oder Tetrahydrofuran oder Ge-r mischen davon gelöst- und mit der letztlich gewünscnten » Säure, z.B. durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas, behandelt. Geeignete Salze sind beispielsweise auch die Perchlorate, Sulfate, Gluconate, Citronate und auch die.· Salze mit organischen Säuren wie Essigsäure, Bernseinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfosäure, wie z.B. Methansulfosäure und p-Toluolsulfosäure. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sollen unter dem Begriff "Salze" auch die quaternären Ammoniumsalze verstanden sein. Dies erhält man ebenfalls in üblicher Weise, indem man z.B. die entsprechende freie Base mit .einem Alky!halogenid, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, in Gegenwart von Alkohol als Lösungsmittel umsetzt. Die gewünschte Salzbildung kann selbstverständlich auch unter Verwendung basischer Ionenaustauscher in üblicher V/üise erzielt werden.

Die für nie Herstellung der erfindungsgemaSen, neuen Verbindungen der Formel I benötigten Ausgangssteroide der allgemeinen Formel Il sind ebenfalls nicht vorbeschrieben. Ihre Herstellung kann z.B. in der Weise erfolgen, daß ein Wasserstoffatorn der 13ß~ständigen MLthy!gruppe eines entsprechenden Steroids, in dem der·Hing A, B und-G dem

·'■ 109840/165 5 _ ib -

■■■■■-■..■ BAD OP-Ks^--⁴

Substifcuenten W der Formel I entspricht, unter Anwendung

der dafür an sich bekannten Arbeitsmethoden durch einen ß-Hydroxyäthylamino- öder einen N-Alkyl-ß-hydroxyätnylaminorest (die N-Alkylgruppe entspricht R-,) substituiert. Welche diese an sich bekannten Arbeitsmethoden die zweckmäßigste ist zur Herstellung eines bestimmten Ausgangs produk¹-tes der allgemeinen Formel II ist im wesentlichen davon abhängig, ob die erfindungsgemäße Cyclisierung unter'Verwendung eines Aus'gangssteroids, das eine Δ ^ -, Δ ^ '-Doppelbindung oder 14-Hydroxylgruppe enthält, durchgeführt v/i? und in welcher Weise das am Ringschluß direkt beteiligte C-j. aktiviert ist.

Bevorzugt geeignete Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II „ sind beispielsweise:

A. 3ß-Acetoxy-18-(methyl-2'-acetoxyäthyl-amino)-pregna-5,l6-dien-20-on

3ß-Aeetoxy-18-(methyl-2'-acetoxyathylamino)-5,14-16-pregnatrien-20-on

3. 3a,Ila-I)iacetoxy-l8-(jr.ethyl-2'-acetoxyathylamino)-5ßpregna-14_rIö-dien-20-on

C. 3ß,2.0a(und 20ß)-Dihydroxy-18-(2'-rhydroxyäthylamino-5a-pregn^8(l4)-en-7-on

D. 20a~(und 20ß-)-IIydroxy-18-methyl-(2'-hydroxyäthylarnino)-

-'19 -

INSPECTED

_ I₉ -

20a-(und20ß)-(2⁽,2',2'-Trichloräthylcarbonylöxy)-16-(2* ,2* _t2·-triehloräthoxycarbonyloxyäthyl-2',2·,2-V-trichloräbhoxycarbonyl-amiTio)-5ß-pregn-8(l4)-en-3j7-ciion

E. 14-Hyroxy-3a-acetoxy-18-(methyl~2'-hydroxyäthylainino)-

5ß,14ß-pregnan-2O~on

F. 14-Hydroxy-18-(raethyl-2'~hydroxyäthylainino)-4-pi^<egnen-3,20-dion

G. 18-(Methyl-2'-acetoxyäthylamino)-pregna-4,7-dien-3,20-äion und

7-Bromo-3,20-bisäthy lend ioxy-18- (nie thyl-2 ♦ -hydr oxyäthylamino)-pregn-8(14)-en

H. 5-,20-(Bisäthylenäioxy-7-acetoxy-18-(niethyl-2'-hydroxyäthylaraino)-pregn-8(l4)-en ·

Zur weiteren Erläuterung, wie die Ausgangsprodukte herge^ stellt werden können, soll im folgenden die Herstellung der unter A bis H genannten Ausgangsverbindungen beschrieben werden:

A-, Die Umsetzung von 3ß-Acetoxy-pregn-5-en-2Ö-ol mit Nitrosylchlorid in iyridin ergibt den 2O-Nitritester, der photoohemisch in das 18-Oxim-Derivat umgewandelt wird. Reduktion des Oxims mit Wasserstoff/Raney-Nickel, Umsetzung mit ß-Chloräthylacetat und nachfolgende Reaktion mit Forroaldehyd/Ameisensäure fürht zum tertiären Amin, aus dessen Oxydation mit CrO, in Pyridin das gesättigte 20-Keton erhalten wird 109840/1655

