DE1263000B - Neues Verfahren zur Herstellung von Gemischen aus delta 1,3,5(10)-3-Oxysteroiden und delta 1,3,5(10)9(11)-3-Oxysteroiden bzw. von delta 1,3,5(10)-3-Oxysteroiden - Google Patents
Neues Verfahren zur Herstellung von Gemischen aus delta 1,3,5(10)-3-Oxysteroiden und delta 1,3,5(10)9(11)-3-Oxysteroiden bzw. von delta 1,3,5(10)-3-OxysteroidenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
Int. CL:
C07c
Deutsche Kl.: 12 ο-25/02
Nummer: 1 263 000
Aktenzeichen: S 972771 Vb/12 o·
Anmeldetag: 25. Mai 1965
Auslegetag: 14. März 1968
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Jli3-5(10)-3-Oxysteroiden
gegebenenfalls im Gemisch mit Jli3i5(10)i9(11)-3-Oxysteroiden, z. B. entsprechenden
östratri- bzw. -tetraenen oder Pregnatri- bzw. -tetraenen in guter Ausbeute und einem Minimum an
Nebenproduktbildung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man bei einer Temperatur von mindestens
etwa 500C ein entsprechendes 10-Carboxy-,J4-3-ketosteroid
mit mindestens etwa 2molaren Äquivalenten je molares Äquivalent des 10-Carboxysteroids an
Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Jod, in Anwesenheit eines aromatischen heterocyclischen tertiären
Amins, wie Pyridin, umsetzt, um die 10-Carboxylgruppe
aus dem 10-Carboxy-/l4-3-ketosteroid zu entfernen
und gleichzeitig den Ring A desselben zu aromatisieren und teilweise auch eine ungesättigte Bildung
in der 9(11)-Stellung einzuführen, um so eine Mischung aus den entsprechenden zlli3'5(10)-3-Oxy-
und J1'3-5(10)i9(11)-3-Oxysteroiden herzustellen.
Die wertvollen aromatischen Ring-A-Steroide in dieser Mischung können gegebenenfalls nach üblichen
Verfahren einzeln daraus isoliert werden, z. B. durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation;
oder die Mischung kann gegebenenfalls zur Reduktion der 9(1 ^-Doppelbindung im ji.3.5<io),9<ii)_3_oxy_
steroid hydriert werden, wodurch eine erhöhte Ausbeute des entsprechenden J^'^'-S-Oxysteroids erhalten
wird. Wo z. B. 10/3-Carboxy-J4-östren-3,17-dion
als Ausgangssteroid verwendet wird, wird eine Mischung aus östron (J1-3'5(10)-östratrien-3-ol-17-on)
und 9(11)-Dehydroöstron (J1·3·5110'·9«11'- östra-
HO-C
Neues Verfahren zur Herstellung von Gemischen aus Δ 1.3'5<10>-3-Oxysteroiden und Δ u,5(io)9(io_
3-Oxysteroiden bzw. von Δ 1^5(1°)-3-Oxysteroiden
3-Oxysteroiden bzw. von Δ 1^5(1°)-3-Oxysteroiden
Anmelder:
Syntex Corporation, Panama (Panama)
Vertreter:
Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
6000 Frankfurt, Große Eschenheimer Str. 39
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
6000 Frankfurt, Große Eschenheimer Str. 39
Als Erfinder benannt:
Dr. Francisco Alvarez, Palo Alto, Calif.
(V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. ν. Amerika vom 15. Juni 1964 (375 361) ·
tetraen-3-ol-17-on) erhalten, und die Hydrierung dieser
Mischung erhöht die Ausbeute an östron.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit jeden 10-Carboxy-zI4-3-ketosteroid, wie es z. B. durch
Formel I in der folgenden Reaktionsfolge dargestellt wird, durchgeführt werden:
O =
HO
II
In diesen Formeln steht R für eine Ketogruppe; die (einschließlich niedrig-Halogen-alkinylgruppe), wie
Gruppierung qt>/ die Äthinyl-, Fluoräthinyl-, Chloräthinyl-, Brom-
I j^2 45 äthinyl-, Propinyl- oder Hexinylgruppe, stehen; oder
die Gruppierung
wobei R' für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe
mit weniger als ,12 Kohlenstoffatomen und R2 für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe,
wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Hexylgruppe, eine niedrige AAkenylgruppe, wie die Vinyl-
oder Alkylgruppe, oder eine niedrige Alkinylgruppe CH,R3
C = O
I....R4
I....R4
wobei R3 und R4 je für ein Wasserstoffatom, eine
809 518/700
Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen stehen, und R3 und R4 zusammen
mit der 20-Ketogruppe für eine 17,20; 20,21-Bis-methylendioxygruppierung stehen können.
