DE1921778C - Verfahren zur Herstellung von in 2 Stellung substituierten Steroidoxazohnen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von in 2 Stellung substituierten SteroidoxazohnenInfo
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Description
Gegenstand der £.f?nQung ist ein neues Verfahren
zur Herstellung von in 2'-Slellung substituierten Steroidoxazolinen der allgemeinen Formel
CH1
Die ersie Stufe des erti.idungsgemäßen Verfahrens
besteht in der Hydrolyse eines in !'-Stellung nicht substituierten Steroid-[I7«,l6«-d]-oxazolins mit einer
starken Säure gemäß folgender Gleichung:
co
..-'1X
-O'
in der R einen niederen Alkylrest darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein in !'-Stellung unsubstituiertes
Steroidoxazolin der Formel
CH
mit einer Mischung aus verdünr.ter._wäßriger ChlorwasserstcfTsäure
und einem niederen Alkanol unter Rückfluß erhitzt und das erhaltene Hydrochlorid des
loa-Hydroxy-lTa-aminosteroids der Formel
NH, · HCl
- OH
35
in Gegenwart einer tertiären Stickstoffbase mit einem Carbonsäureanhydrid erhitzt.
NH1
-OH
Diese hydrolytische Spaltung kann bei jedem Steroidoxazolin der vorstehenden Partialformel durchgeführt
werden, vorausgesetzt, es sind keine anderen Gruppen vorhanden, die durch die Säurebehandlung
beeinträchtigt werden. Die hydrolytische Spaltung wird durch Erhitzen mit einer Mischung aus verdünnter
wäßriger Chlorwasserstoffsäure und einem niederen Alkanol unter P.ückfluß durchgeführt. Hierbei entsteht
das Hydrochlorid des loa-Hydroxy-na-aminosteroids,
aus dem, falls gewünscht, das freie Amin in üblicher Weise gewonnen werden kann.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren, in 2'-Stellung substituierten Steroidoxazoline
besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschauen und sind in den britischen Patentschriften
1 077 392 und 1 077 393 beschrieben, werden dort aber nach einem anderen Verfahren hergestellt, das zu
niedrigeren Ausbeuten führt. Auch die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten,
in 2'-Stellung nicht substituierten Steroidoxazoline sind in den britischen Patentschriften genannt.
Es wurde nun gefunden, daß die in 2'-StelIung substituierten Steroidoxazoline in besonders zweckmäßiger
Weise nach folgendem Verfahren
.N
C-R
■O"
aus in 2'-Stellung nicht substituierten Steroidoxazolinen hergestellt werden können.
Nach der in erster Stufe durchgeführten hydrolytischen Spaltung wird das erhaltene Hydrochlorid des
16a-Hydroxy-l7a-aminosteroids in Gegenwart einer
tertiären Aminbase, wie Pyridin, Triäthyl- oder Trimethylamin, mit einem Carbonsäureanhydrid erhitzt,
worauf man in hoher Ausbeute das in 2'-Stellung substituierte Steroidoxazolin erhält.
Die übrigen drei Ringe des Steroidmoleküls können
die verschiedensten Strukturen und Substituenten auf* weisen. Zum Beispiel können eine oder mehrere
Doppelbindungen in den Stellungen 1,4,6 und 9(11)
vorhanden sein. SauerstofThaltige Gruppen, wie Keto·
sauerstoff und Hydroxygruppen, können sich in den Stellungen 3 und oder 11 befinden. Die efflndungsgemäßen Umsetzungen können auch mit Steroiden
durchgeführt werden, die ein Halogenatom in 9-Stelluna aufweisen.
Die mit dem erfindiingsgemäßen Verfahren herstellbaren
Verbindungen haben, wie erwähnt, wertvolle pharmakologische, insbesondere ausgezeichnete entzündungshemmende
und progestatische Wirkung.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
30,11 /?«Dih ydroxy-5a«pregnan-20-on-[ 17a, 16a-d]-
^ 2'-methyloxazolin*3-acetat
Zu 0,5 g 2ß,l Iß · Dihydroxy · 5a · pregnan - 20 · on-[17ä,16a'd3'oxazolin werden 6,2 ml Methanol und
6,2 ml 10%ige wäßrige Chlorwasserstoffsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft, der Rückstand wiederholt in Äthanol
aufgenommen, wobei das Lösungsmittel jedes Mal abdestitliert wird. Schließlich wird der Rückstand in
Äthanol gelöst und die Lösung mit Diethylether versetzt. Es scheidet sich bald ein Niederschlag aus
hydrochlond ab.