^WlrCU - 20 -

l;ror.iiorun;; «jit CuBr₂ in Xethrjiol ergibt daa 17-iJro:.;-20-Koton, mo den ohne Icolierun^ sofort LromwaoGorotoff abgespalten wird. Durch chroiaato-jraphiecho Reinigung an ICiendpol wird el r* c 3 ß-Acc toxy-ΐθ- (co thy 1-2 ' -acctoxyäthyl-ataino )-ρι·ο,ν;·^α-5,16-d i cn-2 ο - on e rh a 11 cn.

ϊλίηο Llaang von 9*42 g (2ο nvHol) 3S-AcOtOXy-IK-(Kethy 1-2 '-acevoxyäthyl-aiaino)~5.16-pregnaclien-20-on in 400 wl aba. /■.«hör und 200 ml Eisecßig v/ird mit 15 g Kai iu ma ce tat vorsetzt. ?,άο Gemisch wird auf ca. 2° C abgekühlt und unter Eühren alt einer J.ösung von 3.24 β (20 nüol) Brom Ia 150 al Eieojsoiß innerhalb von 3 l/2 Stunden tropfenweise vorsetzt, ftach ccendoter Zugabe wird in der Kalte für 2 Stunden weiter ßorührt und dann über Nacht bei Zinuortemperatur eichen celacsen· Die Heaktiontilösunß wird alt je 1500 ial ί'ίΐ-her und V.'asöcr verdünnt und in der Kälte durch Zugab© von Kaliumcarbonav leicht basisch goctellt. Die äthericcho Schicht 'wird ssweical alt vqt<1» Kaliumcarbonatlösunc und zv/oituil ait l.'aßücr ßewGSclien, über xiatriuasulfat gotrocicnot und ma Va::üun zur i'rocicno cingeaaepft.. Der zurückbleibende- ächuasi vird in 100 al i'etrachloricohlenötoff gelb'ßt, cdi 7.0 » i-r-Brooeucciniaid und 40 eg 2' .2'-Azabicicobutyror.itril versetzt und unter Argon für 1 o^unde unter Küclwfi'iliß crh.itBt. ifceh dem Abkühlen wird abgonutscht und öac Filt.rat ici Vakuum zur (Trockne eingedampft. Dor iiücJiOtand v.-ird iait K)G ..;! Aceton und 12 g iiairiuajodid vorsetzt und unter Uuhreii ι,ηά Ατ,ζοη für 4 'Stunden unter 2ucJcfluß erhitzt. Donr»ch wird u/;c Volumen auf ca. 60 al reduziert und nach dom Abkühlen uvi'l 400 ul Chloroform versetzt. Die oi^anischo Phaüc wird ■ solange-

109840716SÖ

-21, BAD ORKatNAL

mit verd. iJatriumthiOuulfatloounc gewaschen, bis sie [ jodfrei ist, dann wird noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an 120 g Alox (neutral, Akt.II) chromatographiert.' Zuerst wird die Säure mit Hexan/Benzol-Gemischen und Benzol gewaschen. Das reine 3ß-Acetoxy-18~(methyl~2'-acetoxy-äthyl-amino)-5,14,16-pregnatrien-20-on wird mit Benzol/Essigestergemischen (8:1 bis 2:1) eluiert. ' M

B. 3a,lla-Diacetoxy—5ß-pregnan-20ß-ol(K.Hensler et.al.:

' HeIv.44, 502 (196I) ) wird in' analoger Yfeise wie unter A beschrieben in das 3a, lla-Diacetoxy-18-(methyl-2'-acetoxyäthylamino)-513-pregna~14 ,'16-dion-20-on umgewandelt,

C, 3ß-Acetoxy-5a-pregn-7-en-20-On (C.Djerassi et.al.: J.org. Chem, 16, 754 (1951) ,) wird mit Lithium-tri-t.-butoxyaluminiumhydrid und Tetrahydrofuran zur 20-Hydroxyverbindung _M reduziert, die über das 20-Nitrit in das 18-0xim .überführt wird. Durch Reduktion des Oxims zum Amin, anschließende Umsetzung mit Athylenchlorhydrin und Verseifung des 3-Acetats erhält man 18-(2'-IIydroxyäthylamino-5α-pΓegn-7-en-3ß,20a (und 20ß)-diol. ■