Das Zeichen j im obigen Reaktionsschema zeigt, daß die an die 10-Stellung des Steroidkernes im Ausgangsmaterial
gebundene Carboxylgruppe entweder die α- oder die ^-Konfiguration sein kann.
Neben den obengenannten 17-Substituenten können die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien
verwendbaren 10-Carboxy- J4-3-ketosteroide
auch andere, nicht störende Substituenten enthalten, z. B. Ketogruppen oder Derivate derselben, wie
enolisierte oder ketalisierte Ketogruppen; Hydroxylgruppen oder Derivate derselben, wie veresterte oder
verätherte Hydroxylgruppen, und im Fall eines Paares von Hydroxylgruppen, z. B. eine 16a-Oxygruppe und
eine 17a-Oxygruppe, Acetal- oder Ketalderivate; Alkylgruppen,
z. B. Methylgruppen; Halogenatome, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, in einer oder mehreren
der Stellungen 1,2,4, 5, 6, 7, 8, 9,11,12,14, 15 und 16,
die zur östran-, Pregnan-, Spirostan-, Cholan-, Cholestan-, Stigmastan- oder Cardanolid-Reihe gehören
können.
Die hier genannten Acyloxy- und Acylgruppen werden vorzugsweise von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren
mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen hergeleitet, die gesättigt oder ungesättigt, gerade, Verzweigtkettig,
cyclisch oder cyclisch-aliphatisch, aromatisch und durch funktioneile Gruppen, wie Hydroxylgruppen,
Alköxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxy gruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen,
Nitro-, Amino- oder Halogengruppen substituiert sein können. Typische Estergruppen sind das Acetat,
Propionat, önanthat, Benzoat, Trimethylacetat, tert-Butylacetat,
Phenoxyacetat, Cyclopentylpropionat, Aminoacetat und /3-Chlorpropibnat.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen neuen Verfahrens wird das als Ausgangsmaterial verwendete
10-Carboxy-J4-3-ketosteroid in einem aromatischen,
heterocyclischen tertiären Amin, vorzugsweise in einem solchen, das nur Kohlenstoff, Stickstoff und
Wasserstoff enthält und normalerweise bei Zimmertemperatur flüssig ist, wie Pyridin, a-Collidin, /J-Collidin,
y-Collidin, 2,4-Lutidin, 2,6-Lutidin, 3,4-Lutidin, Chinolin, Isochinolin, a-Picolin, /5-Picolin oder y-Picolin,
das mindestens 2molare Äquivalente Chlor, Brom oder Jod enthält, gelöst.
Das aromatische Amin wird in einer Menge verwendet, die ausreicht, um das völlige Lösen des
Steroidausgangsmaterials zu gewährleisten, z. B. in einer Menge zwischen etwa 3 bis 100 ecm, vorzugsweise
etwa 10 bis 15 ecm pro Gramm Steroidausgangsmaterial.
Auch das Chlor, Brom oder Jod sind vorzugsweise in Mengen zwischen etwa 2molaren
Äquivalenten bis etwa 2,2molaren Äquivalenten pro molares Äquivalent Steroidausgangsmaterial anwesend,
obgleich auch größere Halogenmengen ohne Nachteil für die Reaktion verwendet werden können.
Gegebenenfalls können audh zusätzlich inerte organische Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie
Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Tetrachlorkohlenstoff, in unterschiedlichen Mengen anwesend sein.
Die Reaktion erfolgt durch Erhitzen der so hergestellten Reaktionsmischung auf eine Temperatur von
mindestens etwa 500C, z. B. zwischen etwa 50 und 1800C, vorzugsweise zwischen etwa 100 und 115° C,
für die- Dauer von etwa 4 bis 24 Stunden oder mehr bei atmosphärischem Druck, obgleich auch höhere
Temperaturen mit kürzeren Reaktionszeiten und über- oder unteratmosphärische Drucke gegebenenfalls
angewendet werden können. So sind die besonderen Reaktionsbedingungen außer der obengenannten
Mindesttemperatur nicht entscheidend und stellen nur die beste, zur Zeit bekannte Durchführungsweise
des erfindungsgemäßen neuen Verfahrens dar. Auch die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionsteilnehmer
ist nicht entscheidend und kann von der obengenannten verschieden sein. Schließlich können neben molekularem
Chlor, Brom oder Jod oder Mischungen oder gemischten Reagenzien, die sie enthalten, auch andere
Halogenquellen, wie N-Chloracetamid, N-Chlorsuccinimid,
N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid oder N-Jodsuccinimid, in Mengen, die zur Schaffung der
erforderlichen Halogenmenge ausreichen, verwendet werden.