Ausbeute: 0,38 g; F. =
Ausbeute: 0,38 g; F. =
Analyse TUr C21H3SNO4-Berechnet
... C 62,70,
gefunden .... C 62,55,
gefunden .... C 62,55,
2600C (unter Zersetzung).
H 9,02;
H 8,89,
H 8,89,
Zu 1 g des erhaltenen 17a-Amino-3/?,llß,16a-trihydroxy
- 5a - pregnan - 20 - on - hydrochloride werden 5 ml wasserfreies Pyridin und 2 ml Essigsäureanhydrid
gegeben. Das Gemisch läßt man 6 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, dann erhitzt man 0,5 Stunden
auf 60° C und gießt anschließend in 25 ml Wasser und 4 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure. Der ausgefallene
Niederschlag wird gesammelt, aus Methanol umkristallisiert und im Vakuum bei 80° C getrocknet.
Man erhält Ig S/Ulß-Dihydroxy-Sa-pregnan^O-on-[17«,16a-d]-2'-methyl-oxazolin-3-acetat;
F. = 238 bis 24O0C.
Analyse für C25H37NO5:
Berechnet ... C 69,57, H 8,64, N 3,24;
gefunden .... C 69,94, H 8,56, N 3,18.
gefunden .... C 69,94, H 8,56, N 3,18.
3/i, 110-Dihydroxy-5a-pregnan-2O-on-[ 17a, 16a-d]-2'-äthyl.oxazo':n-3-propionat
Zu 0,20 g des nach Beispiel 1 hergestellten 17a-Amino-3ß, 11 ß, 1 oa-trihydroxy-Sa-pregnan^O-onhydrochlorids
gibt man 1 ml wasserfreies Pyridin und 0,4 ml Propionsäureanhydrid. Man hält die Mischung
30 Minuten auf 95 bis 1000C und gießt dann in 10 ml Wasser und 1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure.
Der Niederschlag wird gesammelt, bei 700C im Vakuum
getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,19 g (= 56% der Theorie) 3/M1 /S-Dihydroxy
- 5a - pregnan - 20 - on - [ 17α, 16a-d] - 2' - äthy 1-oxazolin-3-propionat.
Analyse für C21H41O5N:
Berechnet
gefunden .
gefunden .
C 70,55, H 8,99;
C 70,00, H 8.67.
C 70,00, H 8.67.
15 kühlen stehengelassen und schließlich mit Wasser
versetzt. Das gebildete Steroid wird mit Methylendichlorid extrahiert, worauf die organische Phase abgetrennt
und mit Wasser neutral gewaschen wird. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand
aua Methanol umkristallisiert. Ausbeute0,18 g(= 60% der Theorie) 3,9,1 l/9-Dihydroxy-5a-i>regnan-20-on-[l7a,16a-d]-2'-propyloxazolin-3-butyrat;
F. = 128 bis 131° C.
Analyse für C29H45NO5:
Berechnet ... C 71,42, H 9,30;
gefunden .... C 71,10, H 9,38.
gefunden .... C 71,10, H 9,38.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von in 2'-Stellung substituierten Steroidoxazolinen der allgemeinen FormelC-Rin der R einen niederen Alkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in 2'-Stellung unsubstituiertes Steroidoxazolin der FormelCH3354045Beispiel 33/?, 11 /3-Dihydroxy-5a-pregnen-20-on-[ 17«, 16«-d]-2'-propyIoxazolin-3-butyrat0,20 g des nach Beispiel 1 hergestellten 17a-Amino-. 3/?, 11 ß, 16a - trihydroxy - 5a - pregnan - 20 - on - hydrochloride werden mit 0,4 ml Buttersäureanhydrid in 1 ml wasserfreiem Pyridin umgesetzt. Die Mischung wird 30 Minuten auf 100°C erhitzt, dann zum Ab-CO55 mit einer Mischung aus verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäure und einem niederen Alkanol unter Rückfluß erhitzt und das erhaltene Hydrochlorid des 16a-Hydroxy-17a-aminosteroids der FormelCH3NHj · HCIOHin Gegenwart einer tertiären Stickstoffbase mit einem Carbonsäureanhydrid erhitzt.
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