Eine Lösung von 11,31 g (30 Mol) 18-(2'-hydroxyäthylamino)-5a-pregn-7-en-3ß,20a (und 20ß)-diol in 45 ml Pyridin wird mit einem Überschuß an 2',2',2*,-Trichloräthoxycarbonylchlorid (Aldrich) für 12 Stunden bei 15° C gerührt. Das Reak-

t iönoijomiöch wird· unter starkem Rühren ssu 600 ml Edswar.fjcr 10984071655"

- 22 -

gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 360 ml Eisesciig/Tetrachlorkohlenstoff (1:2) eingetragen. Das Gemisch wird unter Rühren bei O⁰C innerhalb von 30 Minuten mit 260 ml einer tert.-Butylchromatlösung versetzt, die aus 75 ml tert.-Butanyol, 225 ml Tetrachlorkohlenstoff und. 40 g Chrombrioxyd frisch bereitet worden war. Die Reaktion wird für 6 Stunden bei 0° C und anschließend 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Tetrachlorkohlenstoff

verdünnt und achtmal mit Wasser gewaschen. ._.'·;:,.··; :_·_ν Nach'Siiociviiuns über Magnosiuaoulfat wird im VaJkihm ο:·..η οααΐΓφΙτ. Der b'lißo Rückstand wird in fc'enig Benzol/lther 0.0:1) gelöst und sur Abtrennung der polaren Nebenprodukte

liber eine Säule von 45 β Al₂O^(noutral_f Akt, I >Il)

filtriert«. Daß Gemisch der 7-Keto-8a,9tt-bz;w. 8oc,14a~oxide wird in Benaol gelöst und an einer Säule von 300 β Florieil lait Hilfe oinco Fi-alctionoßammlero getrennt, Eluiert \;ird ni.it i3enzol und Benaol/lcopropyluther-Gomisehen (Gepicchzuoaramensetsung wurde kontinuierlich von 10:1 auf ca. 1:3 vorändert). Zucrot wird das 7-Koto-Ü.9-oxid und nachher dao ßcwünschto 3.20-(2^l.2'.2'-aⁱrichloriithylcarbonyl)- ' lö~Ö2^f.2 ».2♦-irichloräthocycarbonyloxylithyl-a·.2·.2'-trichloratiioxycarbonylaniino)-8.14-opoxy-5a»ßa-proßnan-7-on cluierü. JiOtzteroo v;lrd in 45 eil Eiöeooig gelönt und mit 1400 mg Sinicctuub versetzt, Die Suoponsion wird unter Argon sum Bückfluß erhitzt und dabei gorlihrt. !lach dom Abkühlen wird der Zink-Dtaub abaentrifuglcrt, die abdekantierto Lücung pit 500 ml V/aGcor und 600 ml Dichloraethan veractzt und mit Kaliumcarbonat

109840/165-5:

BAD ORKStNAL

■ - 23 -■

leicht basisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und viermal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das anfallende rohe 3ß,20oc (und 20ß )-Dihydroxy-18-( 2V-IIyUrOXyBtIIyI-amino)-5a-pregn-8,(14)-en-7-ση wird direkt zur Cyclisierung eingesetzt.

D. Die Umsetzung von 20-Hydroxy-4f6-pregnadien-3-on

(F. Sondheimer et.al. J.Am.Chem.Soc« 75, 5932 (1953) ) ■ ' ■ Ά mit Isopropenylacetat und die nachfolgende vorsichtige' Verseifung mit Natriumbicarbonat in Methanol führt zum 20~Acetoxy-4,7-pregnadien-3-ön, aus dem durch Hydrierung mit 10 $iger Palladium-Kohle die Δ -Doppelbindung entfernt wird.

Die Verseifung mit Kaliumcarbonat in wässrigem Methanol unter Rückfluß ergibt das 20-Hydroxy-5ß-pregn-7-en-3-on, aus dessen Umsetzung mit Nitroxylchlorid in Pyridin, •Bestrahlung des entstandenen 20-Nitritesters und Reduktion Wasserstoff/Rarqy/Nickel das 18-Amino-Derivat erhalten wird. ™ Durch mehrstündiges Kochen des Amins in Aceton mit 2-Chloräthanol unter Zusatz von Kaliumcarbonat erhält man dann das 20-Hydroxy-18-(2'-hydroxyäthyl-amino)-5ß-pi'egn-7-en-3-on.