Zu den erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien verwendbaren 10-Carboxy-J4-3-ketosteroiden gehören
unter anderem:
10/J-Carboxy-J4-östren-3,17-dion,
10a-Carboxy-J4-östren-17/3-ol-3-on,
10/3-Carboxy-J4-östren-17/?-ol-3-on,
10/?-Carboxy-J4-östren-17/J-ol-3-on-17-acetat,
17a-Methyl-1 Oa-carboxy-, 14-Östren-17/?-ol-3-on,
17a-Methyl-10/J-carboxy-J4-östren-17/i-ol-3-on,
17 α-Äthyl- 10ß-carboxy-,d4-östren-17/8-ol-3-on,
17o-Butyl-10/?-carboxy-J4-östren-17^-ol-3-on,
17a-yinyl-10/i-carboxy-J4-östren-17/?-ol~3-on,
17a-Äthinyl- 10/j-carboxy-J4-östren-17/?-ol-3-on,
17a-Fluoräthinyl-10ß-carboxy-J4-östren-
17/?-ol-3-on,
17a-Chloräthinyl-10/?-carboxy-/J4-östren-
17a-Chloräthinyl-10/?-carboxy-/J4-östren-
17/?-ol-3-on,
17a-Bromäthinyl-10/9-carboxy-J4-östren-
17a-Bromäthinyl-10/9-carboxy-J4-östren-
Πβ-οΙ-3-θΏ,
17a-Hexinyl-10^-carboxy-J4-östren-Πβ-οΙ-3-on,
17a-Hexinyl-10^-carboxy-J4-östren-Πβ-οΙ-3-on,
J4-10a-Pregnen-3,20-dion-19-säure,
J4-Pregnen-3,20-dion-19-säure, J4-10a-Pregnen-17a-ol-3,20-dion-19-säure,
J4-Pregnen-17a-ol-3,20-dion-l 9-säure,
J4- Pregnen-17a-ol-3,20-dion-l 9-säure-17-acetat,
16a-Methyl-zl4-pregnen-3,20-dion-19-säure,
16/?-Methyl-/i4-10a-pregnen-3,20-dion-19-säure,
16a-Methyl-zl4-pregnen-17a-ol-3,20-dion-
19-säure,
16a, 17a-Isopropylidendioxy-J4-10a-pregnen-
16a, 17a-Isopropylidendioxy-J4-10a-pregnen-
3,20-dion-l 9-säure,
zl4-Pregnen-21-ol-3,20-dion-19-säure, z!4-Pregnen-21-ol-3,20-dion-19-säure-21-acetat, /I4-Pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-19-säure, J4-Pregnen-17a,21 -diol-3,20-dion-19-säure-
zl4-Pregnen-21-ol-3,20-dion-19-säure, z!4-Pregnen-21-ol-3,20-dion-19-säure-21-acetat, /I4-Pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-19-säure, J4-Pregnen-17a,21 -diol-3,20-dion-19-säure-
21-acetat,
n^O^O^l-bismethylendioxy-^-lOa-pregnen-3-on-l 9-säure.
n^O^O^l-bismethylendioxy-^-lOa-pregnen-3-on-l 9-säure.
Diese Ausgangsmaterialien werden leicht hergestellt aus den entsprechenden 19-Oxy-J4-3-ketosteroiden
nach den Verfahren der USA.-Patentschrift 210 385 im Fall der 10a-Carboxyverbindungen und
nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 3 077 482, im Fall der 10/i-Carboxyverbindungen.
Wie bereits erwähnt, kann die aus.der oben beschriebenen Reaktion erhaltene Mischung aus z. B. A1 -3^10V
3-Oxyöstratrien- und Jli3-5<10)-9(11)-3-Oxyöstratetraen
zur Reduktion der 9(11)-Doppelbindung im Tetraen
hydriert werden, wodurch eine höhere Ausbeute an Trien erhalten wird. Dies erfolgt z. B., indem man die
im primären Amin, z. B. Pyridin, gelöste Mischung aus Trien und Tetraen direkt aus der vorherigen Reaktion
verwendet; oder man verwendet dieses gemischte Steroidreaktionsprodukt in Lösung in einem anderen
inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niedrigen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, und
Ester, wie Äthylacetat, einem Äther, wie Dioxan, indem man in der Lösung einen Hydrierungskatalysator,
wie vorhydriertes Palladium-auf-Tierkohle oder Platin, suspendiert, und dann durch diese Suspension,
vorzugsweise bei atmosphärischem Druck und Zimmertemperatur (etwa 250C) Wasserstoff hindurchleitet,
bis etwa 1 molares Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren.
25 g 10/i-Carboxy-. l4-östren-3,17-dion wurden in
375 ecm Pyridin, die 50 g Jod enthielten, gelöst, und diese Reaktionsmischung wurde dann auf Rückflußtemperatur
erhitzt und 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Als die Temperatur der Reaktionsmischung
60" C erreichte, wurde die Freisetzung von Kohlendioxyd sichtbar und dauerte etwa 15 Minuten. Nach
der Reaktionszeit wurde die Reaktionsmischung langsam in 1 1 Wasser gegossen und die erhaltene Mischung
durch vorsichtige Zugabe von wäßriger 30%iger Salzsäure leicht sauer gemacht. Die angesäuerte Mischung
wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert und die erhaltenen Extrakte vereinigt, zweimal mit einer wäßrigen
5%igen Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft; so wurde eine Mischung aus östron und
9(11)-Dehydroöstron erhalten.