2.0a-(und 20ß)-Hydroxy-18-(2^l-hydroxyäthyl-amino)*-5ß-pregn-7-en-3-on in 45 ml Pyridin wird mit einem Überschuß an 2,2,2-'frichloräthoxycarbonylchlorid (Aldrich) für 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgeraisch wird

- 24 109840/1655

unter starkem Rühren langsam in 750 ml Eiswasser eingetragen. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen und kurz mit wenig, sehr kaltem absoluten Äther gewaschen. . Das getrocknete Produlkt 20a(und 20ß)-(2',2',2'-Trichloräthylcarbonyloxy)-18-(2',2',2 *-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl-2 % 2 V, 2' -trichloräthoxy carbonylamino) -5ß-pregn-7-en-3-on kann direkt zur Butylehromat-Oxydation, wie unter C beschrieben, eingesetzt werden.

E. ^tt-Acetoxy-Sß-pregnan-^Oß-ol (K.B. Turner et.al.: Am.Soc. 73, 2283 (1951) ) wird in analoger Weise wie unter A beschrieben in das 3a~Ace toxy~18-$nethyl-2 ^.-hydroxyäthylamino) -5ß-pregna-14116-dien-20-on überführt.

800 mg 3«-Äcetoxy-18-{methyl-2^l-hydroxyäthyl-amino)-5ßpregna-14,l^~^äieⁿ-20-on werden mit IQ-Ghlorperbenzoesäure in t-Butanol in das 14_f15ß~Epoxid überführt (U^,- ε_2φ8 = 8300 in Methanol). Aus diesem erhält nan mit Bromwasserstoff in Chloroform das 14ß-Hydroxy-15-bromderivat (U^: ^εΡ41 ^{= 8}^^ in -Methanol) und durch anschließende Hydrierimg in Tetrahydrofuran/Methanol (l:l) mit Pd/CaCO, (lO-prdz.) in Gegenwart von Natriumacetat/Essigsäure 14-Hydroxy-3a-acetoxy-18-(methyl-2^-hydroxyäthylamino)-5ß,14ß-pregnan-20-on als Rohprodukt.

- 25 -

109840/1655

ßnon-2oß-ol [_Cüinelle ilolv. mit Nitrooylchlorid in Syria in zua 2o-j'i.ttrit UDigenctzt, welcheo photocheniicch in- das 18-0xim übergeführt wird, liach Reduktion de« Oxioc zuui AmLn, nachfolgender Umeetzung mit Xthylenchlorhydrin und anschließender IT-Mcthylierung mit Methyl jodid wird daß 3.3-Äthylendioxy-lo-(aothyl-2 ^r-hydroxy.Ithyl-atüino)-5-pregncn~20ß-ol erhalten, in welches nach Oppenauer Oxydation der 20-Kydroxylgruppe und 3-KOtalßpaltung mit Curvuliiria iunata die 14a-Hydroxylgruppe eingeführt · . wird. Man erhält so 14-nydroxy~lß-(raBthyl-2^T-l)ydroxyäthylamino)-4-pregnen~3,2o-dion.

G. 3.3-Athylendioxy-lG(methyl-2·-hydroxyäthyl-aiaino)-5-pregncn-2Oß-ol (Darstellung nach P) wird nach Oppenauer-Oxydation der 2o-Hydroxy!gruppe und Ketalspaltung mit Chloranil in t-Butanol zum"Ia-(Hethyl-2¹-hydroxyäthylaiaino)-pre^na-4.6-dien-3.2o-dion dehydricrt_e Die Utneetzung mit Isopropenylacetat und die ßnociiließonde vorsichtige "Veröeifünß ergibt das lii-(Methyl—2··- ■acctozyäthylaraino)~progna-4»7-dien-3«'2o-dion, aus deal nach AbsUttigung der Δ '-Doppelbindung ra it V,^! ass er ο toff und JCetalisierung unter glo ichzoitiger V/änderung der Δ-

Doppelbindung in die 0( 14)-Po3ition das 3.2o-

Bioäthylendioxy-ie-(methyl-acQtoxyäthyl-amino)-preßn-Ό(14)-en'erhält.

^v· - 2'6· -

109840/1655, · '

BAD OBIOtMAU

Verseifung mit Natriumbicarbonat in CH,OH und Bromierung mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff führte dann zum 7-Brorno-3,20-bisäthylendioxy-18-(methyl-2'-hydroxyäthyl-_%. amino)~pregn-8(l4)-en.

II. 3 > 3-Äthylendioxy-18-(me thyl-2'-hydroxyäthyl-amino)-pregn-5-en-20-on (Herstellung nach F) wird mit Acetanhydrid/ Pyridin und anschließend mit Äthylenglykol/para-Toluolsu]fonsäure zum 3j20-Bisketal umgesetzt.

Bromierung mit N-Bromsuccinimid, Bromwasserstoffabspaltung durch Kochen mit Collidin, katalytische Absättigung der h'~ Doppelbindung nit V/assers to ff am Raney-Nickel-Kontakt in Äther-Methanol und anschließende Behandlung mit Selendioxyd in Benzol unter Zusatz von Eisessig ergibt nach der partiellen Verseifung mit Natriumbicarbonat in Methanol das 3,2O-Bisäthylencioxy-7-acetoxy-18-(methyl-2^l-hydroxyäthylramino)-pregn-8(l4)-en.

Die nachfolgenden Bsispiele dienen der weiteren Erläuterung des erfinderisden Verfahrens.

• - 27 109840/1655

BAD ORKSiMAL

940 mg (2 mMol) Jß-Äcetoxy-lO-CmethVl^'-acetoxyäthylainino)-5»14_i16~pregnatrien-20-on (3) werden unter Stickstoff in 30 ml wäßrigem Dioxan gelöst und nach Zugabe von 225 mg pulverisiertem Kaliumhydroxydauf 45 - 55 ⁰C erwärmt. Die Reaktion wird mit Hilfe der DünnschichtChromatographie verfolgt {Alox-Platienj Laufsystemi Benzol/Essigesfer/Chloroform = 1O?'7':-1). Zur Aufarbeitung wird die abgekühlte lösung mit 300 ml Dichlormethan versetzt und fünfmal mit Wasser gewaschen» Die organi- M sehe Phase wird nach des Trocknen über Magnesiumsulfat im Vakuum (Badtemperatür ca. 30⁰C) zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird in wenig Diehlormethan gelöst und auf eine Säule von 25 g Älox (neutral, Akt. II - III) ge'geben, Die Säule wird vorerst mit Benzol gut gewaschen. Das reine

3ß~Hydroxy-I-methyl-18-nor-14ß-pregna-5, l6-dieno2f"l3fl^-i'J^- hexahydro-l,4-oxazeBin-2G-on wird mit Benzol/Äther/Methylenchlorid-Gemisehen eluiert.
= 7.800.

Beispiel 2 . *

3a»lla-Diacetoxy-18-(methyl-2^f-acetoxyäthylaraino)-5ß-pregna-14il6-dien-20-on werden analog Beispiel 1 cyclisiert. Das rohe Gyclisationsprodukt wurde wie in Beispiel 1 an Älox chromatographiert und anschließend noch über das Ferchlorat (Athei·, 70 $ige Perchlorsäure, -15⁰C) weiter gereinigt. Das freie Armin wird folgendermaßen erhalten: das Perchlorat (265 mg) *

109840/1655

- 28 -

wird in 15 ml 5 $ige Kaliumcarbonatlösung eingetragen. Nach Zugabe von 25 ml Dichlormethan wird das Zweiphasengemisch für 2 Stunden bei 0 C unter Stickstoff gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit einer 1 $igen Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 20⁰C zur Trockne eingedampft, wobei das 3a,lla-Dihydroxy-N-methyl-18-nor-5ß,14ß-pregn-16-eno-/"""l3,14-f_7-hexahydro-l,4-oxazepin-20-on in reiner Form anfällt. UV: E₂₄₁ = 7.300.

Beispiel 3

Eine Lösung von 782 mg (2 inMol) 3ß,20a(und 2Oß)-Dihydroxy~18~ (2'-hydroxyäthylamino)-5a-pregn-8(14)-en-7-on in 30 ml tert. Butanpl wird mit 300 mg pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt und unter Argon für 1 3/4 Stunden auf 35⁰C erwärmt. Zur Aufarbeitung wird die abgekühlte Lösung mit 400 ml Äther/ Dichlormethan (5 Jl) verdünnt und viermal mit 5 ^iger Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete (Magnesiumsulfat) organische Phase wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, und nach, ehromatographlseher Reinigung an 20 g Alox (neutral, Akt. III) wird das reine 3ß,20a und 20ß-Dihydroxy-18-nor-5a, 14 ß-pregnano-/f"l 3,14-f__>7-hexahydr o-l, 4-oxaze pin-7-on erhalten.

- 29 -

10984Π/1655

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,173 g (3 mMol) 3ß,2Oa(und 20ß)-Dihydroxy~ lÖ-(2'-hydroxyäthylaraino)-5o:-pregn-8(l4)-en-7-on in 50 ml Isopropanol und 15 ml Piperidin wird unter Argon kurz zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird bei Zimertemperatur über Nacht weitergerührt, dann in eine 5 folge Kochsalzlösung eingegossen und mit Äther/Dichlormethan (5:1) extrahiert. Die weitere Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 3. Man erhält so . _^ ebenfalls das in Beispiel 3 beschriebene Yerfahrensprodukt.