40 Beispiel 2
Eine Suspension aus 5 g 5%igeni Palladium-auf-Tierkohle-Hydrierungskatalysator
in 500 ecm Methanol wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur (etwa 25CC) und atmosphärischem Druck hydriert.
Dann wurde die im Beispiel 1 hergestellte Mischung aus östron und 9(11)-Dehydroöstron in 2 1 Methanol
zu der Katalysatorsuspension zugefügt und unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur
und atmospärischem Druck gerührt, bis etwa 1 molares Äquivalent Wasserstoff absorbiert war. Nach dieser
Reaktionszeit wurde die Reaktionsmischung zur Entfernung des Katalysators filtriert und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Umkristallisation des rohen Rückstandes aus Methylenchlorid—
Hexan und anschließende Chromatographie auf mit Säure gewaschener Tonerde lieferte 17,5 g östron,
F. 252 bis 253° C, was einer Gesamtausbeute dieses Produktes von 70% entspricht.
60 Beispiel 3
Eine Mischung aus östron und 9(11)-Dehydroöstron
(hergestellt gemäß Beispiel 1 aus 10/i-Carboxy-J4-östren-3,17-dion)
wurde in Methanol gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und dann filtriert. Das Filtrat
wurde durch Erhitzen unter vermindertem Druck konzentriert, bis die Kristallisation einsetzte. Zu diesem
Zeitpunkt wurde die konzentrierte Lösung bei Zimmertemperatur bis zur vollständigen Kristallisation
stehengelassen. Der abfiltrierte, kristalline Niederschlag ergab eine 60%ige Ausbeute an 9(11)-Dehydroöstron,
/^0H 264 ηιμ; log 14,22.
10 g J4 - Pregnen -17« - öl - 3,20 - dion - 19 - säure
wurden in 100 ecm Pyridin, die 15,6 g Jod enthielten, gelöst und diese Reaktionsmischung dann auf Rückflußtemperatur
erhitzt und 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dieser Reaktionszeit wurde die
Mischung wie im Beispiel 1 aufgearbeitet und ergab eine Mischung aus l1-3'5<10)-Pregnatrien-3,17a-diol-20-on
und J1·3·5«01·9'11»-Pregnatetraen-3,17a-diol-20-on.
Die Hydrierung der so erhaltenen Mischung gemäß Beispiel 2 ergab nach Umkristallisation aus Äthanol
eine höhere Ausbeute an J13'5(1O)-Pregnatrien-3,17-diol-20-on;
F. = 234 bis 240°C; [a]D +83,7°; Xmax
280 ma; log f 3,29.
Eine Mischung aus Jli3"5(10)-Pregnatrien-3,17a-diol-20-on
und ..jU.5ao).9(ii). pregnatetraen-3,17«-diol-20-on
(hergestellt gemäß Beispiel 4 aus J4-Pregnen-17a-ol-3,20-dion-19-säure)
wurde in Methanol gelöst und gemäß Beispiel 3 behandelt. So wurde eine 50%ige Ausbeute an J1-3-5(10)-9<11)-Pregnatetraen-3,17a-diol-20-on
(;.c2h-,oh 264 ηιμ; log t 4.21) erhalten.
v max ' °
Claims (3)
- Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Gemischen ausl35(10) l3Jtt0Äll)y ysteroiden bzw. von .^-"'""-S-Oxysteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von mindestens etwa 500C das entsprechende, in einem aromatischen, heterocyclischen tertiären Amin gelöste 10-Carboxy-J4-3-ketosteroid mit mindestens etwa 2molaren Äquivalenten pro molares Äquivalent des 10-Carboxysteroids an Chlor, Brom oder Jod umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen ji-3-5(io).9Ui)_ Verbindungen nach an sich bekannten Methoden reduziert oder die erhaltenen Gemische nach ebenfalls an sich bekannten Methoden trennt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amin Pyridin verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 10-Carboxy-J4-3-ketoöstren oder -3-ketopregnen, vorzugsweise 10-Carboxy-J4-östren-3,17-dion, 10-Carboxy-J4-östren-17/f - öl - 3 - on, J4 - Pregnen - 3,20 - dion -19 - säure, J4-10a-Pregnen-3,20-dion-19-säure, J4-Pregnen-17a-ol-3,20-dion-19-säure oder zl4-10-Pregnen-17a-ol-3,20-dion-19-säure verwendet.
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