Beispiel 5' ■ ■

20a(und 20ß)-(2',2',2^I-Trichloräthylcarbonyloxy)-18-(2^I,2',2'-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl-2',2',2'-trichloräthoxycarbonylamino)-5ß~pregn~18(l4)-en-3,7-dion wird analog Beispiel 3 in 20a(und 20ß)-Hydroxy-18-nor-5ß,14ß~pregnano-/"l3,14-f_J7-hexahydro-1,4-oxazepin-3»7-dion übergeführt.

Beispiel 6 . . '

14-Hydroxy-3a-acetoxy-18-(methyl-2'-hydroxyäthylamino)-5ß,14ßpregnan-20-on wird in 5 ml abs. Pyridin gelöst, mit 1 ml Methansulfonylchlorid versetzt und die Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Man engt im Ölpumpenvakuum zur Trockne'ein und chromatographiert den Rückstand an 100 g bas. Aluminiumoxid (ill) mit Methylenchlorid. Man erhält 3a-Acetoxy-N-methyl-18-nor-5ß,14ß-pregnano-/~13,14-f_-_7-hexahydro-l,4-oxazepin-20-on als Öl.

10 9840/165 5

-.30 -

Beispiel 7

4-32 mg 3a-Acetoxy-N--meth.yl-18-nor-5ß,14ß-pregnaTio-2f"l3,14-fJ7-hexahydro-1,4~oxazepin-20-on werden zusammen mit 44-6 mg Kupfer- " (ll)-bromid in 20 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man fällt das Reaktionsprodukt mit Eiswasser, das etwas Ammoniak enthält, nimmt es in Äther auf und wäscht die organische Phase mit Basser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein gelbes Öl.

Das ölige 17~Brom-3a-acetoxy-N-methyl-18-nor--5ß»14ß-pregnano--/~13,14-f_J7-hexahydro~l,4-oxazepin-20~on wird in 10 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 500 mg Lithiumcarbonat und 500 mg lithiumbromid 16 Stunden unter Stickstoff auf 110⁰C erhitzt. Man fällt die Substanz mit Eiswasser, nimmt sie in Äther auf, wäscht die Ätherlösung m t Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie an Aluminiumoxid bekommt man 3a-Hydroxy-N-methyl-18-nor-5ß»14ß-pregn-16-eno-2f~ 13,14-f_7-hexahydro-1,4-oxazepin~20-on.
UV: ε₂₄₀ = 8.000.

Beispiel 8

100 mg 3a-Hydroxy-N-methyl-18-nor-5ß,14ß-pregn-16-eno-2f"l3,14-f_7 hexahydro-l,4-oxazepin-20-on werden in 10 ml Methanol, das 3 ml Wasser enthält, mit 40 mg Natriumborhydrid 30 Minuten bei Raumtemperatur reduziert. Das Reaktionsprodukt wird mit Eiswasser gefällt, in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit Wasser

10984Π/1655

~ 31 -

-.31— '

gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsm ttels erhält man 3a»2Qa-Dihydroxy--$I~methyl-18-nor-5ß,14ß-pregn~16-eno-_i/~13»14-fJ7-liexahydro~l,4-oxaKepin.

Beispiel 9 .

366 mg 14~Hydroxy—18-(methyl~2^!~h:ydroxyäthylamino)-4-pregnen-3,20-dion werden in 20 ml Äthylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 0,2 ml 70 $iger Perchlorsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit WaB8*?T neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuua eingedampft. Man erhält so Η-methyl—18-nor-14ß-pregn-4-eno-/*"l3sl4~f_J7-he2cahyäro-l₎4-oxazepin-3,20-dion als Öl. UV: ε₂₅₉ = 16,100.-

Beispiel 10

250 mg 7-Bromo-3»20-bisäthylendioxy-18~(methyl-2¹-hydroxyäthylamino)—pregn-8(14)-en werden in 20 ml Aceton und 1 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 200 mg frisch bereitetem Silberoxyd bei 40 - 45 ⁰G 12 Stunden im Dunkeln belassen. Vom Rückstand wird abfiltriert und das nach Absaugen des Lösungsmittels erhaltene öl zur Reinigung an Kieselgel filtriert; man erhält so das reine 3,20-Bisäthylendioxy-N-methyl-18-nor-5ß»14ß-pregn-7-eno-^"l3il4^-f_7-hexahydro-l,4-oxazepin als Öl. Die freie 3,20-Dioxoverbindung wird durch Kochen in wäßrigem Aceton unter Zusatz von katalytischen Mengen 10 $iger Schwefelsäure erhalten«

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Beispiel 11

1,12 g 3»20~Bisäthylendioxy-7-acetoxy~18-(methyl-2^l-hydroxyäthylamino)-pregn-8(l4)-en in 10 ml absolutem Dirnethylsulfoxyd werden unter Rühren und Eiskülilung innerhalb von 5 Minuten zu der Lösung von 390 mg re-sublimiertem K-o-t~butylat in 15 ml absolutera Dirnethylsulfoxyd gegeben. Nach der Zugabe wird noch weitere 20 Minuten bei Eiskühlung gerührt, dann 4 Stunden auf 60 C erwärmt.

Nach dem Abkühlen wird in 100 ml halbgesättigte Kochsalzlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Das so erhaltene 3>2O~Bis~ äthylendioxy-N-methyl-18-nor-5a, 14ß-pregn-7-eno~_//~13,14-f_J7-hexahydro-l,4-oxazepin zeigt im IR-Spektrum keine OH- und keine Acetat-Bande mehr.

Die freie 3> 20-Dioxo-Verbindutig wird durch Kochen in wäßrigem Aceton unter Zusatz von katalytischen Mengen 10 $iger Schwefelsäure erhalten.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1.) Die vorliegende Erfindung betrifft neue 18-Nor-14ßpregnano-^f 13,14-fJ7-hexahydro~l,4-Oxazepine der Teilformel

   (I)

   worin X eine Ketogruppe oder <^ (-OR« ist α- oder

   OR

   ß-ständig, und Rp ist ein Wasserstoffatom oder ein Acyl-, ein Alkyl- oder ein letrahydropyranylrest), R^ Wasserstoff, ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl- oder ein Acylrest, O^ g.. .. Cl. ~ eine gesättig te oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, Y ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine -OR,-Gruppe (r =s Wasserstoff, ein Acylrest oder eine Alkylgruppe) und V/ denSteroidrest, der in den Ringen A, B und C "beliebig substituiert sein kann, bedeuten, und deren Ammoniumsalze.

   2.) Verbindungen mit W in der Bedeutung'

   109 8-4 0/1655 »

   ΛΙ

   worin Π die Gruppierung CL (-OR. ist α- oder

   ^{X 4}

   ß-ständig, und R. ist ein Wasserstoffatom oder ein Acyl-, ein Alkyl- oder der Tetrahydropyranylrest) oder C=O, wobei die Ketogruppe auch in ketalisierter Form vorliegen kann, G^,,.. .C₁- bzw. C₁ -. . .Cg gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoff-KohlenstoffMndungen, V... .Go die Gruppierung -C₇-CoH^, -G₇-GqH<* (OR', hat die

   l (ON 5 J O ^ l\

   Il (

   O OR'₄

   gleiche Bedeutung wie -OR_-.) oder "-^C7⁼

   TT

   und Z die Gruppierung O^ (-ORc ist a- oder ß-ständig,

   und Rp- ist ein V/assers toff atom oder ein Acylrest) oder C=O bedeuten, und ein 5-ständiges Η-Atom α- oder ß-konfiguriert sein kann.

   5.) 3ß-Hydroxy-N-methyl-18-nor-14ß-pregna-5,l6-dieno-/~13,14-f J7-hexahydro-l,4-oxazepin-20-on.

   4.) 3α,llα-Bihydroxy-l·T-methyl-18■-ncr-5ß,14ß-pregn-16-eno_i/"l3,14-f_7-^nexany^dr°-¹* '—oxazepin-20-on und sein Perchlorat.

   5.) 3ß,20cc(und 20ß)-Dihydroxy-18-nor-5ail4ß-pregnano-/"l3,14-f_7-hexahydro-1,4-oxazepin-7-on.

   6.) 20a(und 20ß)-Hydroxy-18-nor-5ß,14ß-pregnano-/~13,14-f_7-hexahydro-1,4-oxazepin-3,7-dion.

   — 3 — 109840/1655

   7.) 3oc-Acetoxy-3i-inethyl-18-nor-5ß,
   hexahydro—l,4-oxazepin«-20-on.

   8.) 3α-Acetoxy-N-met'h.yl—18-nor-5ß_i14ß-17~'broiii-pregnaiio-,14~f_7-hexaTiydro-l _r 4-oxazepin-20-oii.

   9.) 3a-Hydroxy-N-raetliyl-18-nor-5ß,14ß-pregn-16-eno-/~13,14 hexahydro-1,4-oxazepin-20-on.

   1.0.) 3a|20a-Dihydroxy-3J-.metliyl-18-nor~5ß»14-ß-pregn-l6-eno~ ~V5$ 14~f_7-liexaliydro-l _f 4-oxazepin.

   11.) N-Methyl-18-nor-14ß-pregn-4-eno-/~'l3,14-f_7-liexaTiydro-1,4-oxazepin~3»20~dion.

   12.) 3f 2p-Bisäthylendioxy-K-metliyl-18~Tior-5ß,14ß-pregn-7-eno /"13»14~f_7-'h.exaliydro-l, 4-oxazepin.

   13.) 3»20-Bisätliylendioxy-Ii-Metliyl-18-nor-5a»14ß-pregn-7-eno /~13,14-f_7-hexahydro-l,4-oxazepin.

   1,4-oxazepin-3*2ö-dion.

   15.) N-Methyl-18~nor-5ß,14ß-pregn-7-eno-/~*13,14-f J7-hexahydrol,4-oxazepin-3i2O~dion·

   /'■■■■■.

   109840/1655

   16.) Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1-15.

   17.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadtirch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Teilformel

   CH₀-

   (II). ,

   worin C-^. .. .C-, ^, R-,, X, Y und V/ die oben angegebene Bedeutung haben und T ein Wasserstoffatom, den Acyl-, einen Sulfonsäure~ oder den Tetrahydropyranylrest und entweder Co....C-,^ oder C-, .... .C-I₁- eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung und, wenn Cq....C-^ >..»C^c gesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen sind, P eine α- oder ß-ständige Hydroxylgruppe darstellen, in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart cyclisierender Reagenzien bei einer Reaktionstemperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels unter Ausbildung eines /"!^,lA-fJZ-Hexahyäro-l^-oxazepinringes umsetzt und gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise anwesende funktionell abgewandelte Hydroxylgruppen oder ketogruppen hydrolysiert, freie Hydroxylgruppen

   109840/1655

   verestert oder verathert oder zur Ketogruppe oxydiert, anwesende .ICe. to gruppen oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduziert j an eine anwesende Δ -Doppelbindung Rv.OH anlagert, wenn" C-, g-.. . .C-, η gesättigt ist, die Δ Doppelbindung einführt, anwesende Doppelbindungen epoxydiert, in 9«-Stellung ein vorzugsweise Chlor- oder Bromatom einführt und/oder das Primärprodukt in sein Ammoniumsalz überführt.

   18.) Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man :
   a) eine Pregnanverbindung der Formel

   ) du)

   OT

   worin R-, und W die oben genannte Bedeutung haben und T ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder Sulfonsäurerest und Y¹ Wasserstoff oder einen vorzugsweise niederen Alkylrest bedeuten, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer Base bei einer Reaktionstemperatur von etwa O⁰C bis zum-Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels umsetzt, oder .

   109840/1655

   b) eine l'regnanverbindung der Formel

   Rn

   worin R-, , T, X und Y die oben genannte Bedeutung beten und W den V/ entsprechenden beliebigen ■ Steroidrest bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa O⁰C

   und dem Siedepunkt des Lösungsmittels cyclisiert, oder '

   c) eine Pregnanverbindung der Formel

   worin R₁ und V/ die oben genannte Bedeutung haben und T¹. ein Wasserstoffatom oder einen Sulfonsäurereet bedeutet und die 14-OH-Gruppe α-, oder ß-ständig ißt, in Gegenwart eines Lösungsmittels 109340/165$ ' .".

   BAD ORiGiNAL

   bei einer Heaktionotemperatur zwischen etwa 0⁰G und dem Sj,edopunkf des angewandten Lösungsmittels mit einem wasserabspaltenden; Reagenz umsetzt, oder ■

   d) ein Pregnanderivat der Formel

   OH

   worin E₁ und V/¹ die oben angegebene Bedeutung haben, X¹ eine ketalisierte Ketogruppe oder die <T Gruppe und E ein Bromatom oder einen Acyloxyrest, vorzugsweise Acetoxyrest, bedeuten, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base bei einer Reactionstemperatur zwischen 0 C und etwa 70 C cyclisiert,

   und gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter.Weise anwesende, funktionell abgewandelte Hydroxylgruppen oder

   Ketogruppen hydrolysiert, freie Hydroxylgruppen verestert oder veräthert oder zur Ketogruppe oxydiert, anwesende Ketogruppen oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduziert, an eine anwesende Δ -Doppelbindung R,.ÖH anlagert, -wenn C-, ^»««»C-, ^ gesättigt ist, die Δ -Doppelbindung einführt, anwesende Doppelbindungen epoxydiert, in 9a-utellung ein vorzugsweise Chlor- odor Bromatom einführt und/ oder das Prircärprodukt in sein .Ammoniuinoalz überführt.

   1098Λ0/1655

   BAD ORtSiNAL